在高血壓研究領(lǐng)域臨床試驗

1、2004年在高血壓研究領(lǐng)域，繼重要的大型臨床試驗VALUE、ACTION結(jié)果公布后，影響之大，令人矚目的CAMELOT/NORMALISE研究的結(jié)果又在學(xué)界引起不小的轟動。年底，高血壓里程碑研究ASCOT因苯磺酸氨氯地平組明顯獲益而提前結(jié)束。為貫徹循證醫(yī)學(xué)的原則，重視高血壓病的預(yù)防，并且在臨床中充分使用具有充實的臨床試驗證據(jù)。對2004年公布的幾項高血壓治療臨床試驗證據(jù)進行回顧和解讀，具有重要的臨床指導(dǎo)價值。     茬第14屆歐洲高血壓學(xué)會年會上公布的纈沙坦抗高血壓長期應(yīng)用評價(VALUE)，是迄今最大規(guī)模的抗高血壓治療研究之一。共有15245例50歲

2、或以上，曾受過或未受過降壓治療的高危高血壓患者參與隨機分組。治療時間受事件驅(qū)動，試驗持續(xù)到至少1450例患者發(fā)生主要終點事件（聯(lián)合心源性死亡率和病患率）?；颊呓邮転槠?6年的嚴格隨訪。     結(jié)果顯示，氨氯地平和纈沙坦都降低了患者的血壓，以氨氯地平的降壓效果更明顯，氨氯地平組和纈沙坦組分別為62%和56%的患者達到目標(biāo)血壓（140/ 90 mmHg，1mmHg0.133 kPa）。兩組主要終點事件（心血管病發(fā)生率和死亡率無顯著差異，氨氯地平組和纈沙坦組分別為10.4%和10.6%（P=0.49）；在次要終點方面，氨氯地平組在心肌梗死發(fā)生率較纈沙坦組低

3、19%（P0.02）。氨氯地平組在卒中發(fā)生率較纈沙坦組低15%（P0.08）。纈沙坦組在心力衰竭發(fā)生率較氨氯地平組低11%；纈沙坦組與氨氯地平組相比顯著降低了糖尿病的新發(fā)生率達23%（P0.0001）。     VALUE試驗第一次確定了纈沙坦在高血壓治療中具有與第三代鈣離子拮抗劑（CCB）氨氯地平同樣重要的地位，首次證實纈沙坦能夠顯著減低新發(fā)糖尿病的發(fā)病率，并有減少心力衰竭的趨勢。VALUE試驗在纈沙坦心力衰竭試驗（Val-HeFT）和纈沙坦急性心肌梗死試驗（VAUNT）基礎(chǔ)上進一步確定了纈沙坦作為一線抗高血壓藥物的地位，增加了纈沙坦長期心臟保護作用的

4、證據(jù)。     在歐洲心臟病學(xué)大會上公布的另一個重要研究長效控釋硝苯地平治療冠心病研究（ACTION），該試驗入選了接受-阻滯劑、硝酸酯等治療的穩(wěn)定型心紋痛患者，以及有下列任一項：心肌梗死病史、冠心病血管造影術(shù)（異常血管造影，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療冠狀動脈旁路移植術(shù)），運動試驗或放射性核素試驗陽性（無心肌梗死病史，未做冠狀動脈造影），總計7665 例。隨機分入長效控釋硝苯地平組和安慰劑組，平均隨訪4.9年。這些入選患者平均80使用-阻滯劑， 56使用了硝酸酯藥物，63%使用了他汀類藥物，22% 使用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑

5、（ARB）。     結(jié)果顯示，長效硝苯地平組與安慰劑組比較，收縮壓下降了6mmHg,舒張壓下降了3mmHg；新發(fā)生心力衰竭、冠狀動脈造影或冠狀動脈旁路移植術(shù)少于安慰劑組；任何死亡、心源性事件或血管手術(shù)，長效硝苯地平組少于安慰劑組（P0.0012)，但兩組單獨的心源性事件并無差異（P0.26)。長效硝苯地平組與安慰劑組的主要復(fù)合療效終點無差別（P0.54)，主要安全終點無差別（P0.86）。     ACTION試驗一經(jīng)公布即引起人們關(guān)注的原因： 1995年Furberg進行的薈萃分析提出，CCB增加患者的心肌梗死

6、發(fā)生率和死亡率，造成認識上的混亂，引起社會的關(guān)注。ACTION試驗結(jié)果顯示了長效硝苯地平與安慰劑組的死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率相似，說明 CCB在冠心病患者的治療中具有卓越的安全性。目前冠心病的治療是緩解癥狀（抗心絞痛藥物）和改善病變進程。-阻滯劑、硝酸酯和CCB是最重要的三類抗心絞痛藥物。ACTION研究提示，在最佳治療基礎(chǔ)上，長效 CCB顯著降低穩(wěn)定型冠心病患者的血管事件，即與動脈粥樣硬化有關(guān)的事件降低11。而且使冠狀動脈造影降低18%，冠狀動脈旁路移植術(shù)降低21，提示長效CCB 還能顯著減輕冠狀動脈病變進程。ACTION結(jié)果為長效 CCB在抗心絞痛治療中的應(yīng)用提供了可靠證據(jù)，特別是對微

7、血管性痙攣和冠狀動脈供血不足引起側(cè)支循環(huán)血流減少的心肌缺血非常有利。長效硝苯地平顯著減少血壓升高亞組的一級終點事件達13%，這一結(jié)果在臨床上有重要的指導(dǎo)價值。冠心病合并高血壓在臨床上非常常見，在這些患者應(yīng)用長效硝苯地平是合理選擇。     降壓治療對血壓正常冠心病患者心血管事件的影響（CAMELOT/ NORMALISE）試驗，是在血壓正常（140/90mmHg）的冠心病患者中，比較苯磺酸氨氯地平、依那普利對降低血栓事件的影響及抗動脈粥樣硬化作用?；€時血壓平均值為129/78mmHg。研究結(jié)束時，苯磺酸氨氯地平組和依那普利組血壓分別降低 4.8/2.5

8、mmHg和4.9/2.4mmHg(與安慰劑比較，兩組 P均0.001）。主要和次要終點顯示，氨氯地平與安慰劑比較，顯著降低主要心血管事件31%（P=0.003）；減少冠脈血管重建27%（P0.003）；降低因心絞痛住院危險42（P=0.002）；對基線時行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，降低血管重建51（P0002）。依那普利與安慰劑比較，主要和次要指標(biāo)均顯示出減少事件的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異。苯磺酸氨氯地平與依那普利比較，減少主要心血管事件19%（P0.10)；降低因心絞痛住院危險41%（P=0.003）；血管內(nèi)超聲顯示，與基線相比，安慰劑組動脈粥樣硬化有明顯進展，依那普利組有進展趨勢，苯磺酸氨氯

9、地平組則無進展趨勢。在收縮壓高于均值的亞組，苯磺酸氨氯地平有更顯著的延緩動脈粥樣硬化的作用。研究結(jié)論認為，苯磺酸氨氯地平可使血壓正常的冠心病患者心血管事件進一步降低，依那普利治療也有類似的趨勢，但是幅度較小且無顯著性；對于積極他汀類藥物、-阻滯劑和阿司匹林治療的冠心病患者，在原治療方案中增加氨氯地平，可顯著獲益；氨氯地平可顯著的延緩動脈粥樣硬化斑塊的進展。     CAMELOT/NORMALISE試驗揭示：穩(wěn)定型冠心病患者在已接受充分的現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)上，再接受氨氯地平治療，可進一步獲得顯著心血管益處；氨氯地平治療穩(wěn)定型心絞痛、冠心病，不僅適合于血壓升高

10、的患者，而且適合血壓不高且收縮壓130mmHg的患者；該研究亞組分析表明，氨氯地平聯(lián)合他汀類藥物（阿托伐他?。┰谥委煼€(wěn)定型冠心病、改善預(yù)后方面有協(xié)同疊加作用，這為復(fù)方制劑Caduet（阿托伐他汀氨氯地平）的進一步研究和臨床應(yīng)用提供了重要的證據(jù)； 該試驗首次提供了一個重要信息，即降壓可降低動脈粥樣硬化病變的進展，降壓作用和幅度可能直接影響斑塊的進程。因此，冠心病患者可能需要更低的血壓來獲得更多的益處。試驗結(jié)果對HOPE和EU- ROPA試驗強調(diào)ACEI降壓以外作用的解釋提出了挑戰(zhàn)。該試驗沒有顯示出阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物對預(yù)后影響有特殊的優(yōu)勢。   &#

11、160; 2004年12月8日，舉世矚目的大規(guī)模臨床試驗安哥拉-斯堪的那維亞心臟預(yù)后試驗（AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial，ASCOT）因以氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓治療明顯優(yōu)于阿替洛爾，為此，ASCOT研究委員會宣布，提前終止試驗。ASCOT研究納入20000例伴至少有3個預(yù)先設(shè)定的心血管危險因素的高血壓患者，比較氨氯地平±培垛普利與當(dāng)前許多指南推薦的一線治療方案-阻滯劑±利尿劑標(biāo)準治療，在減少心臟事件方面的差異。ASCOT研究首次闡明了新的氨氯地平± ACEI治療方案在降低心血管事件、改善臨床預(yù)后方面優(yōu)于-阻滯劑±利尿劑標(biāo)準治療治療方案。     總之，臨床試驗所獲得的證據(jù)是制定臨床指南的基礎(chǔ)，為了使患者獲得更好的治療，我們必須按照臨床指南的要求對患者進行臨床干預(yù)。通過臨床干預(yù)的效果臨床證據(jù)，再修改和完善臨床指南，這就是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的模式。無論是迄今最大規(guī)模的抗高血壓治療研究之一的VALUE試驗，確定了纈沙坦在高血壓治療中具有與第三代CCB氨氯地平同樣重要的地位，并首次證實纈沙坦能夠顯著減低新