I期臨床試驗以健康志愿者為主要受試對象

1、I期臨床試驗以健康志愿者為主要受試對象，研究人體對新藥的反應和耐受性，探索安全有效的劑量，提出合理的給藥方案和注意事項，為II期臨床試驗的給藥方案提供依據，并對藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄等藥物動力學進行研究。一期臨床試驗：需要病人數20100，主要考察藥物的安全性二期臨床試驗：需要病人數數百人，主要考察藥物的有效性，及藥物劑量和藥效之間的量效關系，同時再觀察藥物的安全性。三期臨床試驗：需要病人數百至數千人，再次測試藥物的安全性，觀察療效。1期初步臨床藥理學及人體安全性評價試驗，觀察人體耐受和藥代動力學。觀察人群健康志愿者。2期治療作用初步評價，觀察目標適應癥的治療作用和安全性，為3期臨

2、床設計和給藥方案提供依據。觀察人群少數病人志愿者。3期大規(guī)模試驗藥物的臨床試驗。一般設計為隨機盲法對照，藥物治療作用的確證，為藥物注冊提供重要依據。觀察人群大量人群有時也包括老人和兒童。4期上市后臨床。拓寬藥品的適應癥或了解更多的不良反應。觀察人群數以千計的病人資料。特點：i期主要是評價藥物的安全性；ii期是評價藥物的有效性和耐受性；iii期是進一步評價藥物的有效性與安全性；iv期是已上市藥物的再評價。期臨床試驗 在新藥開發(fā)過程中,將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質的試驗,稱之為期臨床試驗.即在嚴格控制的條件下,給少量試驗藥物于少數經過謹慎選擇和篩選出的健康志愿者(對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病

3、人),然生仔細監(jiān)測藥物的血液濃度排泄性質和任何有益反應或不良作用,以評價藥物在人體內的性質. 期臨床試驗通常要求健康志愿者住院以進行24小時的密切監(jiān)護.隨著對新藥的安全性了解的增加,給藥的劑量可逐漸提高,并可以多劑量給藥.通過期臨床試驗,還可以得到一些藥物最高和最低劑量的信息,以便確定將來在病人身上使用的合適劑量.可見,期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗,目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學,為制定給藥方案提供依據. 期臨床試驗 通過期臨床研究,在健康人身上得到了為達到合理的血藥濃度所需要的藥品的劑理的信息,即藥代動力學數據.但是,通常在健康的人體上是不可能證實藥品的治療

4、作用的. 在臨床研究的第二階段即期臨床試驗,將給藥于少數病人志愿者,然后重新評價藥物的藥代動力學和排泄情況.這是因為藥物在患病狀態(tài)的人體內的作用方式常常是不同的,對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。 以一個新的治療關節(jié)炎的止通藥的開發(fā)為例。期臨床研究將確定該藥緩解關節(jié)炎病人的疼通效果如何，還要確定在不同劑量時不良反應的發(fā)生率的高低，以確定疼痛得到充分緩解但不良反應最小的劑量。 可以說，期臨床試驗是對治療作用的初步評價階段。期臨床試驗一般通過隨機盲法對照試驗（根據具體目的也可以采取其他設計形式），對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設計期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據。 期臨床試驗

5、 在，期臨床研究的基礎上，將試驗藥物用于更大范圍的病人志愿者身上，進行擴大的多中心臨床試驗，進一步評價藥物的有效性和耐受性（或安全性），稱之為期臨床試驗。期臨床試驗可以說是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準提供依據的關鍵階段，該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗。臨床試驗將對試驗藥物和安慰劑（不含活性物質）或已上市藥品的有關參數進行比較。試驗結果應當具有可重復性。 可以說，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分。除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，有時還要包括兒童的安全性。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有產地清

6、除藥物，使得他們對不良反應的耐受性更差，所以應當進行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動力學性質等特點，因此在決定藥物應用于兒童人群時，權衡療效和藥物不良反應應當是一個需要特別關注的問題。在國外，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的期臨床后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴重又沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許期臨床試驗真接從兒童開始，即在不存在成人數據參照的情況下，允許從兒童開始藥理評價。 國對此尚無明確規(guī)定。 iv期臨床試驗 對新藥上市后的監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(注意罕見不良反應)。參考資料：GCP 回答時間：如果只

7、是研究對象不知道自己是在試驗組還是對照組，叫單盲。對檢查人員隱瞞患者的診治情況，使他們據實診斷與報告結果，也屬單盲。相對的雙盲法就是試驗人員與研究對象均不知具體的研究對象分共2次編輯簡單地說，這類臨床試驗分為試驗組和對照組，而分組是隨機進行的，可以使用隨機系統(tǒng)進行。在臨床試驗前請統(tǒng)計人員將藥物進行編盲，一個藥物對應一個編號。試驗中，有合適的受試者時，在談好知情并且進行入組前檢查的前提下，通過隨機系統(tǒng)獲得藥物編號，試驗中，醫(yī)生給患者使用相應編號的藥物，而醫(yī)生和患者均不知道所用的藥物到底是試驗藥還是對照藥。在整個試驗完成后，經過統(tǒng)計，隨后召開揭盲會議，才能確認某個受試者所用的藥物。· 高

8、胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術的建立【作者】程時武 陸菊明 楊國慶 李一君 潘長玉 翟淮偉【機構】1解放軍總醫(yī)院內分泌科,北京100853 2解放軍62301部隊門診部,北京100071【刊名】第四軍醫(yī)大學學報 2007年第28卷第22期,2082-2084頁【關鍵詞】胰島素 葡萄糖鉗制技術 胰島素抗藥性 胰島素敏感性【文摘】目的：建立能精確測定胰島素敏感性的高胰島素一正常葡萄糖鉗夾技術方法：應用高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術對10名正常體質量、正常糖耐量的健康志愿者進行方法學研究結果：鉗夾試驗開始后，血漿胰島素濃度迅速上升并維持在100mUL左右，空腹血糖維持在正常水平（50mmolL），試驗過程

9、中內源性胰島素和肝糖源輸出得到完全抑制，血液升糖激素濃度（包括皮質醇和生長激素）與基礎值相比無明顯上升鉗夾穩(wěn)態(tài)期，葡萄糖輸注率為（1156±174）mg（kg·min）結論：高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術已成功建立在高胰島素正常葡萄糖穩(wěn)態(tài)條件下，葡萄糖輸注率等于機體的葡萄糖利用率，葡萄糖輸注率可以作為評價組織對外源性胰島素敏感性的指標生物等效性試驗生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。 生物等效性試驗在藥物研究開發(fā)的不同階段，其作用可能稍有

10、差別,但究其根本，生物等效性試驗的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。 按照藥品注冊管理辦法的要求，屬于化學藥品注冊分類5、注冊分類6的口服固體制劑需要進行生物等效性研究。生物等效性”是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下,給以相同的劑量,反映其吸收速率和程度的主要動力學參數沒有明顯的統(tǒng)計學差異。生物利用度與生物等效性概念雖不完全相同,但試驗方法基本一致.生物利用度 bioavailability 是指藥物被機體吸收進入循環(huán)的相對量和速率。 藥物制劑的生物利用度測定，一

11、般是用非血管途徑給藥（如口服，op）的藥-時曲線下的面積（area under concentration-time curve，AUC）與該藥參比制劑如靜注（iv) 或相同途徑給藥（po) 后的比值，以吸收百分率表示。根據試驗試劑（test formulation，t）和參比試劑（reference formulation，r) 給藥途徑的異同，可分為絕對生物利用度（absolute bioavailablity) 和相對生物利用度（relative bioavailability)。加之，考慮到劑量可能不同，故其計算通式如下： 絕對生物利用度： F= AUCpo · Div /

12、AUCiv ·Dpo ×100 相對生物利用度： F= AUCt ·Dr / AUCr · Dt ×100 如果藥物在體內主要以原形經腎臟排泄，也可用尿藥排泄總量進行估算。 【下載地址】點此下載高胰島素正常葡萄糖(高糖)鉗夾技術被認為是經典和公認的評價胰島功能的方法。操作方法：試驗對象空腹條件下靜脈輸注葡萄糖，使血糖升至111139 mmoLL，此后每5 min測靜脈血糖1次，并調整葡萄糖輸入速度，維持病人高血糖狀態(tài)23 h，在此期間進行測試：試驗第010 min，每2 min取血1次，此時所測胰島索分泌量為第1時相分泌量；以后每10min取血

13、1次測定血漿胰島素濃度，共測10次。結合一定的數學模型方法，高糖鉗夾技術可計算胰島素早期和晚期分泌量，以刺激后各時期胰島素分泌量及分泌節(jié)律來反映B細胞功能。2型糖尿病患者較多見的胰島B細胞功能減低表現為早期及晚期胰島素分泌減少，以早期減少更明顯：但肥胖的患者及2型糖尿病早期可能出現第l時相胰島素分泌增多。此法的局限性主要是：結果受胰島素抵抗的影響； 人為導致的持續(xù)高血糖狀態(tài)，不符合生理模式。同時此法的操作復雜，取血次數較多，不能在臨床上廣泛使用.一般只用于胰島素臨床試驗。正常人的胰腺可根據進食量引起的血糖濃度變化自我調節(jié)胰島素分泌。糖尿病患者餐后和基礎血糖水平增高，因此，胰島素替代治療策略必須

14、能夠模擬生理胰島素分泌時相。  正常胰島素的分泌和調節(jié)詳細介紹(圖文說明)  收藏 2010-07-06 09:49標簽：分類：舒糖酵母降糖問答一、 胰島素的正常分泌胰島素是由胰腺內胰島的B細胞分泌的。正常胰島素的分泌是由兩部分組成：一部分是不依賴于進食的微量的基礎胰島素分泌；另一部分是由進食后高血糖刺激引起的大量胰島素分泌(從而能使進食后特別是吃糖類食物后升高的血糖正常化)。基礎的胰島素的作用是阻止肝臟內儲存的肝糖原分解為葡萄糖釋放人血，也阻止由脂肪酸、氨基酸經糖異生途徑再轉變?yōu)槠咸烟轻尫湃搜?。所以基礎胰島素的分泌雖然很微量(大約0.5U/小時)，但它的主要生理

15、作用是降低空腹高血糖。當一個人禁食時間過長，血液中葡萄糖水平降低時，基礎胰島素分泌也會隨之減低甚至停止分泌，這時肝臟就會重新合成葡萄糖釋放入血，從而在不進食的狀態(tài)下使血糖也始終保持在365.9mmol/L這一正常范圍。二、 胰島素分泌的生理調節(jié)基礎胰島素分泌在體內主要受內分泌激素的調節(jié)，如生長激素、腎上腺皮質激素、兒茶酚胺、胰高血糖素等，這些激素都具有拮抗胰島素降血糖、促進內源性葡萄糖生成的作用。在正常生理狀態(tài)下，生長激素、腎上腺皮質激素均從半夜開始分泌并逐漸增加，至凌晨時分泌達最高峰，而在下午又有第二個分泌高峰，而正常人的機體內基礎胰島素分泌可以隨著這些拮抗激素的升高而增多，即在凌晨與下午分

16、別各有1個胰島素基礎分泌的高峰，而在半夜與上午就分泌較少，這樣非糖尿病患者正常的血糖水平總是能保持在一個正常的范圍(3659mmOLL)。而糖尿病患者常由于基礎胰島素分泌減少或消失，會在凌晨與下午有兩個很難控制的高血糖期(這分別稱為高血糖的黎明現象與黃昏現象)。當人運動時，肌肉通過大量消耗葡萄糖提供能量，血糖就會下降，此時胰島的B細胞會立刻感知血糖已降低，在內分泌激素的調節(jié)下，自動迅速減少胰島素分泌，從而使血糖維持正常。進食后胰島素的大量分泌主要受血糖調節(jié)，當血液中葡萄糖水平>100mgdl(56mmol/L)時，胰島B細胞就會立即增加胰島素的分泌(可較基礎分泌增加3一10倍)。

17、一般講，進食普通飲食時血糖高峰在飯后30分鐘1小時，胰島素分泌的高峰也在飯后30分鐘1小時。如果進食單糖類食物如水果、糖水、蜂蜜、果汁、可口可樂等含糖飲料，由于單糖消化快、吸收快，血糖高峰就會提前，胰島素分泌的高峰也會提前。正常胰島的這種在餐后隨著血糖的升高而增加的胰島素分泌模式最節(jié)省胰島素，降低血糖也最有效。隨著消化過程完成，血糖不再增高，胰島素分泌又恢復到基礎分泌水平(在進食23小時以后)。生理狀態(tài)下胰島素基礎分泌模式生理狀態(tài)時胰島素的基礎分泌有兩個高峰與兩個谷峰。第一個分泌高峰自凌晨3：00開始增高，5：006：00達高峰，7：00逐漸下降；第二個分泌高峰自下午3：00增加至下午4：00

18、5：00出現第二個分泌高峰，這兩個分泌高峰的時間與體內腎上腺皮質激素、生長激素等拮抗胰島素的應激激素的高峰分泌時間是完全一致的，兩個谷峰分別在上午10：00至下午2：00以及晚上10：00至半夜2：00，這段時間是胰島素的生理需要量最少、自身基礎胰島素分泌也最低的時間。圖1、基礎率分泌圖片進食后胰島素分泌模式進食后血糖升高，高峰常出現在飯后3060分鐘，胰島素分泌高峰與血糖高峰時間一致，隨著消化過程的結束，胰島素分泌隨之減至基礎分泌水平(餐后23小時)，兩餐之間僅有微量的基礎胰島素分泌(餐后46小時)圖2、進餐后的胰島素分泌模式糖尿病患者全天血糖圖示空腹高血糖及餐后高血糖，且血清胰島素水平低下

19、，不但基礎分泌減少，餐后也無足夠的胰島素分泌，胰島素分泌高峰消失，導致糖尿病患者全天高血糖(>111mmolL)圖3、IDDM的胰島素分泌模式短效胰島素在三餐前注射，代替自身胰島素在進食時的迅速大量分泌從圖4可以看出：外源性的胰島素的作用高峰時間更長，不像內源性胰島素那樣有非常明顯尖銳的高峰，血糖正常以后恢復基礎率分泌水平(2個小時以后)，外源性胰島素的這個特點導致了餐后三四個小時往往容易發(fā)生低血糖，(如果餐后血糖在理想范圍的話，也就是在7.2以下)，所以，分餐在糖尿病人應該是最簡單有效的控制血糖平穩(wěn)的辦法。當然，超短效胰島素與此圖片是不同的，超短效胰島素能夠降低低血糖的風險也就