(歐盟)治療潰瘍性結腸炎的新藥臨床研究指南草案介紹

1、（歐盟）治療潰瘍性結腸炎的新藥臨床研究指南草案介紹實施摘要： 本指導原則旨在協(xié)調(diào)歐盟各國在治療潰瘍性結腸炎的新藥臨床研究立場達成一致。同時應結合2001/83/EC指示來理解，包括所有其他相關并公布的，目前或?qū)須W盟和ICH的指導原則或法規(guī)，尤其是： 臨床試驗一般性考慮指導原則（CPMP/ICH/291/95） GCP指導原則（CPMP/ICH/135/95） 支持藥物注冊的有關劑量效應信息指導原則（CPMP/ICH/378/95） 臨床試驗統(tǒng)計原理指導原則（CPMP/ICH/363/96） 臨床試驗對照組選擇指南（CPMP/ICH/364/96） 藥物相互作用研究指導原則（CPMP/ICH/

2、560/95） 在兒童人群中開展醫(yī)藥制劑臨床研究的指導原則（CPMP/ICH/2711/99） 關于暴露人群的指南：人群暴露程度評估藥物安全性（CPMP/ICH/375/95） 關于新藥評價中生活質(zhì)量健康相關量表（HRQL）的使用指南的反映問卷（CPMP/EWP/139391/04） Meta分析和關鍵研究的考慮要點（CHPM/2330/99） 非劣效界值的選擇原則（CHMP/EWP/2158/99） 兒科人群的藥物警戒實施指南（CHMP/PhVWP/235910/05） 1.前言（背景） 潰瘍性結腸炎（UC）是一個發(fā)生于結腸的慢性、反復發(fā)作的炎性腸病。流行病學估計在1525歲好發(fā)人群中每10

3、萬人就有70150例發(fā)生該病。UC也會感染兒童，但是學齡前少見。該病通常包括直腸，但也可就近蔓延至部分甚至全結腸。大約4050的患者局限在直腸或乙狀結腸部分，3040的患者可以蔓延至乙狀結腸以上部分但不會包括全結腸，20的患者為全結腸炎。 輕中度UC的主要治療藥物為柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）和5-氨基水楊酸（5-ASA）。這些藥物對于緩解疾病和維持療效是有效的。多數(shù)中、重度活動性UC患者可通過局部、口服或非胃腸途徑的糖皮質(zhì)激素來獲益。但是用類固醇治療并非一直持續(xù)緩解。硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）或6-羥基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）被用作對

4、激素依賴患者的替代藥物。一種抗腫瘤壞死因子-（抗TNF-）的藥物被批準用于糖皮質(zhì)激素或AZA/6-MP無法控制的UC治療。外科結腸切除也是一種治療手段，但僅用于嚴重爆發(fā)型或頑固性病例以及一些為預防腫瘤發(fā)生的病例。憩室炎是發(fā)生于回腸袋的炎癥，有2030的患者發(fā)生在回腸肛門吻合術的結合部。UC作為一種癌前病變，常規(guī)腸鏡監(jiān)測提示該病810年后有惡化可能?？傮w來說UC的死亡率并不高，但該病往往因爆發(fā)型結腸炎而影響生活質(zhì)量。UC的腸外表現(xiàn)有原發(fā)性硬化性膽管炎和眼、關節(jié)以及皮膚表現(xiàn)。 2適用范圍 本指南意在幫助申請人在研發(fā)UC治療藥物期間，不會因沒有相應指南而受局限。但它僅僅是指南，任何偏離指南的研究需證

5、明是恰當合理的。本指南不用于指導某個UC具體藥物的研發(fā)。 3.臨床試驗 3.1患者特征和選擇標準 3.1.1定義和診斷標準 UC是發(fā)生于大腸和直腸的節(jié)段性病變，主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多和血性腹瀉。UC的診斷是基于病史（腹瀉和出現(xiàn)粘液膿血便）、腸鏡檢查（持續(xù)水腫、質(zhì)脆、粘膜顆粒狀和結腸粘膜潰瘍）、組織學檢查（隱窩結構紊亂或膿腫、潰瘍。結腸炎感染因素和惡性病變應排除?；诓∽兂潭?，患者可被分類為遠端病變：只包括直腸（直腸炎）或直腸、乙狀結腸部分（直腸乙狀結腸炎）；左側病變：從直腸向結腸脾曲蔓延；廣泛病變：包括從直腸到結腸肝曲病變；全結腸炎：包括整個大腸病變）。大約遠端病變的半數(shù)患者將隨時間推移逐漸向

6、近端病變。從治療角度看，UC若被診斷為“遠端病變”則意味著可采用直腸納栓的方式治療；“直腸乙狀結腸病變”則可便于采用灌腸劑局部治療；病變超過乙狀結腸以上部分則需全身治療?；诩膊〉幕顒映潭?，患者可被分為緩解期和輕、中、重度活動性病變，如根據(jù)Truelove和Witts標準。 爆發(fā)型潰瘍性結腸炎患者是一組特別的重度患者亞組人群。 難治性疾病 若盡管采用足夠劑量和足夠療程的糖皮質(zhì)激素治療，但患者并無明顯改善（根據(jù)采用的活動度量表判斷），此時可定義這類患者為類固醇藥物治療無效。精確的劑量和療程需預先設計且應合理。如果患者一開始采用足量的硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）或6-羥基嘌呤（6-

7、mercaptopurine,6-MP）治療36月并無療效，則認為這部分患者對硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）和6-羥基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）無效。 激素依賴 患者表現(xiàn)出對類固醇治療應答，但逐漸減量后又加重，此時被認為是激素依賴。為采用最短療程和最小劑量治療的精確標準應事先確定并證明其合理性?；€僅使用糖皮質(zhì)激素不等同于激素依賴。 3.1.2納入標準/排除標準 患者一經(jīng)確認為UC就應納入試驗。病變范圍和病變程度需根據(jù)近期的臨床表現(xiàn)以及腸鏡評估來確定。除了之前和現(xiàn)在的治療情況外，納入標準應根據(jù)病變范圍和病情程度界定好研究人群。研究人群應能體現(xiàn)特定的治療目的

8、（誘導緩解還是持續(xù)緩解），以及研究藥物的治療途徑（全身還是局部給藥）。總體而言，研究是相關性的，要么是遠端病變（直腸炎或直腸乙狀結腸炎），要么是更近端大腸病變（左側、廣泛和全結腸炎），前者主要采用直腸局部治療，而后者要求全身治療可伴或不伴局部治療。通常輕、中、重度疾病作為標準治療時應分別予以研究，因此參比制劑的選擇組間應有不同區(qū)別?；谥委熕剑ㄒ痪€、二線或加載），也可以排除或特別納入那些先前治療失敗的患者。如果治療是專門針對激素無效或激素依賴的患者，則需清楚界定這些條件，納入/排除標準也應反映出這些定義。同樣地，如果受試藥被用于治療那些對免疫調(diào)節(jié)劑無效或不耐受的患者，應提供不耐受或未能充分應

9、答的定義。 若患者疑似Crohns小腸結腸炎、未定型性結腸炎（indeterminate colitis）、缺血性結腸炎(ischaemic colitis)、放射性結腸炎（radiation colitis）和顯微鏡下結腸炎應排除。對于采用免疫抑制的新治療，有必要篩選特定的胃腸感染者并排除有這類感染證據(jù)的患者。 3.1.3基線特征 另外標準的基線特征如象年齡、性別、體重、病程、病情程度和范圍應被記錄，伴隨治療和先前治療應祥細登記。 3.2有效性評價方法 3.2.1探索性研究的有效性標準 不應偏離主要的治療研究。 3.2.2主要治療研究的有效性標準 主要有效性終點指標 無論病變范圍如何所用的終

10、點指標都是一樣的，但是應區(qū)分像難治性或激素依賴亞組人群。主要終點指標應能反映UC的疾病活動度。有大量的臨床活動度量表用在UC臨床試驗中。一般而言，這些量表沒必要進行嚴格驗證。量表所包括的體征和癥狀應是較適宜的。腸鏡可成為量表的一部分，也可不包括腸鏡。由于腸鏡表現(xiàn)與癥狀體征以及反映炎性活動度的生化指標密切相關，在主要有效性評分中并非一定要包括腸鏡（腸鏡檢查的潛在偏倚、時間延遲和觀察者變化）。但是腸鏡表現(xiàn)是一個合適的次要終點指標（具體見下）。 活動性疾病的治療：治療目標是誘導緩解。除表現(xiàn)大便次數(shù)正常且無粘液膿血便外，還需基于采用的量表或標尺法來準確定義緩解。作為建議，根據(jù)受試藥的藥效學特征通過48

11、周獲得初始治療效應。在使用類固醇治療患者的加載試驗中，應必須考慮一個預期的激素減量。對于研究那些在常規(guī)性治療中失敗的活動性重度患者，12個月的結腸切除術發(fā)生率是一個適宜的參數(shù)。對于激素依賴性患者，疾病緩解或能夠終止類固醇治療可作為一個復合主要終點指標。對于類固醇治療無效的患者，主要終點指標應是誘導緩解。 維持緩解：入組時應納入臨床和腸鏡均表現(xiàn)為緩解的患者。其主要有效性指標應是整個試驗期間維持緩解的患者比例。臨床復發(fā)應同急性感染性疾病鑒別，但沒必要通過腸鏡證實。根據(jù)前期制定的時間表，入組時使用類固醇治療的患者在試驗期間必須終止使用類固醇且至少6個月以上。 次要療效終點指標 疾病活動度量表中的單個

12、項目可作為次要療效終點指標。腸鏡表現(xiàn)是一個恰當?shù)拇我K點指標。其他次要終點指標也包括大便次數(shù)改變、肉眼下膿血便的消失、C-RP正常和/或其他急性期反應以及生活質(zhì)量的正常。治療應答僅被視作是一個次要終點指標且應預先確定。激素依賴者的激素劑量減少是一個重要的次要指標。組織學評分被用作一個次要有效性指標。 3.3臨床試驗方案和設計 治療目的 UC藥理干預的目的是誘導緩解或防止復發(fā)（持續(xù)緩解），因此說明書應予以反映。不能認為一個誘導緩解有效的藥物一旦達到緩解后也同樣在防止復發(fā)方面有效。因此在期臨床試驗中應分別研究這兩個適應癥。修訂適應癥可能是針對某一特定亞組人群，如像類固醇無效或類固醇依賴患者。 人體

13、藥理學 UC治療中發(fā)揮全身作用方式的藥物藥代動力學（PK）和藥效學（PD）不同于一般的PK/PD研究。對于局部作用藥物，其分布研究是必要的，例如可采用閃爍掃描法來進行，因為口服吸收可到達整個結腸包括直腸，因此發(fā)揮局部作用的藥物進行該項研究是非常重要的。直腸給藥的分布研究也是必須的，灌腸劑需確定給藥體積。同樣應對分布過程可能會受到伴見的腹瀉癥狀影響進行研究，藥物吸收后應表現(xiàn)出對粘膜炎癥的療效。 3.3.1探索性研究 期探索性研究的目的是為探索對目標適應癥的藥物作用，為進一步評估確證性試驗中的劑量，也是為期試驗設計、終點指標和方法學提供基礎。UC的期試驗設計應采用平行組、雙盲、安慰劑對照進行設計。

14、 至于劑量效應關系，推薦至少考察3組劑量。不同的劑量可能需要誘導緩解并比較防止復發(fā)，這應該在單獨的量效試驗中進行探索?；顒有约膊〉膭┝看_證可以指導，但是聯(lián)系到不同劑量的可能長期安全性問題應有一些特別考慮。 從證據(jù)對概念而言，選用活動度量表和腸鏡作為臨床終點可被認同。在期試驗中生化指標可作為次要終點。一些抗炎藥物可能在炎性標記物方面直接有效，如像C-RP就可能會被考慮選用。期試驗中應通過指標的探索來挑選患者進入更進一步的試驗和預測效應，將來基因分型可能在這方面也很重要。 3.3.2主要的治療研究 UC的期試驗應采用平行組、隨機、雙盲、安慰劑對照或陽性對照研究?？偟膩碚f，對于批準上市而言必須采用兩

15、個良好實施的期臨床試驗。研究目的和研究設計應與申報的適應癥和臨床實際相關。 關于適應癥，誘導緩解和防止復發(fā)這兩個適應癥在獲準上市之前沒必要在相同條件下進行研究，推薦對上述兩個適應癥分別進行研究。聯(lián)合研究存在一定的風險，因為在一個試驗中需要回答太多的問題，使得數(shù)據(jù)復雜難以解釋，因此這種試驗必須仔細計劃，包括對統(tǒng)計的考慮。在兩期試驗（如誘導期和維持期）中應預計其臨床相關且具有統(tǒng)計學差異的結果。如果未用試驗藥的患者允許進入和/或用于維持緩解（增強設計）評價，說明書應予以反映。 除了誘導緩解和防止復發(fā)的治療目的外，臨床實踐中有兩個決定治療方式的主要因素，即病變部位和疾病的病情程度。UC的期試驗應考慮對

16、不同病變范圍患者的治療效應分別評價，這可以通過單獨的試驗或分層進行設計。直腸炎或直腸乙狀結腸炎患者的主要治療方式是局部途徑時通常應單獨研究。病情程度主要分為3個等級，輕、中、重（見3.1.1）。期試驗的患者納入應限定其中的某一級病情程度。只有當研究允許單獨評價組間兩兩效應時，期試驗方可納入另外兩級不同病情程度的患者（即中、重度患者）。除了可研究類固醇依賴患者外，當病變部位炎性嚴重程度不能充分反映病情嚴重程度時，也可就這類不取決于病情程度的人群單獨進行試驗。 3.3.2.1對照藥的選擇 對照藥選擇應根據(jù)其適應癥定位（一線、二線或加載）和試驗目的（誘導緩解相對于防止復發(fā)）、以及病變范圍和病情程度來

17、確定。病變范圍和病情程度也影響著其劑型選擇，如直腸炎或直腸乙狀結腸炎的直腸給藥，更廣泛部位發(fā)生病變的采用口服途徑，嚴重結腸炎的采用靜脈途徑等。對照藥可選用安慰劑和陽性藥。 安慰劑對照：若用于一線治療，中、重度活動性疾病采用安慰劑對照研究是不可接受的。若為觀察防止復發(fā)，在輕度活動性疾病中采用安慰劑對照應證明其合理性。在誘導試驗和維持研究中，用作二線和加載治療的藥物，安慰劑是可被接受的。 陽性對照藥：其目的要么是證明受試藥優(yōu)效要么是證明其非劣效于陽性藥。陽性藥的選擇應反映藥物上市的標準用法和其批準的適應癥。對于非劣效性設計而言，陽性藥值的確定應是基于先前在相同人群中、使用同樣的緩解定義、并通過安慰

18、劑對照試驗得出的具有臨床意義且應預先確定的值。還可選擇采用安慰劑、陽性藥進行3組對照，后者在特定情況下用作內(nèi)部參照是可允許的，例如當非劣效性試驗樣本量是個問題時就可以采用。陽性藥的選擇取決于研究目的，例如誘導緩解相對于維持緩解。 誘導緩解：對于輕中度活動性UC且病變范圍超過乙狀結腸，柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）或5-氨基水楊酸（5-ASA）可作為對照藥選擇。在重度UC的誘導緩解中，作用全身的糖皮質(zhì)激素應被使用。對于直腸炎和直腸乙狀結腸炎，采用5-ASA或糖皮質(zhì)激素的局部治療可用作活性對照。當受試藥劑型不同于陽性藥劑型時，需采用雙模擬技術。 維持緩解：對于持續(xù)療效研究，5-氨基水楊

19、酸（5-ASA）或柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）可作為參比制劑。在難治性人群中（曾經(jīng)接受5-ASA和SASP治療），推薦采用免疫抑制劑（硫唑嘌呤（AZA）/6-羥基嘌呤（6-MP），但安慰劑也可接受，可參照以上安慰劑對照部分的內(nèi)容。 在誘導緩解研究中，試驗納入的短期復治患者應用相同的參比制劑來治療復發(fā)。 3.3.2.2研究周期 誘導緩解研究：誘導緩解的研究周期一般為812周。緩解率是其主要有效性終點指標，并應在48周進行評價。一旦獲得緩解應在整個誘導研究周期中維持其療效。更早的評價適宜采用24周后的應答。 維持緩解研究：維持緩解的研究至少1年，并推薦最少12周的無治療隨訪或者選擇性

20、地隨機退出。 3.3.2.3先前治療和伴隨治療 UC患者通常會接受維持治療，一般在活動性疾病的試驗期間允許作為背景治療。納入前應就伴隨治療的周期和劑量給予具體規(guī)定。例如在誘導緩解中5-ASA劑量穩(wěn)定在2周以上、維持緩解穩(wěn)定在46周以上是合適的。AZA/6-MP要求劑量穩(wěn)定至少在3個月以上。 當伴隨治療不允許時，應確定足夠的洗脫期。對于新的免疫調(diào)節(jié)劑，洗脫期可以不確定，但多數(shù)藥物有延遲作用?；趯@些藥物藥理作用的認識，才能保證有足夠的洗脫期。 對于難治性人群，隨機化之前應確定患者已經(jīng)接受過最佳治療。并應確定好先前藥物治療（基線）的最小周期和劑量水平。用于中重度病情的二線治療藥物，要求基線使用皮

21、質(zhì)激素。當多數(shù)診斷為UC的患者在患病期間經(jīng)常使用這些藥物治療時，之前使用糖皮質(zhì)激素和5-ASA的治療史并無太大相關性。前期治療情況有助于區(qū)分難治性UC。至于皮質(zhì)激素依賴性患者應提前作出詳細規(guī)定。不耐受者也應通過最低的嚴重程度標準來予以明確，例如之前因使用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)的輕微并已緩解，但并不能導致中斷治療的副作用，此時是不能將此類患者劃分為對糖皮質(zhì)激素不能耐受的人群中。對AZA/6-MP的難治性患者定義要求至少通過36個月的治療并未改善。 試驗期間糖皮質(zhì)激素的減量程序表應符合標準過程。在誘導研究中通常按每周2.55mg進行減量，應避免減量太快。如果試驗目的是橋接AZA或6-MP，受試藥的減量應至

22、少3個月以上。 在廣泛病變中若伴隨局部治療可能影響乙狀結腸鏡的腸鏡檢查結果，因此不允許這種治療是可接受的?？股赝ǔ１慌懦?，在病情重度者中，抗膽堿藥、止瀉藥、NSAID和鴉片類藥物會使復發(fā)加重，故不允許使用。 3.4特殊人群的研究 3.4.1老年人群的研究 單獨對老年人群開展研究沒有必要。試驗中應保證納入足夠數(shù)量的老年患者和久病未愈的患者。 3.4.2兒童和青少年人群的研究 請參照在兒科人群中進行醫(yī)藥產(chǎn)品臨床研究的相關指南（CPMP/ICH/2711/99）。 大多數(shù)兒科患者是大齡兒童和青少年。青春期前的兒童病變范圍更為廣泛且活動性高，其生長發(fā)育和營養(yǎng)可能會受到影響。 鼓勵對兒童和青少年展開相

23、關研究。對于年幼的兒童，也鼓勵開發(fā)更為合適的制劑。在開展兒科試驗時，納入標準中合適的年齡下限應從68歲開始。在難治性兒童患者中，停用類固醇（當維持緩解時）是一個重要結果并應作為一個可接受的主要終點指標。在納入試驗的兒童UC患者中還應注意觀察其生長、營養(yǎng)和青春期發(fā)育情況。兒科人群的腸外表現(xiàn)也很常見，這些相關表現(xiàn)的應答在其試驗中也是重要的次要終點指標。 3.4.3其他亞組人群的研究 爆發(fā)型結腸炎 爆發(fā)型結腸炎患者可作為UC患者中的一個小的亞組人群。對于這個適應癥，這組患者數(shù)據(jù)的有限數(shù)量是可被接受的，但是需要其它數(shù)據(jù)的支持，特別是安全性數(shù)據(jù)，而且包括在其他UC亞組和/或其它疾病的有效性數(shù)據(jù)。爆發(fā)型結

24、腸炎可以通過預測在這部分人群中可能會結腸切除術的有效量表來定義，如爆發(fā)型結腸炎量表和牛津標準。評價一開始就應基于每天觀察的基礎之上。研究要么是活性對照（標準治療包括使用大劑量的糖皮質(zhì)激素），要么是在標準治療基礎上給予安慰劑對照（加載試驗）。在這部分人群中，短期和長期避免結腸切除是一個適宜的主要終點指標。 憩室炎 發(fā)生于結腸術后的回腸末端和肛門連接處憩室炎患者形成一個重要的UC患者亞組人群。試驗設計應采用隨機、雙盲和對照的方法?？刂祈已椎哪康脑谟跍p少細菌過度生長繁殖和炎癥，但據(jù)報道耐藥高達20?？股爻蔀橐环N維持治療，在憩室炎的新藥研究中也往往作為對照。對于急性憩室炎（4周），滅滴靈（metronidazole）或環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）也被用作參比制劑。在慢性憩室炎中采用安慰劑對照可被