系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療4

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷及治療診斷及治療北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國栗占國概概 念念 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多器官受累的全身性自身免疫病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多器官受累的全身性自身免疫病。 * 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多系統(tǒng)損害。臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多系統(tǒng)損害。 * 血清中有多種自身抗體。血清中有多種自身抗體。 * 患病率為患病率為4070/10萬人，男女之比萬人，男女之比 為為1:913。發(fā)病頂峰為生育期。發(fā)病頂峰為生育期。發(fā)病原因發(fā)病原因、感染因素：細(xì)菌、病毒等、感染因素：細(xì)菌、病毒等、自身免疫紊亂、自身免疫紊亂、環(huán)境因素：如紫外線、化學(xué)物質(zhì)、環(huán)境因素：如紫外線、化學(xué)物

2、質(zhì)、遺傳因素、遺傳因素、性激素失調(diào)、性激素失調(diào)與與SLE相關(guān)的環(huán)境因子相關(guān)的環(huán)境因子肯定有關(guān)的：肯定有關(guān)的： 紫外線、感染細(xì)菌，病毒紫外線、感染細(xì)菌，病毒很可能有關(guān)的：很可能有關(guān)的： 化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物色素、染發(fā)劑化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物色素、染發(fā)劑 (含芳香族胺含芳香族胺) 、 其他芳香族胺其他芳香族胺 食食 物：含補(bǔ)骨脂素的芹菜，無花果，歐芹，防風(fēng)物：含補(bǔ)骨脂素的芹菜，無花果，歐芹，防風(fēng) 含聯(lián)胺基團(tuán)的蘑菇，煙熏食物含聯(lián)胺基團(tuán)的蘑菇，煙熏食物 含含L-刀豆素的苜蓿，豆莢類刀豆素的苜蓿，豆莢類 精神因素：心理壓力精神因素：心理壓力可能有關(guān)的：可能有關(guān)的： 煙草含聯(lián)胺、芳香族胺，氯

3、化乙烯，煙草含聯(lián)胺、芳香族胺，氯化乙烯， 石棉，硅石，石棉，硅石， 硅酮多聚物，免疫接種硅酮多聚物，免疫接種遺傳因素與遺傳因素與SLE的關(guān)系的關(guān)系1. 家族發(fā)病的傾向家族發(fā)病的傾向2. 同卵雙生子同卵雙生子SLE患病率患病率25-70%3. 異卵雙生子異卵雙生子SLE患病率患病率1-3%4. HLA、TCR基因參與基因參與 * 普通人群普通人群40-70/10萬人萬人與與SLE相關(guān)的基因相關(guān)的基因1. HLA-I： HLA-DQa , DQb, DQW5,6 (與自身抗體有關(guān)與自身抗體有關(guān)2. HLA-II： HLA-DR2 , HLA-DR33. HLA-III: C1、 C1q、C1r/s

4、、C4、C2缺乏，缺乏， TNF-a表達(dá)減低表達(dá)減低4. TCR: Vb2,75. 自身免疫基因：？自身免疫基因：？SLE的細(xì)胞免疫異常的細(xì)胞免疫異常1. Th2活化增強(qiáng)活化增強(qiáng)(IL6, IL10增加增加) 致體液免疫增強(qiáng)致體液免疫增強(qiáng)2. Th1活化減低活化減低(IL6, ZFN 減少減少) 致細(xì)胞免疫增強(qiáng)致細(xì)胞免疫增強(qiáng)3. CD4+ CD45RO+細(xì)胞減少細(xì)胞減少4. CD4- CD8- T細(xì)胞減少細(xì)胞減少5. B細(xì)胞功能亢進(jìn)：細(xì)胞功能亢進(jìn)： CD5+ B細(xì)胞增加細(xì)胞增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)遺傳遺傳環(huán)境因素環(huán)境因素體液免疫體液免疫自身免疫異常自

5、身免疫異?？乖乖约に匦约に丶?xì)胞免疫細(xì)胞免疫T抑制細(xì)胞抑制細(xì)胞T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞“失能失能細(xì)胞因子細(xì)胞因子B細(xì)胞細(xì)胞自身抗體產(chǎn)生自身抗體產(chǎn)生免疫復(fù)合物形成免疫復(fù)合物形成SLE發(fā)病發(fā)病系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(1)疲勞疲勞發(fā)熱發(fā)熱消瘦消瘦關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛皮膚損害皮膚損害光過敏光過敏黏膜損害黏膜損害脫發(fā)脫發(fā)胸膜炎胸膜炎肺損害肺損害心包炎心包炎癥癥 狀狀 發(fā)病時(shí)發(fā)病時(shí) (%) 病程中病程中(%)65362044775329212716713908060638578585271301423雷諾現(xiàn)象雷諾現(xiàn)象血小板減少血小板減少心肌炎心肌炎血管炎血管炎腎損害腎損害腎病綜合

6、征腎病綜合征中樞神經(jīng)受損中樞神經(jīng)受損胃腸道病變胃腸道病變胰腺炎胰腺炎淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大肌炎肌炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(2)癥癥 狀狀 發(fā)病時(shí)發(fā)病時(shí) (%) 病程中病程中(%)33212338524181163606356741154452323抗核抗體的分類抗核抗體的分類 1. 抗抗DNA抗體抗體抗雙鏈抗雙鏈DNA (dsDNA) 抗體抗體抗單鏈抗單鏈DNA (ssDNA) 抗體抗體抗左旋抗左旋DNA (z-DNA) 抗體抗體2. 抗組蛋白抗體抗組蛋白抗體總組蛋白抗體總組蛋白抗體AHA H1、H2a、H2b、H3、H4 3. 抗非組抗非組 蛋白抗體蛋白抗體 抗可溶性

7、核抗原抗可溶性核抗原(ENA)抗體：抗體：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗體、抗體、DNP抗體等?？贵w等。 抗著絲點(diǎn)抗體抗著絲點(diǎn)抗體(ACA) 4. 抗核仁抗體抗核仁抗體: 抗抗5rRNA、核小體、核小體、U3nRNP、Nor-90抗體?？贵w。 5. 抗其它細(xì)胞成分抗其它細(xì)胞成分: 線粒體、中心體、肌動(dòng)蛋白等。線粒體、中心體、肌動(dòng)蛋白等。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身抗體系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身抗體抗抗 體體 敏感性敏感性% 特異性特異性%抗核抗體抗核抗體 (ANA)dsDNA抗體抗體組蛋白抗體組蛋白抗體核蛋白抗體核蛋白抗體Sm抗體抗體

8、 U1-RNP抗體抗體SS-A (Ro) 抗體抗體SS-B (La) 抗體抗體磷脂抗體磷脂抗體類風(fēng)濕因子類風(fēng)濕因子PCNA抗體抗體膜膜DNA抗體抗體核小體抗體核小體抗體抗端粒酶抗體抗端粒酶抗體809550509987-947040753095979287997030-8058255025-351520-40255808571風(fēng)濕病的診斷根據(jù)風(fēng)濕病的診斷根據(jù)1、臨床特征：、臨床特征： 1發(fā)熱發(fā)熱 2皮疹皮疹 3關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛/炎炎 4漿膜炎漿膜炎2、輔助檢查：、輔助檢查： 1自身抗體自身抗體 2遺傳標(biāo)記遺傳標(biāo)記: DR4 3影像學(xué)影像學(xué)* 臨床為主、檢驗(yàn)為輔、正確運(yùn)用診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床為主、檢驗(yàn)為輔、正

9、確運(yùn)用診斷標(biāo)準(zhǔn)SLE誤診的原因誤診的原因1. 相關(guān)知識(shí)較少及警覺性缺乏相關(guān)知識(shí)較少及警覺性缺乏2. 不典型病例不典型病例 如如RA-like，ITP-like。3. 無視病史及非特異性化驗(yàn)無視病史及非特異性化驗(yàn) 如口腔潰瘍，如口腔潰瘍，C3，血小板減少，血小板減少4. 過多依賴實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)過多依賴實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn) 如如ANA陰性陰性SLE患者患者ANA陰性的可能原因陰性的可能原因1. 嚴(yán)重腎病綜合征引起低蛋白血癥，抗體程度低嚴(yán)重腎病綜合征引起低蛋白血癥，抗體程度低2. 靜脈穿刺時(shí)溶血現(xiàn)象，使白細(xì)胞核抗原與抗體結(jié)合靜脈穿刺時(shí)溶血現(xiàn)象，使白細(xì)胞核抗原與抗體結(jié)合3. 前帶現(xiàn)象循環(huán)抗原過量前帶現(xiàn)象循環(huán)抗原過量

10、4. 應(yīng)用免疫抑制劑治療應(yīng)用免疫抑制劑治療5. 診斷錯(cuò)誤診斷錯(cuò)誤6. 技術(shù)操作技術(shù)操作7. 實(shí)驗(yàn)方法的敏感度低實(shí)驗(yàn)方法的敏感度低用用Hep-2細(xì)胞系或細(xì)胞系或KB細(xì)胞系作底物比用鼠肝作底物細(xì)胞系作底物比用鼠肝作底物 的敏感度高的敏感度高SLE的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的分類診斷標(biāo)準(zhǔn) (ACR, 1997)1、頰部紅斑、頰部紅斑2、盤狀紅斑、盤狀紅斑3、光過敏、光過敏4、口腔潰瘍、口腔潰瘍5、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎6、漿膜炎：、漿膜炎： 胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎7、腎損害：、腎損害： 尿蛋白尿蛋白0.5/24小時(shí)或小時(shí)或3+或細(xì)胞管型或細(xì)胞管型8、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病9、血液學(xué)

11、異常：、血液學(xué)異常： 溶貧或白細(xì)胞溶貧或白細(xì)胞4000/mm3 或淋巴細(xì)胞或淋巴細(xì)胞1500或血小板或血小板 103/mm310、免疫學(xué)異常：、免疫學(xué)異常： dsDNA抗體抗體+或抗心磷脂抗體或抗心磷脂抗體+ 或或Sm抗體抗體+11、抗核抗體陽性、抗核抗體陽性* 以上以上11項(xiàng)中先后或同時(shí)至少項(xiàng)中先后或同時(shí)至少4項(xiàng)陽性者可診斷。項(xiàng)陽性者可診斷。 敏感性敏感性97 、特異性、特異性89狼瘡活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn)狼瘡活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn)1、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎非侵蝕性關(guān)節(jié)炎2、實(shí)驗(yàn)室檢查異常、實(shí)驗(yàn)室檢查異常 LE細(xì)胞陽性細(xì)胞陽性 白細(xì)胞白細(xì)胞5 RBC/高倍視野高倍視野判斷標(biāo)準(zhǔn)判斷標(biāo)準(zhǔn)定定 義義 WHO狼瘡腎

12、炎分類標(biāo)準(zhǔn)狼瘡腎炎分類標(biāo)準(zhǔn) (1989)I類類 正常正常 a 無改變以所有方法檢查無改變以所有方法檢查 b 光鏡正常，但電鏡或免疫熒光檢查有沉積光鏡正常，但電鏡或免疫熒光檢查有沉積II類類 單純系膜性腎炎單純系膜性腎炎 a 系膜增寬和系膜增寬和/或輕度細(xì)胞增生；或輕度細(xì)胞增生；b 中度細(xì)胞增生中度細(xì)胞增生III類類 局灶性腎炎局灶性腎炎 A 局灶節(jié)段性腎炎局灶節(jié)段性腎炎 a“活動(dòng)性壞死性病變；活動(dòng)性壞死性病變；b “活動(dòng)性及硬化性病變活動(dòng)性及硬化性病變 B 局灶增殖性腎炎局灶增殖性腎炎 a“活動(dòng)性壞死性病變；活動(dòng)性壞死性病變；b “活動(dòng)性及硬化性病變活動(dòng)性及硬化性病變IV類類 彌漫增殖性腎炎彌

13、漫增殖性腎炎 a 無節(jié)段性病變；無節(jié)段性病變；b 有有“活動(dòng)性壞死性病變活動(dòng)性壞死性病變 c 有有“活動(dòng)性及硬化性病變；活動(dòng)性及硬化性病變；d 有硬化性病變有硬化性病變V類類 彌漫性膜性腎病彌漫性膜性腎病 a 單純膜性腎??；單純膜性腎??；b 伴伴II型病變型病變 c 伴伴III型病變；型病變； d 伴伴IV型病變型病變VI類類 進(jìn)展性硬化性腎炎進(jìn)展性硬化性腎炎 (148例腎穿結(jié)果例腎穿結(jié)果) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療原那么系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療原那么1、病人教育、病人教育2、早期治療、早期治療3、結(jié)合治療、結(jié)合治療4、方案及劑量個(gè)體化、方案及劑量個(gè)體化系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法

14、1、非甾體抗炎藥、非甾體抗炎藥2、抗瘧藥、抗瘧藥3、糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素4、免疫抑制劑、免疫抑制劑5、免疫凈化、免疫凈化6、中藥治療、中藥治療7、干細(xì)胞移植、干細(xì)胞移植8、基因治療、基因治療9、其他、其他雙氯酚酸、布洛芬、扶他林、奧濕克雙氯酚酸、布洛芬、扶他林、奧濕克羥氯喹、氯喹羥氯喹、氯喹強(qiáng)的松、氫化考的松、甲強(qiáng)龍強(qiáng)的松、氫化考的松、甲強(qiáng)龍環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢素環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、來氟米特、來氟米特、FK506、硫唑嘌呤、長春新堿、硫唑嘌呤、長春新堿血漿置換、雙濾過法、免疫吸附法血漿置換、雙濾過法、免疫吸附法帕夫林、雷公藤等帕夫林、雷公藤等外周血干細(xì)胞移植外周血干

15、細(xì)胞移植IL11等等達(dá)那唑、溴隱亭、免疫球蛋白達(dá)那唑、溴隱亭、免疫球蛋白SLE治療的藥物選擇治療的藥物選擇發(fā)熱發(fā)熱漿膜炎漿膜炎關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎皮損皮損肌炎肌炎腎炎腎炎血管炎血管炎神經(jīng)精神病癥神經(jīng)精神病癥心肌炎心肌炎狼瘡肺炎狼瘡肺炎血液系統(tǒng)血液系統(tǒng) 溶血性貧血溶血性貧血 血小板減少血小板減少脾腫大脾腫大淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +NSAIDs 抗瘧藥抗瘧藥 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 (激素激素)誤區(qū)：濫用誤區(qū)：濫用 不用不用SLE治療方案的選擇治療方案的選擇1. 氯喹氯喹/羥氯喹

16、：羥氯喹：0.25/0.2 Bid。適于輕癥患者。適于輕癥患者2. 氯喹氯喹/羥氯喹羥氯喹+NSAID：輕癥及有關(guān)節(jié)、肌肉：輕癥及有關(guān)節(jié)、肌肉 病癥者病癥者3. 激素：激素：15-40mg, qd。漸減量。全身病癥重，。漸減量。全身病癥重， 但無臟器受損者。但無臟器受損者。4. 激素激素+免疫抑制劑：免疫抑制劑： 強(qiáng)的松：強(qiáng)的松：15-80mg, qd。漸減量。漸減量。 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：200-800mg 靜滴靜滴, 2-4周周5. 新型免疫抑制劑：新型免疫抑制劑： 驍悉驍悉 0.5g, Tid；愛假設(shè)華；愛假設(shè)華 10-20mg, Bid6. 免疫凈化及干細(xì)胞移植免疫凈化及干細(xì)胞移植7.

17、 T細(xì)胞疫苗細(xì)胞疫苗8. 試驗(yàn)治療：多肽、單抗、細(xì)胞疫苗、試驗(yàn)治療：多肽、單抗、細(xì)胞疫苗、DHEASLE治療中環(huán)磷酰胺的應(yīng)用治療中環(huán)磷酰胺的應(yīng)用傳統(tǒng)用法：傳統(tǒng)用法： 200-800mg靜滴，靜滴，2-4周一次；周一次； 100mg，口服，口服，1次次/日。日。小沖擊：小沖擊： 400mg靜滴，靜滴， 2周一次，連續(xù)周一次，連續(xù)3月后改月后改 4周一次，連續(xù)周一次，連續(xù)3月，每月，每2月一次。月一次。 (1) 出血性膀胱炎很少發(fā)生出血性膀胱炎很少發(fā)生1%，而國外達(dá)，而國外達(dá)5-10%。 (2) 致癌：不肯定。本院尚無發(fā)生者。致癌：不肯定。本院尚無發(fā)生者。 (3) 惡心，脫發(fā)，白細(xì)胞減少。惡心，脫

18、發(fā)，白細(xì)胞減少。系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的金標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的金標(biāo)準(zhǔn)NIH 1. CTX iv + GC po CTX po + GC 2. CTX iv MP iv 3. CTX iv + MP iv MP ivEuro CTX 500mg/2W 3m = 800mg/m免免 疫疫 凈凈 化化誤區(qū)誤區(qū)(1980s): *免疫去除濫用免疫去除濫用 (適應(yīng)癥及方法適應(yīng)癥及方法)。 *無視與藥物結(jié)合：免疫去除只能使病情得到緩解無視與藥物結(jié)合：免疫去除只能使病情得到緩解, 但不能控制但不能控制SLE的開展。的開展。 1、免疫去除、免疫去除 (1) 血漿置換血漿置換: 部分血漿去除。部分血漿去除。 (

19、2) 雙重過濾：去除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。雙重過濾：去除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白免疫吸附：吸附免疫球蛋白, 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞, 單核細(xì)胞，單核細(xì)胞， 或單個(gè)核細(xì)胞?；騿蝹€(gè)核細(xì)胞。 *(4) 選擇性細(xì)胞去除選擇性細(xì)胞去除: 選擇性去除單個(gè)核細(xì)胞等。選擇性去除單個(gè)核細(xì)胞等。 2、免疫重建、免疫重建干細(xì)胞移植干細(xì)胞移植免疫凈化對(duì)難治性免疫凈化對(duì)難治性SLE治療作用的評(píng)價(jià)治療作用的評(píng)價(jià) 1. 療效：療效： 免疫吸附和細(xì)胞去除治療對(duì)頑固性免疫吸附和細(xì)胞去除治療對(duì)頑固性SLE有明有明 顯療效，副作用少。顯療效，副作用少。 2. 適應(yīng)癥：嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥適應(yīng)癥：嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥 (正規(guī)治療無效正規(guī)治療無效, 免疫球蛋免疫球蛋 白明顯增高白明顯增高, 多種自身抗體陽性多種自