陸權(quán)流行性感冒若干臨床問題

1、 流行性感冒診治的假設(shè)干臨床問題 上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 陸 權(quán) 年04月1要點(diǎn)提示要點(diǎn)提示n流感、人禽流感概況流感、人禽流感概況n流感病毒生物學(xué)特性流感病毒生物學(xué)特性n流感早期診斷的重要性流感早期診斷的重要性n流感特異性病原學(xué)治療流感特異性病原學(xué)治療 - 奧司他韋的治療地位奧司他韋的治療地位提出提出8個(gè)臨床問題個(gè)臨床問題2流感、人禽流感概況流感、人禽流感概況2020世紀(jì)世紀(jì)對(duì)人類危害最大的疾病對(duì)人類危害最大的疾病-流感流感n甲型甲型A A型流感病毒型流感病毒n爆發(fā)流行罪魁禍?zhǔn)妆l(fā)流行罪魁禍?zhǔn)譎1N1H1N119181918年、年、H2N2H2N219571957年，美國死亡

2、萬人、年，美國死亡萬人、H3N2H3N219681968年，美國死亡萬人、年，美國死亡萬人、H1N1H1N119771977年年n19181918年西班牙流感是人類歷史上的浩劫年西班牙流感是人類歷史上的浩劫20002000多萬人死亡？多萬人死亡？50005000萬萬11億，時(shí)值一戰(zhàn)，美軍死亡億，時(shí)值一戰(zhàn)，美軍死亡80%80%由流感所致由流感所致n4 4次大流行中有次大流行中有3 3次源自中國貴州、香港、東北次源自中國貴州、香港、東北我國被國際上公認(rèn)是流感的多發(fā)地我國被國際上公認(rèn)是流感的多發(fā)地n公認(rèn)的人各亞型毒株首發(fā)時(shí)間和首發(fā)地公認(rèn)的人各亞型毒株首發(fā)時(shí)間和首發(fā)地毒株名稱首發(fā)時(shí)間西班牙流感也稱豬型

3、流感首發(fā)地1918 . 3中國貴州美國堪薩斯甲2(H2N2)亞型流感也稱亞洲流感甲3(H3N2)亞型流感也稱香港流感豬型流感甲1(H3N1)亞型流感也稱俄羅斯流感H1N2亞型流感H5N1禽流感H9N2禽流感1957 . 21968 . 71976 . 21977 . 51988 . 121997 . 51998 . 8美國新澤西中國遼寧中國黑龍江中國香港中國廣東中國香港1988年以來，WHO流感疫苗標(biāo)準(zhǔn)株大部分采自中國-12-27-12-27美國美國CDCCDC：多州爆發(fā)：多州爆發(fā)新甲型新甲型H1N1H1N1流感流感 ，上萬人入院治療，上萬人入院治療o目前已涉及超過目前已涉及超過1010個(gè)州，

4、個(gè)州，4 4名兒童死亡，上萬成年人入院治療名兒童死亡，上萬成年人入院治療o集中在中東部紐約州、賓夕法尼亞州、弗吉尼亞州、德克薩斯州、阿拉斯加州、堪薩斯州、阿拉巴馬州、集中在中東部紐約州、賓夕法尼亞州、弗吉尼亞州、德克薩斯州、阿拉斯加州、堪薩斯州、阿拉巴馬州、路易斯安那州、馬薩諸塞州以及懷俄明州路易斯安那州、馬薩諸塞州以及懷俄明州o流感通常于冬季在美國爆發(fā)，流感通常于冬季在美國爆發(fā)，1 1、2 2月份為頂峰期。年全美共有月份為頂峰期。年全美共有169169名兒童因?yàn)榱鞲幸l(fā)嚴(yán)重病情喪生，超名兒童因?yàn)榱鞲幸l(fā)嚴(yán)重病情喪生，超過過3838萬成年人入院治療萬成年人入院治療6發(fā)病率%兒童0-15 歲老年

5、人 + 其他危險(xiǎn)人群平均年發(fā)病率范圍 6%-30%成年人16-64 歲100 50 030 %13 %13 %問題一：流感發(fā)病率高，尤其在兒童2. John F. Modlin et al., CDC. MMWR. 2001;50(RR-04)1-46.北美、歐洲和日本每年約1億人感染流感病毒全球范圍內(nèi)每年感染流感病毒的患者數(shù)量驚人每8位成人中有一位感染流感病毒每3名兒童中有一名感染流感病毒洪麗萍,陳云飛.上海醫(yī)藥 2007;28(9) :409-410.中國流感病毒受累人群尤其廣泛全球每年感染流感病毒的患者數(shù)量驚人感染流感病毒億/年18-53萬/天Harish Nair et al.,Lan

6、cer ;378:1917-1930.流感感染增加兒童患者死亡風(fēng)險(xiǎn)段佩假設(shè) et al., 中華傳染病雜志 2001;19(5):304-305.標(biāo)本數(shù)： n=76 n=51 n=49 n=48 n=38 n=38 n=41 n=29 問題二 流感病毒也是病毒性RTIs的主要病原J He et al., Journal of Microbes and Infections ;6(2):90-96.流感病毒是引起病毒性RTIs的最主要病因流感病毒合并SP感染概率13%住院兒童CAP合并感染的病原分析3種常見呼吸道致病菌中SP與各種病毒發(fā)生合并感染的幾率最高Zhang Q, et al. Pedi

7、atr Infect Dis J ;30 (online published) n=149 n=75 n=67 n=62 n=353問題三問題三 流感流感-人、禽、畜共患人、禽、畜共患n禽流感禽流感Avian InfluenzaAvian Influenza18781878年首次意大利報(bào)道，年首次意大利報(bào)道，19001900年從雞別離到病毒，稱真性雞瘟病毒年從雞別離到病毒，稱真性雞瘟病毒FPVFPV n19231923年引入美國，直至年引入美國，直至19291929年年 n19551955年證實(shí)其是年證實(shí)其是A A甲型流感病毒甲型流感病毒n最嚴(yán)重：最嚴(yán)重：19971997年香港年香港 涉及最廣

8、：涉及最廣：20032003年荷蘭年荷蘭n禽流感可感染禽、鳥、人、豬、馬、水貂、海洋哺乳動(dòng)物。感染人亞型已有禽流感可感染禽、鳥、人、豬、馬、水貂、海洋哺乳動(dòng)物。感染人亞型已有H5N1H5N1、H9N2H9N2、H7N7H7N7、H7N2H7N2、H7N3H7N3、 H7N9H7N9，H10N8H10N8，其中，其中H5N1H5N1病情最重、病死率高，故命名為高致病性病情最重、病死率高，故命名為高致病性H5N1H5N1人感染人感染H7N9H7N9禽禽流感情況概要流感情況概要pWHOWHO：從年：從年3 3月出現(xiàn)首例人感染月出現(xiàn)首例人感染H7N9H7N9禽流感病毒，至年禽流感病毒，至年2 2月月4

9、 4日，全球已確診日，全球已確診286286例例H7N9H7N9人禽流感，死亡人禽流感，死亡6060例病死例病死率率20 30%20 30%，H5N1H5N1病死率病死率60%60%，其中，其中6 6例在中國香港和臺(tái)灣，其余病例均出如今中國內(nèi)地例在中國香港和臺(tái)灣，其余病例均出如今中國內(nèi)地p全國全國147147例其中大陸例其中大陸144144例、香港例、香港2 2例、臺(tái)灣例、臺(tái)灣1 1例、死亡例、死亡4646例大陸例大陸4545例；香港例；香港1 1例例p今年全國確診已逾今年全國確診已逾200200例浙例浙8282例粵例粵6666例滬例滬8 8例。其他省市：江蘇、福建、湖南、河南、廣西、江西、安

10、徽例。其他省市：江蘇、福建、湖南、河南、廣西、江西、安徽、山東、北京、香港、山東、北京、香港o國家衛(wèi)計(jì)委國家衛(wèi)計(jì)委3 3月月7 7日通報(bào)日通報(bào) 今年今年2 2月份人感染月份人感染H7N9H7N9禽流感病例共發(fā)病禽流感病例共發(fā)病9999例，死亡例，死亡4141例病死率例病死率41.41%41.41% o年年1 1至至2 2月全國人感染月全國人感染H7N9H7N9禽流感病例共禽流感病例共226226例，死亡例，死亡7272例病死率例病死率31.86%31.86%o報(bào)揭露病數(shù)居前報(bào)揭露病數(shù)居前5 5位的乙類傳染病病種依次為病毒性肝炎、肺結(jié)核、梅毒、細(xì)菌性和阿米巴位的乙類傳染病病種依次為病毒性肝炎、肺

11、結(jié)核、梅毒、細(xì)菌性和阿米巴性痢疾、淋病，占報(bào)揭露病總數(shù)的性痢疾、淋病，占報(bào)揭露病總數(shù)的95%95%o丙類傳染病報(bào)揭露病數(shù)居前丙類傳染病報(bào)揭露病數(shù)居前3 3位的病種依次為其它感染性腹瀉病、手足口病和流行性感冒位的病種依次為其它感染性腹瀉病、手足口病和流行性感冒人感染人感染H7N9H7N9禽禽流感情況概要流感情況概要o廣東省自年廣東省自年8 8月惠州報(bào)告首例病例以來月惠州報(bào)告首例病例以來, ,截至年截至年2 2月月1212日共報(bào)告日共報(bào)告6464例廣州例廣州1010例、深圳例、深圳1818例、佛山例、佛山1010例、惠州例、惠州4 4例、東例、東莞莞3 3例、陽江例、陽江4 4例、梅州例、梅州1

12、1例、江門例、江門2 2例、肇慶例、肇慶1010例、中山例、中山2 2例，治愈出院例，治愈出院2222例例, ,死亡死亡1313例例( (分別住在東莞、陽江、廣州分別住在東莞、陽江、廣州、江門、梅州、佛山、惠州和深圳、江門、梅州、佛山、惠州和深圳) )o上海上海1 1例例3131歲男性外科醫(yī)生，廣東報(bào)告歲男性外科醫(yī)生，廣東報(bào)告1 1例，浙江例，浙江3 3例女性兒童病例，深圳例女性兒童病例，深圳2 2例入境兒童病例例入境兒童病例oH7N9H7N9根底傳播數(shù)為根底傳播數(shù)為0.090.09，有限的非持續(xù)性人傳人的可能。法定乙類傳染病，解除規(guī)定的，有限的非持續(xù)性人傳人的可能。法定乙類傳染病，解除規(guī)定的

13、甲類傳染病。但甲類傳染病。但WHOWHO明確規(guī)定新發(fā)傳染病每明確規(guī)定新發(fā)傳染病每1 1例亞型都要通報(bào)例亞型都要通報(bào)o活禽銷售量?jī)r(jià)暴跌，家禽業(yè)遭受重創(chuàng)活禽銷售量?jī)r(jià)暴跌，家禽業(yè)遭受重創(chuàng)人感染人感染H7N9H7N9禽禽流感情況概要流感情況概要年年1212月月1717日廣東省衛(wèi)生計(jì)生委召開人感染日廣東省衛(wèi)生計(jì)生委召開人感染H7N9H7N9禽流感防控工作電視禽流感防控工作電視 會(huì)議會(huì)議o當(dāng)前我省人感染當(dāng)前我省人感染H7N9H7N9禽流感防控形勢(shì)非常嚴(yán)峻。專家組評(píng)估認(rèn)為，我省發(fā)生散發(fā)人感染禽流感防控形勢(shì)非常嚴(yán)峻。專家組評(píng)估認(rèn)為，我省發(fā)生散發(fā)人感染H7N9H7N9禽流感病禽流感病例的風(fēng)險(xiǎn)極高，全省各地均隨時(shí)

14、可能有病例發(fā)生，珠三角地區(qū)尤其需要關(guān)注例的風(fēng)險(xiǎn)極高，全省各地均隨時(shí)可能有病例發(fā)生，珠三角地區(qū)尤其需要關(guān)注o各級(jí)衛(wèi)生部門要堅(jiān)持關(guān)口前移、重心下移、分級(jí)分類指導(dǎo)、集中收治和中西醫(yī)結(jié)合等各級(jí)衛(wèi)生部門要堅(jiān)持關(guān)口前移、重心下移、分級(jí)分類指導(dǎo)、集中收治和中西醫(yī)結(jié)合等“五個(gè)五個(gè)原那么，認(rèn)真做好流感和不明原因肺炎監(jiān)測(cè)工作，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早處理原那么，認(rèn)真做好流感和不明原因肺炎監(jiān)測(cè)工作，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早處理年年1212月月1717日廣東省衛(wèi)生計(jì)生委召開人感染日廣東省衛(wèi)生計(jì)生委召開人感染H7N9H7N9禽流感防控工作電視禽流感防控工作電視 會(huì)議會(huì)議o強(qiáng)調(diào)：對(duì)有發(fā)熱、明顯流感樣病癥及有禽

15、類接觸史者，一定要在發(fā)病強(qiáng)調(diào)：對(duì)有發(fā)熱、明顯流感樣病癥及有禽類接觸史者，一定要在發(fā)病4848小時(shí)內(nèi)盡早足量使用小時(shí)內(nèi)盡早足量使用奧司他韋等神經(jīng)氨酸抑制劑治療奧司他韋等神經(jīng)氨酸抑制劑治療o假設(shè)因使用奧司他韋不及時(shí)導(dǎo)致病情延誤，將嚴(yán)肅追究醫(yī)院指導(dǎo)和當(dāng)事醫(yī)生的責(zé)任假設(shè)因使用奧司他韋不及時(shí)導(dǎo)致病情延誤，將嚴(yán)肅追究醫(yī)院指導(dǎo)和當(dāng)事醫(yī)生的責(zé)任流感病毒生物學(xué)特性流感病毒生物學(xué)特性流感病毒生物學(xué)特性流感病毒生物學(xué)特性n正粘液病毒科，單股正粘液病毒科，單股RNARNA病毒病毒n甲甲A A、乙、乙B B、丙、丙C C3 3個(gè)型別，分別于個(gè)型別，分別于19331933、19401940、19471947年被發(fā)現(xiàn)年被發(fā)

16、現(xiàn)n病毒外層脂質(zhì)包膜外表有病毒外層脂質(zhì)包膜外表有2 2個(gè)糖蛋白個(gè)糖蛋白 n血凝素血凝素hemagglutininhemagglutinin， H H，1616個(gè)亞型，人類最常見是個(gè)亞型，人類最常見是H13H13亞型亞型n神經(jīng)氨酸酶神經(jīng)氨酸酶neuraminidaseneuraminidase， N N，9 9個(gè)亞型，人類最常見是個(gè)亞型，人類最常見是N12N12亞型亞型n病毒內(nèi)層包膜有基質(zhì)蛋白病毒內(nèi)層包膜有基質(zhì)蛋白M1M1，甲型流感病毒還獨(dú)有基質(zhì)蛋白，甲型流感病毒還獨(dú)有基質(zhì)蛋白M2M2流感病毒生物學(xué)特性流感病毒生物學(xué)特性n基質(zhì)蛋白基質(zhì)蛋白M2 M2 甲型流感病毒所特有，是甲型流感病毒所特有，是H

17、+H+通道，在甲型流感病毒復(fù)制起始階段，通道，在甲型流感病毒復(fù)制起始階段，H+H+經(jīng)經(jīng)M2M2通道進(jìn)入病毒通道進(jìn)入病毒體內(nèi)，體內(nèi)，PHPH降低，促使降低，促使M1M1基質(zhì)蛋白與核糖核苷蛋白基質(zhì)蛋白與核糖核苷蛋白R(shí)NPRNP解離，解離，RNPRNP進(jìn)入細(xì)胞核，起動(dòng)復(fù)制過程進(jìn)入細(xì)胞核，起動(dòng)復(fù)制過程n流感病毒所有流感病毒所有RNARNA的合成，包括轉(zhuǎn)錄和復(fù)制是在被感染細(xì)胞的核內(nèi)完成的的合成，包括轉(zhuǎn)錄和復(fù)制是在被感染細(xì)胞的核內(nèi)完成的流感病毒的構(gòu)造問題四問題四 流感病毒抗原極易突然變異流感病毒抗原極易突然變異n抗原漂移抗原漂移antigenic driftantigenic drift 隨機(jī)變異，變異小

18、而頻繁，抗原性不變隨機(jī)變異，變異小而頻繁，抗原性不變n抗原轉(zhuǎn)變抗原轉(zhuǎn)變antigenic shiftantigenic shift 抗原交換，抗原交換，50%50%糖蛋白構(gòu)造重組，抗原性改變，出現(xiàn)新亞型病毒株，往糖蛋白構(gòu)造重組，抗原性改變，出現(xiàn)新亞型病毒株，往往造成流行往造成流行問題四問題四 流感病毒跨種群的基因重組流感病毒跨種群的基因重組 n人與禽流感病毒人與禽流感病毒n禽是流感病毒的禽是流感病毒的 “基因庫基因庫 ，與人類流感爆發(fā)流行親密相關(guān)，與人類流感爆發(fā)流行親密相關(guān)n19181918年人年人H1N18H1N18個(gè)亞型基因片段與禽個(gè)亞型基因片段與禽H1N1H1N1毒株高度同源，基因整合是

19、在豬身上完成的毒株高度同源，基因整合是在豬身上完成的n19571957年人年人H2N2H2N2是鴨是鴨H2N2H2N2毒株與人毒株與人H1N1H1N1毒株重配而成毒株重配而成HAHA、NANA、PB1 3PB1 3個(gè)基因片段與野鴨個(gè)基因片段與野鴨H2N2H2N2同源，另同源，另5 5個(gè)基因片段與個(gè)基因片段與19181918年人年人H1N1H1N1同源同源流感病毒跨種群的基因重組流感病毒跨種群的基因重組n人與禽流感病毒人與禽流感病毒n19681968年人年人H3N2H3N2是禽是禽H3N2H3N2與人與人H1N1H1N1重配而成重配而成 HAHA、PB1 2PB1 2個(gè)基因片段與禽個(gè)基因片段與禽

20、H3N2H3N2同源，余同源，余6 6個(gè)基因片段來源于個(gè)基因片段來源于19181918年人年人H1N1 / 1957H1N1 / 1957年人年人H2N2 H2N2 n19771977年人年人H1N1H1N1與與19571957年前流行的人年前流行的人H1N1H1N1一致，是再重現(xiàn)？并與一致，是再重現(xiàn)？并與H3N2H3N2同時(shí)流行同時(shí)流行H7片段來源于浙江鴨群中別離的禽流感病毒N9片段與東亞地區(qū)野鳥中別離的禽流感病毒同源其余6個(gè)基因片段PB2、PB1、PA、NP、M、NS來源于中國上海、浙江、江蘇等地的雞群H9N2禽流感病毒病毒可能來自于歐亞大陸遷徙至東亞地區(qū)的野鳥所攜帶的禽流感病毒和中國上海

21、、浙江、江蘇等地的鴨群和雞群所攜帶禽流感病毒發(fā)生的基因重配H7N9H7N9人禽人禽流感病毒的可能來源流感病毒的可能來源H7N9H7N9人禽流感病毒的可能來源人禽流感病毒的可能來源 -NEJM oa1304459 -NEJM oa1304459H7N9 H7N9 病毒的起源和進(jìn)化途徑病毒的起源和進(jìn)化途徑 - -兩次連續(xù)的基因重配兩次連續(xù)的基因重配n第一次重配產(chǎn)生了一個(gè)原初的第一次重配產(chǎn)生了一個(gè)原初的 H7N9 H7N9 病毒，其中具有歐亞起源的禽流感病毒提供了病毒，其中具有歐亞起源的禽流感病毒提供了 HA HA 和和 NA NA 基因，中國基因，中國野鳥攜帶的野鳥攜帶的 H9N2 H9N2 病毒

22、也提供了部分基因病毒也提供了部分基因n原初的原初的 H7N9 H7N9 病毒從野鳥傳給家禽，并與原來在華東地區(qū)家禽中流行的病毒從野鳥傳給家禽，并與原來在華東地區(qū)家禽中流行的 H9N2 H9N2 病毒發(fā)生第病毒發(fā)生第二次重配。這次重配發(fā)生在二次重配。這次重配發(fā)生在 年較早時(shí)候，其結(jié)果是家禽中出現(xiàn)能感染人的新型年較早時(shí)候，其結(jié)果是家禽中出現(xiàn)能感染人的新型 H7N9 H7N9 病毒病毒n顯現(xiàn)為多宿主、屢次重配的途徑顯現(xiàn)為多宿主、屢次重配的途徑Aiping Wu,Chunhu Su,Dayan,et al. Sequential Reassortments Underlie Diverse Influ

23、enza H7N9 Genotypes in China. Cell Host & Microbe, 19 September ; DOI:新型流感新型流感 H7N9 H7N9 病毒產(chǎn)生的兩次重配過程病毒產(chǎn)生的兩次重配過程Aiping Wu,Chunhu Su,Dayan,et al. Sequential Reassortments Underlie Diverse Influenza H7N9 Genotypes in China. Cell Host & Microbe, 19 September ; DOI:“兩次連續(xù)的基因重配觀點(diǎn)的意義兩次連續(xù)的基因重配觀點(diǎn)的意義n說

24、明新型說明新型 H7N9 H7N9 病毒的起源和進(jìn)化途徑病毒的起源和進(jìn)化途徑n識(shí)別出產(chǎn)生的中間病毒及重配宿主識(shí)別出產(chǎn)生的中間病毒及重配宿主n說明新型流感病毒的產(chǎn)生可能是一個(gè)多宿主中屢次重配的結(jié)果，因此對(duì)于流感病毒的防控應(yīng)說明新型流感病毒的產(chǎn)生可能是一個(gè)多宿主中屢次重配的結(jié)果，因此對(duì)于流感病毒的防控應(yīng)進(jìn)展多宿主的監(jiān)控，需要多部門的通力合作進(jìn)展多宿主的監(jiān)控，需要多部門的通力合作ScienceScience：SARS 10SARS 10年后，年后， 中國應(yīng)對(duì)中國應(yīng)對(duì)H7N9H7N9疫情贏得慎重贊譽(yù)疫情贏得慎重贊譽(yù)p我國病毒學(xué)家利用高致病性但不易人際傳播的禽流感病毒我國病毒學(xué)家利用高致病性但不易人際傳

25、播的禽流感病毒H5N1H5N1與易人際傳播的甲型流感病毒與易人際傳播的甲型流感病毒H1N1H1N1重配成重配成127127種種 超級(jí)超級(jí) 流感病毒，其中流感病毒，其中5 5種具有在哺乳動(dòng)物之間傳播的才能種具有在哺乳動(dòng)物之間傳播的才能p英國政府前首席科學(xué)參謀英國政府前首席科學(xué)參謀Robert MayRobert May指出，在實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造人傳人的高危病毒無論如何都不是明指出，在實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造人傳人的高危病毒無論如何都不是明智的抉擇，這是極不負(fù)責(zé)任的行為智的抉擇，這是極不負(fù)責(zé)任的行為西班牙流感病毒的重構(gòu)西班牙流感病毒的重構(gòu) 美美CDC、西奈山醫(yī)學(xué)院、美軍事病理研究所、農(nóng)業(yè)部西南家禽研究室應(yīng)用反向遺傳學(xué)法

26、，重構(gòu)西班牙流感病、西奈山醫(yī)學(xué)院、美軍事病理研究所、農(nóng)業(yè)部西南家禽研究室應(yīng)用反向遺傳學(xué)法，重構(gòu)西班牙流感病毒株所有毒株所有8個(gè)基因，對(duì)其生物特作分析個(gè)基因，對(duì)其生物特作分析 阿拉斯加凍土中流感遇難者遺體肺組織中獲取病毒阿拉斯加凍土中流感遇難者遺體肺組織中獲取病毒RNA片段片段 RT-PCR轉(zhuǎn)錄成轉(zhuǎn)錄成DNA并測(cè)序、完成病毒全基因序列、實(shí)驗(yàn)室中合成病毒核酸序列的并測(cè)序、完成病毒全基因序列、實(shí)驗(yàn)室中合成病毒核酸序列的“DNA版本版本 注射到人腎細(xì)胞、產(chǎn)生病毒顆粒注射到人腎細(xì)胞、產(chǎn)生病毒顆粒 再從該細(xì)胞中別離出病毒注入小鼠體內(nèi)，小鼠均于再從該細(xì)胞中別離出病毒注入小鼠體內(nèi)，小鼠均于6d內(nèi)死亡內(nèi)死亡Sc

27、ience，2005，310：77流感早期診斷的重要性流感早期診斷的重要性問題五問題五 流感臨床早期診斷的重要性流感臨床早期診斷的重要性n早期診斷指流感發(fā)病后早期診斷指流感發(fā)病后1212日內(nèi)就作出流感診斷日內(nèi)就作出流感診斷/ /臨床擬診臨床擬診n病原學(xué)檢測(cè)的耗時(shí)與早期確診的時(shí)限存在矛盾時(shí)間差病原學(xué)檢測(cè)的耗時(shí)與早期確診的時(shí)限存在矛盾時(shí)間差n早期診斷是早期病原治療的根底早期診斷是早期病原治療的根底n只有早期給予流感病原治療，才能獲得最正確療效只有早期給予流感病原治療，才能獲得最正確療效36越早承受奧司他韋治療，患者臨床獲益越大病程平均縮短時(shí)間天治療開場(chǎng)時(shí)的時(shí)間小時(shí)(n=140)(n=100)(n=

28、332)(n=258)Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1239.問題五 流感臨床早期診斷的重要性及時(shí)、正確地診斷流感對(duì)于獲得最正確的治療效果至關(guān)重要流感的診斷CDC臨床醫(yī)生p病毒別離病毒別離p血清學(xué)診斷用流感病毒抗原檢測(cè)患者血清抗體血清學(xué)診斷用流感病毒抗原檢測(cè)患者血清抗體p免疫技術(shù)檢測(cè)免疫技術(shù)檢測(cè) IFA IFA、EIAEIA檢測(cè)病毒抗原檢測(cè)病毒抗原p分子生物學(xué)診斷分子生物學(xué)診斷p分子雜交技術(shù)分子雜交技術(shù)pPCRPCR技術(shù)技術(shù)p神經(jīng)氨酸酶神經(jīng)氨酸酶NANA快速診斷快速診斷流感病原學(xué)檢測(cè)流感病原學(xué)檢測(cè)流感病原學(xué)檢測(cè)流感病原學(xué)檢測(cè)n病毒別離

29、病毒別離n雞胚卵黃囊培養(yǎng)對(duì)雞胚卵黃囊培養(yǎng)對(duì)H3N2H3N2、H1N1H1N1并不敏感并不敏感n組織培養(yǎng)技術(shù)，用狗腎細(xì)胞、非洲綠猴腎細(xì)胞、人胚肺成纖維細(xì)胞等。用人黑色素瘤細(xì)胞系用于別組織培養(yǎng)技術(shù)，用狗腎細(xì)胞、非洲綠猴腎細(xì)胞、人胚肺成纖維細(xì)胞等。用人黑色素瘤細(xì)胞系用于別離培養(yǎng)丙型流感病毒離培養(yǎng)丙型流感病毒流感病原學(xué)檢測(cè)流感病原學(xué)檢測(cè)n血清學(xué)診斷用流感病毒抗原檢測(cè)患者血清抗體血清學(xué)診斷用流感病毒抗原檢測(cè)患者血清抗體n中和試驗(yàn)中和試驗(yàn) 型特異性反響型特異性反響n補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn) 屬特異性反響屬特異性反響n紅細(xì)胞凝集和凝集抑制試驗(yàn)紅細(xì)胞凝集和凝集抑制試驗(yàn) 型特異性反響型特異性反響流感病原學(xué)檢測(cè)流

30、感病原學(xué)檢測(cè)n免疫學(xué)診斷免疫學(xué)診斷n免疫熒光技術(shù)免疫熒光技術(shù)IFAIFA 檢測(cè)病毒抗原及其在宿主細(xì)胞內(nèi)存在的部位檢測(cè)病毒抗原及其在宿主細(xì)胞內(nèi)存在的部位n直接法直接法 敏感性稍低敏感性稍低62%62%，特異性，特異性98%98%n間接法間接法 敏感性敏感性90%90%，特異性，特異性93%93%流感病原學(xué)檢測(cè)流感病原學(xué)檢測(cè)n免疫學(xué)診斷免疫學(xué)診斷n酶免疫技術(shù)酶免疫技術(shù)EIAEIAn 免疫酶標(biāo)試驗(yàn)免疫酶標(biāo)試驗(yàn) 敏感性敏感性 89.7% 89.7%甲型，甲型，87.9%87.9%乙型；乙型； n 特異性特異性 99100% 99100%n 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)n 免疫印跡技術(shù)免疫印跡技術(shù)n

31、 免疫膠體金標(biāo)記技術(shù)免疫膠體金標(biāo)記技術(shù)43流感病原學(xué)檢測(cè)流感病原學(xué)檢測(cè)n分子生物學(xué)診斷分子生物學(xué)診斷n分子雜交技術(shù)分子雜交技術(shù)nPCRPCR技術(shù)技術(shù)n神經(jīng)氨酸酶神經(jīng)氨酸酶NANA快速診斷快速診斷n Noyola Noyola報(bào)道敏感性報(bào)道敏感性70.196%70.196%，特異性，特異性 n 7792.4% 7792.4%，陽性符合率，陽性符合率5976.4%5976.4%，n 陰性符合率陰性符合率89.998%89.998%n 甲型流感敏感率高于乙型，操作僅需甲型流感敏感率高于乙型，操作僅需5min5min44問題六 流感臨床早期診斷的可行性疑似病例：流行病學(xué)史+臨床癥狀確診病例：疑似病例+

32、實(shí)驗(yàn)室檢查個(gè)體治療群體監(jiān)測(cè)流感樣疾病流感樣疾病 ILI (Influenza Like Illness) ILI (Influenza Like Illness)n主要病癥特點(diǎn)主要病癥特點(diǎn)n急性起病，突發(fā)性發(fā)熱可伴有畏寒、全身酸痛、肌肉痛、乏力、咳嗽、頭痛、頭暈等病癥急性起病，突發(fā)性發(fā)熱可伴有畏寒、全身酸痛、肌肉痛、乏力、咳嗽、頭痛、頭暈等病癥nWHOWHO的標(biāo)準(zhǔn)：必須有發(fā)熱口表的標(biāo)準(zhǔn)：必須有發(fā)熱口表37.837.8C C、全身酸痛、乏力、咳嗽、全身酸痛、乏力、咳嗽KA Fitzner, HKMJ 1999;5:87-94發(fā)熱咳嗽寒戰(zhàn)起病急驟臨床擬診的準(zhǔn)確率可達(dá)臨床擬診的準(zhǔn)確率可達(dá)82%82%

33、1,21,2部分流感樣患者 增多頭痛喉嚨痛鼻部病癥疲憊/虛弱肌痛不適感1. Arch Intern Med.2001;161:2116-21222. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247. 醫(yī)生的臨床經(jīng)歷是可信的流感病毒是流感病毒是ILIILI主要病原體主要病原體n流行季節(jié)，因流感樣病癥就診的發(fā)熱患者流行季節(jié)，因流感樣病癥就診的發(fā)熱患者67%67%是流感病毒引起的是流感病毒引起的n流行季節(jié)，在檢測(cè)到的病毒中，流感病毒占了流行季節(jié)，在檢測(cè)到的病毒中，流感病毒占了79%79%段佩

34、假設(shè) 中華傳染病雜志 2001；19(5)：304-30548流感的高危人群流感的高危人群n有根底疾病的人群有根底疾病的人群n慢性心血管疾病、肺部疾病包括哮喘或代謝性疾病如糖尿病等的人群慢性心血管疾病、肺部疾病包括哮喘或代謝性疾病如糖尿病等的人群n腎功能不全、血液病、免疫功能低下人群腎功能不全、血液病、免疫功能低下人群n年齡大于年齡大于5050歲的人群或小于歲的人群或小于6 6個(gè)月小兒個(gè)月小兒n護(hù)理中心養(yǎng)老院或慢性病護(hù)理中心的人群或日托機(jī)構(gòu)的兒童護(hù)理中心養(yǎng)老院或慢性病護(hù)理中心的人群或日托機(jī)構(gòu)的兒童n有呼吸道疾病的兒童有呼吸道疾病的兒童美國國立衛(wèi)生研究院 NIH)、美國國家過敏和傳染病研究所 N

35、IAID美國公共聯(lián)絡(luò)和交流辦公室 年年1212月月1717日廣東省衛(wèi)生計(jì)生委召開人感染日廣東省衛(wèi)生計(jì)生委召開人感染H7N9H7N9禽流感防控工作電視禽流感防控工作電視 會(huì)議會(huì)議o強(qiáng)調(diào)：對(duì)有發(fā)熱、明顯流感樣病癥及有禽類接觸史者，一定要在發(fā)病強(qiáng)調(diào)：對(duì)有發(fā)熱、明顯流感樣病癥及有禽類接觸史者，一定要在發(fā)病4848小時(shí)內(nèi)盡早足量使用奧司他小時(shí)內(nèi)盡早足量使用奧司他韋等神經(jīng)氨酸抑制劑治療韋等神經(jīng)氨酸抑制劑治療o假設(shè)因使用奧司他韋不及時(shí)導(dǎo)致病情延誤，將嚴(yán)肅追究醫(yī)院指導(dǎo)和當(dāng)事醫(yī)生的責(zé)任假設(shè)因使用奧司他韋不及時(shí)導(dǎo)致病情延誤，將嚴(yán)肅追究醫(yī)院指導(dǎo)和當(dāng)事醫(yī)生的責(zé)任流感的特異性病原學(xué)治療流感的特異性病原學(xué)治療抗流感病毒抗

36、流感病毒“有效手段有效手段“感冒藥等OTC 藥物對(duì)流感病毒無效部分緩解病癥抗菌藥物 對(duì)流感病毒無效 用于治療和預(yù)防并發(fā)癥現(xiàn)有的抗病毒藥物利巴韋林(病毒唑)等廣譜抗病毒藥對(duì)流感病毒療效差，在人體細(xì)胞內(nèi)起作用，致畸性、貧血、肝功能異常等毒副作用大 M2抑制劑只對(duì)甲型流感病毒有效，細(xì)胞內(nèi)起作用導(dǎo)致神經(jīng)毒副作用和致畸性，自身耐藥率極高理想的抗病毒藥物52抗流感病毒藥物離子通道M2阻滯劑神經(jīng)氨酸酶抑制劑金剛烷胺、金剛乙胺扎那米韋、奧司他韋、帕那米韋12流感病毒復(fù)制循環(huán)流感病毒復(fù)制循環(huán)5438流感病毒外表蛋白高度變異- 但神經(jīng)氨酸酶的活性部位那么高度保守神經(jīng)氨酸酶保守的神經(jīng)氨酸苷酶活性部位血凝素問題七奧司

37、他韋療效確切，為指南所推崇問題七奧司他韋療效確切，為指南所推崇Kansenshogaku Zasshi 2002 Nov;76(11):946-52 早期應(yīng)用奧司他韋可迅速抑制病毒的復(fù)制，于2448小時(shí)內(nèi)觀察到發(fā)熱的明顯改善 Treanor JJ et al.JAMA 2000;283(8):1016-1024.75mg bidP75mg bidP一流感病程縮短30%奧司他韋顯著縮短流感病程、 降低病情嚴(yán)重度奧司他韋1. ME Falagas et al.,J Antimiicrob Chemother ;65:1330-1346.2. Kaiser L et al.,Arch Intern

38、Med 2003;163:167-1672.P=0.02住院率下降59%P=0.003并發(fā)癥發(fā)生率下降40%奧司他韋顯著減少并發(fā)癥及住院風(fēng)險(xiǎn)奧司他韋奧司他韋C Martin et al.,International Congress Series 2001;1219:807-811.*流感高危人群：存在心臟或肺臟根底疾病者急性熱性疾?。憾x為出現(xiàn)發(fā)熱/寒戰(zhàn)/肌痛或發(fā)熱/咳嗽/卡他性鼻炎PP37%30%70%50%奧司他韋為高危及重癥患者提供確切保護(hù)N Lee et al.,Thorax ;65:510-515.奧司他韋顯著降低重癥 季節(jié)性流感死亡風(fēng)險(xiǎn)存活的可能性住院時(shí)間天100%98%96%9

39、4%05101520 奧司他韋組 撫慰劑組 奧司他韋奧司他韋 和撫慰劑承受者抗體滴度升高均大于和撫慰劑承受者抗體滴度升高均大于4 4倍倍奧司他韋奧司他韋 治療者對(duì)再感染的免疫反響與未治療者一樣治療者對(duì)再感染的免疫反響與未治療者一樣這對(duì)治療和預(yù)防均有好處這對(duì)治療和預(yù)防均有好處05101520Treanor et al. JAMA 2000 Hayden et al. Antiviral Therapy 2000奧司他韋奧司他韋不抑制保護(hù)性抗體的產(chǎn)生不抑制保護(hù)性抗體的產(chǎn)生平均抗體升高 (倍)與基線比較對(duì)照組治療組奧司他韋使高危人群獲益！高危人群的流感治療奧司他韋是唯一適用于成人及1歲以上兒童流感預(yù)

40、防和治療的抗流感藥物Kaiser L, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163: 1667-1672.對(duì)兒童流感疑似病例療效確切對(duì)兒童流感疑似病例療效確切 張芳、馬夫天等研究者在2005年11月至2006年3月開展的一項(xiàng)與陽性藥對(duì)照治療兒童流感疑似病例的臨床研究中，共納入了200例年齡在6個(gè)月至14歲（平均年齡6.9 3.6歲）的兒童流感疑似病例

41、患者39奧司他韋在兒童的療效奧司他韋在兒童的療效nWhitley 2001Whitley 2001年報(bào)道兒童一項(xiàng)雙盲對(duì)照隨機(jī)研究年報(bào)道兒童一項(xiàng)雙盲對(duì)照隨機(jī)研究n流感流行區(qū)流感流行區(qū)112y112y小兒，有發(fā)熱并有至少小兒，有發(fā)熱并有至少1 1項(xiàng)呼吸道病癥鼻塞、咳嗽、咽痛等者就可入選，共項(xiàng)呼吸道病癥鼻塞、咳嗽、咽痛等者就可入選，共入選入選695695例例n結(jié)果：結(jié)果：452452例例/695/695例例65%65%證實(shí)為甲型證實(shí)為甲型/ /乙型流感；奧司他韋可使流感病癥持續(xù)的中位數(shù)減少乙型流感；奧司他韋可使流感病癥持續(xù)的中位數(shù)減少36h36h，并發(fā)中耳，并發(fā)中耳炎減少炎減少44%44%，抗生素使

42、用，抗生素使用 減少減少10%10%Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J, 2001, 20 : 127-133.65高危人群流感的自然過程 和奧司他韋治療過程示意圖0 1 2 3 4 5 6 7 8 天 病癥的嚴(yán)重程度 嚴(yán)重程度持續(xù)時(shí)間使用奧司他韋高危人群：病癥持續(xù)時(shí)間長并發(fā)癥的發(fā)生原發(fā)病的惡化普通人群臨床經(jīng)歷證實(shí)：奧司他韋對(duì)所有與臨床相關(guān)的流感病毒株包括那些可能引起流感大流行的病毒株均具臨床經(jīng)歷

43、證實(shí)：奧司他韋對(duì)所有與臨床相關(guān)的流感病毒株包括那些可能引起流感大流行的病毒株均具有療效有療效在所有人群中，奧司他韋均能同樣有效地縮短流感病程、減輕病情嚴(yán)重程度奧司他韋療效總結(jié)在與流感患者密切接觸之后，推薦奧司他韋口服預(yù)防劑量為75mg qd，持續(xù)至 少7天應(yīng)于密切接觸后的2天內(nèi)開始給藥奧司他韋連續(xù)6周給藥安全有效在整個(gè)給藥期間，預(yù)防作用持續(xù)存在使用奧司他韋進(jìn)展暴露后預(yù)防減少了流感確診患者的比例患者比例%89%84%Welliver et al. JAMA 2001; 285: 74854.撫慰劑奧司他韋個(gè)體接觸傳播家庭內(nèi)傳播n=206n=209n=79n=84在分別接觸了流感陽性病例和受感染的

44、家庭成員的受試者中，奧司他韋組的總體保護(hù)效果分別為89%和84%流感的藥物預(yù)防1. D.Low .Clin Microbiol Infect ;14:298-306.2. Tamiflu Prescribing information ,.3. RJ Whitley et al.,Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-133.4. 4. Roche data on file.奧司他韋耐受性好，依從性佳1兒童患者對(duì)奧司他韋的耐受性與撫慰劑相當(dāng)2,3奧司他韋已使超過4300萬人從中獲益4奧司他韋平安性良好奧司他韋安全性良好推薦使用考慮使用凡實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確認(rèn)或高度懷疑流感

45、、且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的成人和兒童患者，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴(yán)重程度，都應(yīng)當(dāng)在發(fā)病48 h內(nèi)給予治療臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)病48h病情沒有改善和48h后標(biāo)本檢測(cè)陽性的成人和兒童流感門診患者實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或高度懷疑流感以及需要住院的成人和兒童患者，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48 h后標(biāo)本流感病毒檢測(cè)陽性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療臨床高度懷疑或?qū)嶒?yàn)室確認(rèn)流感、沒有并發(fā)癥危險(xiǎn)因素、發(fā)病48h的患者也可以從抗病毒治療獲益治療藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑：對(duì)甲、乙型流感均具活性M2離子通道阻滯劑：僅對(duì)甲型流感病毒有抑制作用中國流行性感冒診斷與治療指南版國際呼吸雜志，

46、31 衛(wèi)生部醫(yī)政司人感染H7N9禽流感診療方案年版 -01-26 國家衛(wèi)生計(jì)生委p奧司他韋應(yīng)盡量在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)使用，對(duì)于臨 床認(rèn)為需要使用抗病毒藥物的病例，即使發(fā)病 超過48小時(shí)也應(yīng)使用p目前監(jiān)測(cè)資料顯示所有H7N9禽流感病毒對(duì)金剛烷 胺和金剛乙胺耐藥，不建議使用p重點(diǎn)在以下人群中使用：p人感染H7N9禽流感病例；p甲型流感病毒抗原快速檢測(cè)陽性的流感樣病例p甲型流感病毒抗原快速檢測(cè)陰性或無條件檢測(cè)的流感樣病例，具有以下情形者，亦應(yīng)使用抗病毒藥物：p與疑似或確診病例有親密接觸史者包括醫(yī)護(hù)人 p 員出現(xiàn)流感樣病癥；p聚集性流感樣病例；p1周內(nèi)接觸過禽類的流感樣病例；p慢性心肺疾病、高齡、妊娠等情

47、況的流感樣病例；p病情快速進(jìn)展及臨床上認(rèn)為需要使用抗病毒藥物的 p 流感樣病例；p其他不明原因肺炎病例人感染H7N9禽流感診療方案年版 -01-26 國家衛(wèi)生計(jì)生委美國IDSA季節(jié)性流行性感冒臨床指南推薦藥物治療推薦藥物預(yù)防確認(rèn)和高度疑似病例，盡可能在發(fā)病48h內(nèi)用藥高危人群(未接種疫苗承認(rèn)、與確診流感患者密切接觸的1歲兒童）自覺癥狀重，要求減輕癥狀或縮短病程時(shí)已接種疫苗，但在保護(hù)性免疫形成前的窗口期（成人2周、兒童6周）有并發(fā)癥高危風(fēng)險(xiǎn)的門診患者，癥狀持續(xù)無改善在感染流感病毒后，可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，但又有疫苗接種禁忌證、未接種疫苗或估計(jì)接種疫苗效率低的成人或1歲兒童保健單位或老人院等機(jī)構(gòu)如爆發(fā)流感，所有機(jī)構(gòu)內(nèi)人群治療藥物預(yù)防藥物目前有金剛烷胺、奧司他韋、扎那米韋，治療乙型流感應(yīng)使用奧司他韋或扎那米韋目前有金剛烷胺、奧司他韋、扎那米韋，一定要參考當(dāng)?shù)刈钚碌牧鞲胁《舅幟艚Y(jié)果一定要參考當(dāng)?shù)刈钚碌牧鞲胁《舅幟艚Y(jié)果如無法及時(shí)獲得藥敏信息，應(yīng)選擇奧司他韋或扎那米韋聯(lián)合金剛乙胺如無法及時(shí)獲得藥敏信息，應(yīng)選擇奧司他韋或扎那米韋聯(lián)合金剛乙胺兒科CAP經(jīng)歷性治療-門診、住院 -74-74-CID ;53(7):e25-76.年齡疑 似細(xì)菌性肺炎疑 似非典型