中醫(yī)方劑功效定性和定量研究再探

1、中醫(yī)方劑功效定性和定量研究再探                 作者：劉曉峰,任廷革,高全泉,張帆,馮雷,孫燕,陳永義,湯爾群 【關(guān)鍵詞】  方劑功效；藥量強(qiáng)度；數(shù)學(xué)模型 在對(duì)中醫(yī)方劑功效定性、定量的研究中,“相對(duì)藥量”1-3的計(jì)算是最基礎(chǔ)、最關(guān)鍵的環(huán)節(jié),由此我們尤其重視對(duì)其計(jì)算方法的改進(jìn)。中醫(yī)方劑藥物的劑量與藥效的發(fā)揮之間不是完全的線性關(guān)系,我們?cè)谇捌谘芯康幕A(chǔ)上,對(duì)相對(duì)藥量的計(jì)算提出了非線性的計(jì)算模型,改進(jìn)了對(duì)中

2、醫(yī)方劑功效定性的預(yù)測(cè)和定量的表達(dá)。 1  關(guān)于新模型的算法    在前期的研究實(shí)踐中,我們找到了依據(jù)處方挖掘中醫(yī)方劑功效并進(jìn)行量化計(jì)算的突破口,即提出的“相對(duì)藥量”的概念,其計(jì)算模型(以下簡(jiǎn)稱“F1模型”)和模型圖像(簡(jiǎn)稱“F1圖像”,見(jiàn)圖1)如下。 f25m?50,xmMmx?25,0xmmF1模型                 F1模型基本上是一個(gè)線性的模型,隨著研究的深入進(jìn)行,根據(jù)中醫(yī)方藥理論的認(rèn)識(shí)

3、,中藥劑量與藥效之間的關(guān)系并非是完全的或曰嚴(yán)格的線性關(guān)系。就同一味藥物來(lái)說(shuō),其劑量的改變,完全可以導(dǎo)致其藥效的作用趨勢(shì)發(fā)生變化。例如傷寒論中的“桂枝湯”,在完全不改變其藥味(桂枝、生姜、炙甘草、芍藥、大棗)的前提下,桂枝從“三兩”改用為“五兩”,桂枝的藥效則從側(cè)重于“發(fā)汗”、“解肌”轉(zhuǎn)向側(cè)重于“平?jīng)_”、“降逆”。這樣的實(shí)例在中醫(yī)方劑中還有許多,可以說(shuō)是一個(gè)客觀存在的普遍現(xiàn)象。有關(guān)這方面的研究也屢見(jiàn)報(bào)道,認(rèn)為在方劑中,中藥的藥效和劑量的關(guān)系頗為復(fù)雜,即某種藥效作用的發(fā)揮與劑量有關(guān)4。由此提示出這樣的一個(gè)事實(shí)：中藥的某種藥效與藥量之間的關(guān)系是非線性的。     基于這

4、樣的事實(shí),我們改進(jìn)了相對(duì)藥量的計(jì)算模型(以下簡(jiǎn)稱“F2模型”)。同時(shí)將“相對(duì)藥量”改稱為“藥量強(qiáng)度”,以求在表達(dá)上更為準(zhǔn)確。     非線性關(guān)系是涵蓋了線性關(guān)系外的所有復(fù)雜函數(shù)關(guān)系的總和,其中較為簡(jiǎn)單和常用的是二次函數(shù),我們的研究擬從二次函數(shù)入手。F2模型計(jì)算公式如下。     設(shè)m、M分別為某藥物常用量區(qū)間的左右端點(diǎn)值,則實(shí)際用藥量為x的該藥物的藥量強(qiáng)度定義為：    若101/2mM10 m,則Xkx(x-2b) 若M101/2m,則Xkx(x2b),xm10x/m,xm  

5、60; 若M10 m,X10x/m        其中X為該藥物的實(shí)際用量, 上述計(jì)算中,對(duì)于m和M的不同取值,藥量強(qiáng)度函數(shù)分別為二次函數(shù)、分段函數(shù)和直線函數(shù)。根據(jù)我們對(duì)561種常用藥物的計(jì)算結(jié)果,黨參等55種藥物為光滑的二次函數(shù),酒、大黃、人參(大劑量)3種藥物為直線函數(shù),其余503種藥物為分段函數(shù),暫無(wú)其他情況出現(xiàn)。 2  有效性論證的實(shí)驗(yàn)方案 2.1  實(shí)驗(yàn)對(duì)象     選擇傷寒論講義5、金匱要略6、方劑學(xué)7中如下處方作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象：傷寒論講義中的第12條桂枝湯、第13條

6、桂枝湯、第45條桂枝湯、第38條大青龍湯、第40條小青龍湯、第163條桂枝人參湯、第35條麻黃湯、第149條半夏瀉心湯、第161條旋覆代赭湯、第31條葛根湯、第168條白虎加人參湯、第177條炙甘草湯、第386條理中丸、第316條真武湯、第103條大柴胡湯、第147條柴胡桂枝干姜湯、第67條茯苓桂枝白術(shù)甘草湯、第303條黃連阿膠湯、第96條小柴胡湯、第238條大承氣湯；金匱要略中的栝樓薤白白酒湯、桂枝芍藥知母湯、升麻鱉甲湯、射干麻黃湯；方劑學(xué)中的補(bǔ)陽(yáng)還五湯、朱砂安神丸、完帶湯。共27例,涉及25個(gè)處方。 2.2  實(shí)驗(yàn)步驟    將相對(duì)藥量原公式(F1模

7、型)和改進(jìn)后的藥量強(qiáng)度公式(F2模型)分別嵌入同一中醫(yī)處方智能分析軟件,進(jìn)行試算并分析比較。具體的步驟是：分別用F1模型、F2模型計(jì)算以上各方的藥量強(qiáng)度,此步驟以下簡(jiǎn)稱為“藥量強(qiáng)度計(jì)算”；以此為基礎(chǔ),對(duì)方劑功效和適應(yīng)證候進(jìn)行計(jì)算,此步驟以下分別簡(jiǎn)稱為“功效定性”、“適應(yīng)證預(yù)測(cè)”；依據(jù)每方所述的臨床表現(xiàn),對(duì)方劑功效、適應(yīng)證候進(jìn)一步篩選和集合,此步驟以下分別簡(jiǎn)稱為“功效篩選”、“適應(yīng)證集合”；依據(jù)處方功效篩選的結(jié)果,對(duì)所述的癥狀體征進(jìn)行關(guān)注度計(jì)算,此步驟以下簡(jiǎn)稱為“癥狀體征關(guān)注度計(jì)算”；對(duì)每步計(jì)算的結(jié)果,均進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)。對(duì)以上步驟進(jìn)一步的解釋如下：     “藥量強(qiáng)

8、度計(jì)算”的目的是把處方中的操作量(g)轉(zhuǎn)化成可以直接比較的藥物貢獻(xiàn)度(無(wú)綱量),這一計(jì)算的序列結(jié)果以降序排列。同時(shí),把F2模型、F1模型兩種計(jì)算的結(jié)果分別帶入以下各步計(jì)算時(shí)的條件和環(huán)境都是一樣的。     “功效定性”、“適應(yīng)證預(yù)測(cè)”計(jì)算是將同一處方的2種藥量強(qiáng)度計(jì)算結(jié)果,分別代入到藥物貼近度計(jì)算模型、方劑功效計(jì)算模型、方劑適應(yīng)證預(yù)測(cè)模型1中,得出2組功效定性和2組適應(yīng)證預(yù)測(cè)的序列結(jié)果,并就此進(jìn)行比較?！肮πШY選”、“適應(yīng)證集合”是依據(jù)每方所述的癥狀體征,對(duì)同一處方的2組功效定性結(jié)果和2組適應(yīng)證預(yù)測(cè)結(jié)果分別進(jìn)行篩選和集合計(jì)算,得出2組功效篩選和2組適應(yīng)證候集合的序

9、列結(jié)果,并就此進(jìn)行比較。“癥狀體征關(guān)注度計(jì)算”是根據(jù)功效與癥狀體征的對(duì)應(yīng)關(guān)系進(jìn)行的,得出的2組癥狀體征關(guān)注度的序列結(jié)果進(jìn)行降序排列,并就此進(jìn)行比較。    2.3  實(shí)驗(yàn)示例     以傷寒論第12條桂枝湯為例。原文獻(xiàn)：太陽(yáng)中風(fēng),陽(yáng)浮而陰弱。陽(yáng)浮者,熱自發(fā)；陰弱者,汗自出。嗇嗇惡寒,淅淅惡風(fēng),翕翕發(fā)熱,鼻鳴干嘔者,桂枝湯主之。方一。桂枝三兩,去皮；芍藥三兩；甘草二兩,炙；生姜三兩,切；大棗十二枚,掰(下略)。數(shù)據(jù)處理：癥狀體征：發(fā)熱,自汗,惡寒,惡風(fēng),鼻塞,干嘔；處方：桂枝15 g,白芍15 g,炙甘草10 g,生

10、姜15 g,大棗9 g。計(jì)算如下。 2.3.1  藥量強(qiáng)度計(jì)算結(jié)果 (見(jiàn)表1)表1  桂枝湯藥量強(qiáng)度計(jì)算結(jié)果（略）    從表1可以看出,比較F1模型和F2模型的計(jì)算結(jié)果,對(duì)桂枝湯5味藥在貢獻(xiàn)度的排序方面是一致的,且符合傷寒論講義5對(duì)桂枝湯方義的認(rèn)識(shí)(桂枝解肌祛風(fēng),芍藥斂陰和營(yíng),兩藥配伍調(diào)和營(yíng)衛(wèi)；生姜辛散止嘔,且助桂枝；大棗味甘益陰和營(yíng),以助芍藥；炙甘草益氣和血,調(diào)和諸藥)。不同的是,基于F2模型的計(jì)算結(jié)果拉開(kāi)了各藥權(quán)重間的距離,這將在敏感度方面直接影響以下各步的計(jì)算。2.3.2  功效定性計(jì)算結(jié)果 (見(jiàn)表2)  限于篇幅,

11、計(jì)算結(jié)果在保證不跳躍的情況下,對(duì)沒(méi)有比較意義的數(shù)據(jù)進(jìn)行了刪略處理(下同),并以“”表示。表2  桂枝湯功效定性計(jì)算結(jié)果（略） 從表2可以看出,基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算結(jié)果在“解表”方面是一致的。不同的是,基于F2模型的計(jì)算結(jié)果將“散寒”、“發(fā)汗”、“溫經(jīng)”、“通陽(yáng)”、“平?jīng)_”、“通脈”等功效較之基于F1模型的計(jì)算結(jié)果略有前提,而將“補(bǔ)血”、“益氣”功效后置,這更加貼近傷寒論對(duì)此條桂枝湯功效的認(rèn)識(shí)。 2.3.3  適應(yīng)證預(yù)測(cè)結(jié)果 (見(jiàn)表3)表3  桂枝湯適應(yīng)證預(yù)測(cè)結(jié)果（略） 從表3可以看出,基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算結(jié)果在“營(yíng)衛(wèi)不和證”、“寒邪外感證”

12、方面基本是一致的(基于F2模型的計(jì)算結(jié)果更為集中一些),均預(yù)測(cè)出桂枝湯的主治證。不同的是,基于F2模型計(jì)算的結(jié)果對(duì)“陽(yáng)郁”引起的證候有較大大幅度前提,例如“陽(yáng)郁血滯證”、“陽(yáng)郁寒凝證”、“心陽(yáng)不振證”等,這更加貼近傷寒論對(duì)桂枝湯的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。 2.3.4  功效篩選結(jié)果 (見(jiàn)表4)表4  桂枝湯功效篩選結(jié)果（略）    從表4可以看出,基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算結(jié)果在“解表”方面是一致的。不同的是,基于F2模型的計(jì)算把“散寒”、“發(fā)汗”等功效略有前提,而“益氣”、“補(bǔ)血”功效后置,這更貼近于傷寒論對(duì)此條桂枝湯功效的認(rèn)識(shí)。 

13、60;  2.3.5  適應(yīng)證集合結(jié)果 (見(jiàn)表5)表5  桂枝湯適應(yīng)證集合結(jié)果（略）    從表5可以看出,依據(jù)功效篩選的結(jié)果,完成對(duì)桂枝湯適應(yīng)證的集合,基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算結(jié)果在“營(yíng)衛(wèi)不和證”、“寒邪外感證”方面是一致的,均符合傷寒論對(duì)此條桂枝湯方證的認(rèn)識(shí)。不同的是：在基于F2模型計(jì)算的結(jié)果中,陽(yáng)郁氣滯導(dǎo)致的若干證(心陽(yáng)不振證、痰瘀互結(jié)證、痰濕中阻證)整體上提前。因此,基于F2模型的計(jì)算結(jié)果更理想一些。 2.3.6  癥狀體征關(guān)注度計(jì)算結(jié)果 (見(jiàn)表6)表6  桂枝湯癥狀體征關(guān)注度計(jì)算結(jié)果（略

14、） 從表6可以看出,根據(jù)功效與癥狀體征的對(duì)應(yīng)關(guān)系,計(jì)算此條桂枝湯對(duì)癥狀體征的關(guān)注度,基于F1模型和基于F2模型計(jì)算結(jié)果的主要分歧在于對(duì)“自汗”的計(jì)算?；贔1模型計(jì)算結(jié)果對(duì)“自汗”的關(guān)注度最高(可認(rèn)為是主癥),這不太符合傷寒論對(duì)此條桂枝湯證表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)。基于F2模型計(jì)算結(jié)果將“自汗”后置,這符合傷寒論對(duì)此條桂枝湯證表現(xiàn)的認(rèn)識(shí),因?yàn)椤白院埂笔枪鹬C與麻黃湯證的鑒別要點(diǎn),但不一定是桂枝湯證的主癥。 3  計(jì)算結(jié)果比較與評(píng)價(jià)   此實(shí)驗(yàn)對(duì)27例處方計(jì)算結(jié)果有效性的評(píng)價(jià)是以國(guó)家統(tǒng)編教材傷寒論講義5、新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材金匱要略6、國(guó)家統(tǒng)編教材方劑學(xué)7的認(rèn)識(shí)為標(biāo)

15、準(zhǔn)進(jìn)行的。比較結(jié)果見(jiàn)表7。表7  27例處方計(jì)算結(jié)果有效性評(píng)價(jià)（略） 4  結(jié)論     通過(guò)以上的計(jì)算實(shí)驗(yàn),初步可以得出這樣的結(jié)論：基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算在各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)計(jì)算中有71%(平均)的結(jié)果無(wú)明顯差異,且符合中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí),這說(shuō)明前期研究的成果在方法上基本是正確而有效的；基于F2模型的計(jì)算在各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)計(jì)算中26%優(yōu)于基于F1模型的計(jì)算,這說(shuō)明基于非線性的藥量強(qiáng)度計(jì)算模型明顯優(yōu)于線性的藥量強(qiáng)度計(jì)算模型。     還有約3%的結(jié)果是基于F2模型的計(jì)算結(jié)果不如基于F1模型的計(jì)算結(jié)果,這個(gè)現(xiàn)象給了我們重要的提示。

16、根據(jù)中藥自身的藥性特征,對(duì)每一種中藥來(lái)說(shuō),實(shí)際劑量和其貢獻(xiàn)度之間的關(guān)系曲線,也許就像指紋一樣都是唯一的。當(dāng)然,有沒(méi)有必要將計(jì)算嚴(yán)格到那種程度,還有待深入研究。但是,可以肯定的是,每味中藥實(shí)際劑量和其貢獻(xiàn)度之間的關(guān)系曲線不會(huì)是一種、二種模式,應(yīng)該會(huì)有更多的關(guān)系曲線模式,這成為我們進(jìn)一步研究的目標(biāo)。 【參考文獻(xiàn)】      1 任廷革,劉曉峰,高全泉,等.中醫(yī)方劑功效定性和定量研究初探J.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2007,14(6)：100102.2 任廷革,高全泉,劉曉峰,等.中醫(yī)方劑功效及適應(yīng)證候信息的智能處理方法J.中南大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版,2007,38(增刊1)：633637.3 Ren Tingge, Gao Quanquan. An intelligence processing me