非甾體抗炎藥綜述

1、一簡介非甾體抗炎藥( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用而非類固醇結構的藥物。臨床應用極為廣泛, 是僅次于抗感染藥的第二大類藥物姜愛霞.非甾體抗炎藥的研究 J. 濰坊學院學報.2010,10(6):96-98。非甾體抗炎藥是急、慢性風濕性疾病的非類固醇一線治療藥物, 具有抗炎、止痛和解熱等作用, 主要用于炎癥免疫性疾病的對癥治療, 能有效緩解肌肉、關節(jié)及炎癥免疫性疾病的局部疼痛、腫脹等, 廣泛用于腰背痛、牙痛、痛經(jīng)、急性痛風、外傷或手術后疼痛、癌痛等的治療, 且無成癮性和依賴性的特點。據(jù)不完全

2、統(tǒng)計, 全世界大約有1億多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。每天約有3 0 0 0 萬關節(jié)炎患者服用NSAIDs，在我國最保守估計每年至少有500 萬OA患者和4 2 0 萬R A 患者在服用N S A I D s 。在中國由于各種原因引起的急慢性疼痛的患者約占門診總人數(shù)的1/ 5 1/ 4, 因此, 可以說N SA ID s 是臨床醫(yī)師特別是骨科大夫應用較多的藥物之一劉紅,李國珍,葛泉麗.非甾體抗炎藥的作用機制及進展J . 實用醫(yī)技雜志.2003,10(4):401-402。隨著此類藥物的研究進展, 其臨床使用范圍在不斷擴展。二發(fā)展簡史以阿司匹林為代表的N S A I D

3、 s ，具有神奇的、源遠流長的歷史。追溯到公元前約460 年至377 年希波克拉底曾經(jīng)使用柳樹皮來治療骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英國傳教士愛德蒙特斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比較科學的描述將柳樹葉煎液作為一種抗炎藥；1828 年德國慕尼黑藥學教授約翰布赫勒（Johann Buchner）提取出柳樹皮中的有效成分水楊苷，次年漢立里勞西（Henri Leroux）獲得其結晶；水楊酸則是意大利化學家雷非皮立亞（Raffaele Piria）首次從水楊苷中獲得，1859年德國化學家赫爾曼柯比（Hermann Kolbe）完成了鑒定及合成其化學結構的工作，1 8 7

4、4 年水楊酸開始生產(chǎn)；鑒于水楊酸的胃腸道刺激性和不適的口感，1 8 9 7 年德國拜耳公司的化學家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水楊酸；隨后拜耳公司的首席藥理學家海里希狄里舍（H e i n r i c hDresser）通過自身實驗和隨后的動物實驗證明乙酰水楊酸具有良好的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，并于1899 年注冊了商品名為阿司匹林（Aspirin）。此后的100 多年來，阿司匹林深受醫(yī)生和患者的青睞，作為NSAIDs的原形藥并成為藥物史上的一顆“常青樹”李夢濤,曾小峰.非甾體類抗炎藥的過去、現(xiàn)在與將來J . 繼續(xù)醫(yī)學教育.2006,20(28):24-29。1898 年,

5、 由德國拜爾藥廠首先合成的阿司匹林是最早用于風濕熱及關節(jié)炎的治療藥物。由于其在大劑量時才能發(fā)揮消炎止痛作用并伴隨明顯的胃腸道副作用, 逐漸被新上市的NSAID 所取代。1952 年, 保泰松( 苯丁唑酮) 問世, 為第一個被命名的非甾體抗炎藥。因其強大的抗炎鎮(zhèn)痛效應而廣泛用于風濕病的治療長達30 多年。至20 世紀80 年代, 因相關的不良反應, 如粒細胞和血小板減少, 甚至再生障礙性貧血等不斷出現(xiàn)而逐漸被限制使用或禁用。1963 年, 吲哚乙酸類NSAID 的代表藥物消炎痛( 吲哚美辛) 上市, 雖然其抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用較強, 但因胃腸道、肝臟和腎臟等毒副作用仍然很嚴重而逐漸少用。1969

6、 年, 布洛芬( 異丁苯丙酸) 上市, 隨之丙酸類NSAID的萘普生( 甲氧萘丙酸) ; 苯乙酸類NSAID 的雙氯滅痛( 雙氯芬酸) ; 昔康類NSAID 的炎痛喜康( 吡羅昔康) 等相繼面世。它們既能保持良好的療效, 又能明顯降低藥物不良反應的發(fā)生率和嚴重程度, 受到醫(yī)患雙方的偏愛。20 世紀80 年代, 新型烯醇酸類NSAID, 如美洛昔康; 磺酰苯胺類NSAID, 如尼美舒利; 萘基烷酮類, 如萘丁美酮先后上市, 在維持原有NSAID 療效的基礎上, 這些藥物的副作用又有所下降。20 世紀90 年代由于環(huán)氧合酶- 1( COX1 ) 和環(huán)氧合酶- 2( COX2 ) 的發(fā)現(xiàn)及其生理作用

7、的揭示, 先后研制出COX2特異性抑制劑即昔布類NSAID, 已經(jīng)上市的藥物包括塞來昔布( Celeco xib, 西樂葆) 、羅非昔布( Rofecox ib, Viox x, 萬絡) 、瓦德昔布( Valdeco xib, 戊地昔布) 、帕瑞昔布( Par ecoxib) 、依妥昔布( Etor icox ib) 等。治療類風濕性關節(jié)炎( RA) 和骨關節(jié)炎( OA) 、各種原因引起的疼痛、腫瘤以及神經(jīng)退行性疾病有很好的療效劉學文.非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的研究進展與應用評價J .齊魯藥事2009 ,28 (10):614-615.。21 世紀初, 新型的NSAID 替尼達普( T enidap

8、) 上市, 它是脂氧合酶( 5- LOX) 環(huán)氧合酶( COX) 雙效抑制劑。理論依據(jù)是, 花生四烯酸經(jīng)歷COX 和5- LOX 兩種酶的代謝, 在NSAID 阻斷前列腺素合成的同時, LOX 催化的代謝產(chǎn)物白三烯( Leur otr iens, LTS) 之生成將相對增加, 而LT S 又是一類重要的致炎物質(zhì), 這就要求新型NSAID 必須對COX 和5- LOX 產(chǎn)生雙重抑制作用。替尼普達除了用于類風濕性關節(jié)炎效果顯著外, 對銀屑病也有效, 不良反應僅為輕微的胃腸不適。達布飛龍( Darbufelone) 、利克飛龍( Licofelone) 正在研發(fā)試驗中宣云遐, 王明偉.非甾體抗炎藥物

9、的研究應用現(xiàn)狀J .生命科學,2005, 17( 1) : 10- 14.。三分類NSA ID s有多種分類方法。1.按化學結構分為7大類：甲酸類: 也稱水楊酸類, 代表藥物是阿司匹林等;乙酸類: 代表藥物為雙氯芬酸鈉、吲哚美辛等;丙酸類: 代表藥物為布洛芬、奈普生等;昔康類: 吡羅昔康、美洛昔康等;昔布類: 塞來昔布、羅非昔布等;吡唑酮類包括氨基比林、保泰松等;其他: 尼美舒利等。2.根據(jù)其對花生四烯酸(AA) 的不同代謝途徑來分類。按其對環(huán)氧酶(COX) 、脂氧酶( LOX) 的代謝途徑作用強度不同可分為環(huán)氧酶抑制劑、環(huán)氧酶/ 脂氧酶抑制劑或脂氧酶抑制劑陳新謙, 金有豫, 湯光. 新編藥物

10、學 M . 15 版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2003: 179.。3根據(jù)NSAIDs 的作用機制，可分為以下幾類：COX-2 選擇性抑制藥：塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等。COX-1高選擇性抑制藥：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡羅西康、托美汀等。COX-1 低選擇性抑制藥：布洛芬、對乙酰氨基酚等。COX無選擇性抑制藥：萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮等王麗萍.非甾體抗炎藥的應用及其安全性J .中國醫(yī)療前沿 2010,5(16):22-23。四作用機制非甾體抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧合酶( cycloox yg enase, COX) , 阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素( prostagla

11、ndins,PGs) , 從而產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用，其作用機制主要分為以下幾種。1環(huán)氧酶和脂氧酶途經(jīng) 在關節(jié)炎癥中, 重要的炎癥因子主要有前列腺素和白三烯, 它們均可促進白細胞趨化, 增加血管通透性, 促進組織紅腫; 此外, 前列腺素還可以使痛覺神經(jīng)末梢增敏, 產(chǎn)生疼痛。大多數(shù)組織中的磷脂都含有花生四烯酸。在炎性、腫瘤等各種病理條件下, 各種組織細胞受到刺激的細胞膜磷脂在磷脂酶A2 的作用下釋放花生四烯酸( AA) , AA 有兩種主要代謝途經(jīng): ! 花生四烯酸經(jīng)過脂氧酶( LOX) 作用產(chǎn)生白三烯;花生四烯酸經(jīng)過環(huán)氧酶作用催化形成前列腺素PGG2, 再經(jīng)內(nèi)過氧化物酶催化形成PGH2, P

12、GH2 在異構酶作用下生成PGE2, 在血栓素合成酶作用下生成血栓烷素TXA2 和血栓素TXB2。前列腺素( PGs) 、血栓烷素( TXs) 、白三烯( LTs) 是三種主要參與炎性反應的生物活性物。而NSAIDs 主要是通過抑制環(huán)氧化酶( COX) 、阻斷前列腺素和血栓素TXA2 的產(chǎn)生而起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抗血小板聚集等作用 姚中強, 丁孟學, 韓淑玲. 非甾體抗炎藥 J . 北京醫(yī)學, 2005, 27( 5) : 295- 300.， 朱華, 鄒崢. 非甾體抗炎藥臨床作用與副作用研究進展 J . 江西醫(yī)藥, 2007, 42( 3) : 268- 271.。2. COX 家族/ C

13、OX 異構體理論 目前，發(fā)現(xiàn)三種COX酶，COX-1,COX-2H和COX-3.一般認為COX- 1 和COX- 2為兩種同工酶:。研究表明Needleman P, Isakson P C. The discover y and funct ion of COX- 2 J . J Rheumat ol, 1997, 24( Suppl 49) : 6- 8., COX- 1 屬于體內(nèi)的正常成分, 在大多數(shù)組織中均有表達, 激活后促進前列腺素的合成, 具有保護胃黏膜及調(diào)節(jié)腎血流量等功效。COX- 2 是誘導酶, 存在于炎癥部位, 如滑膜細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞內(nèi), 在致炎因子的誘導下激活,

14、其產(chǎn)物導致炎癥介質(zhì)釋放, 誘發(fā)疼痛和炎癥。NSAIDs 對兩者抑制強度的差異可導致不同的藥理效應: 抑制COX-1 可減少胃腸道及腎臟等部位生理性前列腺素的產(chǎn)生, 從而表現(xiàn)出各種毒副作用; 抑制COX-2 則可抑制炎癥組織前列腺素的產(chǎn)生, 從而發(fā)揮抗炎、消腫和鎮(zhèn)痛作用。然而, 隨著對COX 研究的進展, 越來越多的證據(jù)顯示兩種COX 生理和病理功能上有很大重疊: 發(fā)現(xiàn)COX-1 不僅是結構酶,也是誘導酶; 而COX-2 不僅是誘導酶,也是結構酶3。正常情況下, 各組織細胞中僅表達非常少量的COX-2, 但當病理狀態(tài)下炎癥處, COX-2 表達急劇增加, 尤其是在急性炎癥反應中起主要作用。但是生

15、理情況下, COX-2 也在大腦、輸精管和腎皮質(zhì)的表達較多, 在小鼠的實驗中證實COX-2 的基因表達對其正常生理功能是有影響的, 提示適量的COX-2 基因在某些組織某些特定時期的表達是身體所必需的。因而, 不斷有基礎研究和臨床研究表明COX-2 選擇性抑制劑會造成尿鈉和尿量減少、急性尿潴留, 可能影響骨骼修復3, 8 。特異性COX-2 抑制劑( 如羅非昔布) 因打破體內(nèi)COX-1與COX-2 的平衡而具有潛在的心血管危險性, 因而傳統(tǒng)所謂( COX-2 抑制作用越特異, 副作用越小)的觀點可能是錯誤的崔旭蕾, 郭向陽, 任洪智. 非甾體抗炎藥臨床應用的研究進展 J . 國際麻醉學與復蘇雜

16、志, 2007, 28(2) : 122-124.。2002 年, Simmons 研究組發(fā)現(xiàn)COX-1 的變異型, 命名為COX-3, 而它在人體內(nèi)的作用機制和前兩種同工酶也不同。但人體內(nèi)COX-3 是不是COX-1 的變異或COX 同工酶目前還沒有肯定的答案9。3 NSAIDs的作用機制除此之外還包括: 解除氧化磷酸化偶聯(lián); 從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽; 抑制溶酶體酶釋放; 抑制補體活化; 拮抗激酶活性及其產(chǎn)生; 抑制氧自由基產(chǎn)生; 抑制白細胞聚集和黏附8 。不同的NSAIDs 因為化學結構的不同, 在體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用的途經(jīng)也存在差異, 不能僅依靠COX 理論去解釋劉文強.非甾體抗炎

17、藥的研究進展及其合理使用 J. 西南國防醫(yī)藥,2008, 18(3):460-461。五臨床研究進展1.臨床新用途1.1預防腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs 在癌癥的預防和治療上有一定療效, 在防治的種類上也從以前的大腸癌擴展到胰腺癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌以及前列腺癌等多個器官的腫瘤。目前大量流行病學和實驗室研究表明NSAIDs 能抑制甚至逆轉大腸癌癌前病變陳棟. 非甾體類抗炎藥物治療大腸癌癌前病變的研究進展 J .實用腫瘤雜志, 2006, 21( 4) : 387-390.。已經(jīng)證實阿司匹林可預防結腸直腸癌, 塞來昔布可預防皮膚癌,羅非昔布可預防結腸直腸癌馬培奇. 對腫瘤具有預防

18、作用的藥物 J . 藥學進展, 2004, 28( 3) : 138- 139.舒林酸( Sulindac) 應用于家族性腺瘤性息肉病( familial adenomatous poly po sis, FAP) 患者的治療, 能顯著減少息肉的數(shù)量, 預防結直腸腺瘤的復發(fā), 降低結腸腺癌的發(fā)生1.NSAIDs 抑制腫瘤的機制與抑制COX-2 的活性, 阻斷前列腺素的合成, 誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤血管生成、腫瘤轉移的作用有關。腫瘤組織及血清中PG 的合成及含量明顯增高,可采用NSA IDs抑制PG 合成。經(jīng)過NSA IDs預處理的癌細胞, 經(jīng)靜脈輸注后, 在毛細血管中的遷移能力、體內(nèi)的擴散

19、能力均顯著降低沈博, 李曉光.非甾體抗炎藥的進展 J.吉林醫(yī)藥學院學報,2009,30(2):110-112,因此COX的活性在人及實驗動物腫瘤發(fā)生中起重要的作用。誘導腫瘤細胞凋亡: 腫瘤細胞受到凋亡相關因素的誘導, 發(fā)生凋亡能起到預防、治療腫瘤的作用。大量研究表明, COX2 的過度表達與消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。將H CA-7 細胞在體外用PGE2 預處理后, 發(fā)現(xiàn)bc1-2 蛋白的表達增加了4 5 倍, 并且還觀察到促絲裂原活化蛋白激酶( mitog cn act ivatcd protcin kinas, MAPK) 的增加,這一現(xiàn)象可以被MAPK 抑制劑PD-098509 所阻

20、斷。這一結果表明, 在腫瘤細胞中, 由于COX-2 的高表達導致PGE2 大量產(chǎn)生, 因而抑制細胞凋亡。因此, COX-2 抑制劑可能通過抑制COX-2 催化活性而減少PGE2 產(chǎn)生, 從而抑制癌細胞生長并誘導其凋亡。COX-2 究竟抑制凋亡的哪些中下游信號通路還不完全清楚, 但至少與bc1-2 通路、一氧化氮( nitric oxide, NO) 通路和神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生三條通路有關。另外大量實驗證明, NSAIDs 能夠影響凋亡相關基因或蛋白, 使促進凋亡基因p53、bax 等表達上調(diào), 而抑制凋亡基因如bcl-2 蛋白表達下調(diào), 從而促進腫瘤細胞凋亡許慧君, 張?zhí)m桐.非甾體抗炎藥的研究進展及

21、其不良反應 J.河北醫(yī)科大學學報，2007,28（1）：73-75， 徐美華, 張桂英, 謝兆霞, 等. 吲哚美辛對結腸癌細胞CDK2、CDK4、P21WAF/ CIP1、Bcl-2 及Bax 蛋白表達的影響 J . 中華消化雜志, 2002, 22( 10) : 605607. 。改變細胞周期及抑制氮甲n-甲酰溶肉瘤素( n-formylsarcoly sin-kB, NF-kB ) 的激活: 研究證實16， Shi shodia S, Aggarw al BB. Cyclo oxygenase ( COX )- 2inhib it or celecoxib abrogat es activ

22、at ion of cigaret t e smoke induced nuclear f act or( NF)-kappaB by sup pres sing act ivat ionof Ik appaBalpha kinase in h uman non small cell lung carcinoma: correlation with suppressi on of cyclin D1, COX-2, and mat rix met alloprot einase9 J . Cancer Res , 2004, 64( 14) : 5004-5012. NSAIDs 抗癌機制之一

23、與抑制NF-kB 活性有關。如有研究表明阿司匹林可抑制N F-kB 的激活,從而抑制炎癥因子的黏附, 為阿司匹林發(fā)揮治療作用提供了另一個機制。12在眼科中的應用眼部理化損傷、過敏以及內(nèi)眼術后等使眼內(nèi)組織的細胞膜的磷脂在磷脂酶A2 的作用下產(chǎn)生游離的花生四烯酸（AA），游離的AA 被脂氧化酶催化生成白三烯（LT），還可經(jīng)環(huán)氧合酶催化生成PG，以上介質(zhì)可引起血管擴張、通透性增加和白細胞趨化等，導致眼內(nèi)炎癥發(fā)生。研究表明，NSA IDs通過抑制COX阻止PG 的生物合成及釋放, 從而阻止炎癥介質(zhì)對眼部刺激及損傷, 發(fā)揮較強的抗過敏、緩解瘙癢、消炎止痛作用, 并在手術中維持瞳孔擴大 史愛欣, 傅得興.

24、 非甾體抗炎藥在眼科中的應用 J.中國藥學雜志, 1998, 33( 10): 621622.。從而抑制或減輕眼部炎癥反應，促進局部組織修復和新生血管形成及白內(nèi)障、青光眼等各類手術的術后順利康復朱安祥，王潔.非甾體類抗炎藥的臨床新用途 J. 中國現(xiàn)代醫(yī)生,2010,48(22):16-18, 杜軍輝,王雨生,李蓉. 眼局部應用非甾體類抗炎藥的研究進展J. 臨床眼科雜志, 2009,17（3）:284- 287.。1.3心腦血管血栓性疾病的預防和治療在心、腦血管系統(tǒng)，COX 產(chǎn)物調(diào)節(jié)著血小板和血管壁之間復雜的關系。前列環(huán)素（PGI2）是內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種重要的前列腺素（PG）類化合物，發(fā)揮著抗血

25、小板聚集的作用；而血小板有將花生四烯酸轉化成縮血管、促血小板聚集的血栓素A2（TXA2）的COX- 1。大量研究認為，小劑量阿司匹林可減少COX- 1 依賴的血小板TXA2 產(chǎn)生，發(fā)揮其抗血小板聚集和預防動脈血栓形成的臨床作用；現(xiàn)已應用于血栓事件的一級和二級預防，并被證明是血栓性疾病最重要的治療，如冠心病、心肌梗塞和中風等。但是，NSAIDs 在預防或治療心血管病的同時，可以增加心血管疾病的危險性和不良心血管事件的發(fā)生20,朱毓，吳關華. 非甾體類抗炎藥與心血管疾病的研究進展J. 中國臨床藥理學與治療學, 2008,13（3）：350- 354.1.4 NSAIDs 用于治療阿爾茨海默病: 阿

26、爾茨海默病( Alzheimer disease, AD) 是一種最常見的老年期癡呆綜合征。長期服用NSAIDs 可減緩Alzheimer的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡。對鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞的研究發(fā)現(xiàn), 內(nèi)毒素明顯誘導COX2 mRNA 在細胞內(nèi)的表達和前列腺素E2 的釋放16。新的研究表明，長期應用如布洛芬、萘普生一類抗炎藥可以預防或推遲阿爾茨海默病的發(fā)病、降低其危險性。目前認為20,郝麗娜,張慶柱,于天貴. 非甾體類抗炎藥抗阿爾茨末病作用的研究進展J. 中國藥理學通報, 2008,24（8）:988- 992.，NSAIDs 可通過作用于COX、淀粉樣蛋白、過氧化物酶體增殖子活化受體和NF-B 等，來減

27、輕腦內(nèi)炎癥和改善認知功能，但由于所用劑量較大，故而嚴重的胃腸道不良反應限制了NSAIDs 用于AD 的長期治療。1.5對皮膚病的治療有研究表明，在多種皮膚病中，如銀屑病、血管炎、結節(jié)性痤瘡和掌跖膿皰病等的皮膚表皮內(nèi)PGs 水平是升高的，PGs 可增加血管的通透性，并證實NSAIDs 對皮膚病的治療是有效的。NSAIDs 可通過抑制COX 與AA 的結合以及外源刺激誘導的COX- 2 表達，從而抑制PGs 的產(chǎn)生而阻斷炎癥反應，從而改善或減輕炎癥性皮膚病的局部損傷和反應。國內(nèi)研究認為，NSAIDs可以改善或減輕炎癥性和紫外線相關性皮膚病的局部損傷及發(fā)揮對皮膚腫瘤的防治作用20, Friedman

28、 ES，LaNatra N，Stiller MJ. NSAIDs in dermatologic therapy:review and previewJ. J Cutan Med Surg，2002，6（5）：449- 459.,周婧,栗玉珍,楊發(fā)枝,等. 非甾體類抗炎藥在皮膚病治療上的研究進展J. 臨床皮膚科雜志,2006,35（11）:750- 751.。1.6其他國內(nèi)林承矩等 11 林承矩.中外臨床薈萃M. 天津:天津科技翻譯出版公司，1992：418.報道，服用阿司匹林等NSAIDs 可以預防膽結石復發(fā)，其機制可能是NSAIDs 可以抑制膽囊壁上分泌的PG介導的膽囊運動功能損害。有研究

29、報道殷立新,亢澤坤,張玉茹.妊娠高血壓綜合征的藥物治療J. 中國醫(yī)院藥學雜志,2000,20（12）:113.，小劑量阿司匹林能有效地預防妊娠高血壓綜合征的發(fā)生，其機理是阿司匹林可抑制TXA2 和纖維蛋白的合成，降低抗凝血酶的消耗。Altman 等 Altman R, Lueiard H I, M unt an er J, et al. Ef ficacy assessment mel oxicam, a pref erenti al cyclooxygen as e-2inhib it or, in acut ecor onary s yn dromes w ith out STs egme

30、ntel evati on: th e n on st eroidal ant i In flamm at ory dru gs inuns table angin a t reatment2 ( NU T2 ) pilot study J .Circu lat ion, 2002, 106( 2) : 191-195.為觀察抑制COX-2 對冠心病發(fā)展的可能作用, 對入住冠心病監(jiān)護病房的急性冠狀動脈綜合征的120 例患者進行臨床研究, 到90 d 時治療組各項指標占明顯優(yōu)勢, 說明冠心病患者中抑制COX-2 導致的炎癥反應有一定的遏制病情發(fā)展作用。 Chenvard 等 Chenvard R

31、, H urlimann D, Bech ir M, et al. S elect ive COX 2improves endothelial fu nct ion in coronary art ery diseas e J .Circu lat ion, 2003, 107( 1) : 405409.選用塞來昔布對嚴重冠心病男性患者28 例進行雙盲、交叉試驗的臨床研究, 經(jīng)14 d 治療發(fā)現(xiàn), 塞來昔布組改善高分辨超聲測得的血管壁擴張、氧化低密度脂蛋白及環(huán)磷酸腺苷受體蛋白明顯優(yōu)于對照組。認為塞來昔布是抑制血管內(nèi)皮細胞的COX-2, 使內(nèi)皮細胞功能得到改善。在傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風濕方面

32、,NSAIDs 也在不斷的發(fā)展和完善。小劑量腸溶性阿司匹林已被有效地應用于心肌梗死、腦卒中或其他栓塞性疾病的預防 Ant ithrombot ic T rial ist s Collaborat ive met aan alys is ofrandomized t rial of ant iplat elet therapy f or prevent ion ofdeath. Myocardial inf aret ion and st roke in high risk pat ient s J . BMJ, 2002, 324( 1) : 7186.。人們通過改變劑型不斷提高其療效, 同時

33、減少不良反應。如戴芬( 德國生產(chǎn)) 是雙氯滅酚的雙釋膠囊, 由兩種不同釋放功能的微粒組成; 一種是腸溶包衣微粒, 能在腸道內(nèi)崩解,快速釋放出雙氯滅酚, 很快被吸收; 另一種是緩釋型微粒, 能保持長時間釋放雙氯滅酚, 這兩種微粒相配合, 使藥物的動力學作用得到了改善。2. NSAIDs研究和發(fā)展的趨勢 劉紅, 李國珍, 葛泉麗.非甾體抗炎藥的作用機制及進展 J .實用醫(yī)技雜志,2003,10(4):401-402, 于春華, 羅愛倫. 環(huán)氧化酶22 選擇性抑制劑的臨床應用J . 中華麻醉學雜志, 2001, 21 (7) : 4422445., 施桂英. 對特異性環(huán)氧化酶22 抑制劑問世的思考J

34、 . 中華內(nèi)科雜志, 2001, 40 (9).2.1延長半衰期, 方便患者用藥例如: 吡羅喜康(炎痛喜康)就是第一個長效的抗風濕藥, 它的t1/2 為45 h, 每日只需服20mg, 長期服用不致產(chǎn)生蓄積中毒。2.2通過改變劑型, 來減輕對消化道的副作用如戴芬(德國生產(chǎn)) 它是雙氯滅酚的雙釋膠囊, 由兩種不同釋放功能的微粒組成; 一種是腸溶包衣微粒, 能在腸道內(nèi)崩解, 快速釋放出雙氯滅酚, 很快被吸收; 另一種是緩釋型微粒, 能保持長時間釋放雙氯滅酚, 這兩種微粒相配合, 使藥物的動力學作用得到了改善。另外, 有扶它林乳膏, 消炎痛貼片以及消炎痛控釋片(意施丁) ,后者的單次劑量藥效可維持2

35、4 h; 布洛芬研制出三種新劑型:布洛芬可溶性膠囊, 布洛芬快速吸收干糖漿, 布洛芬控釋微粒(芬必得) , 這此些改進都可以提高藥物的生物利用度, 并可延緩和定向釋放藥物, 從而減少藥物對胃腸道的刺激。2.3研制復方制劑, 增強鎮(zhèn)痛作用, 減少副作用奧濕克: 含雙氯芬酸鈉50 mg, 米索前列腺素20Lg, 米索前列腺素除具有抑制胃酸分泌的作用外, 尚具有強大的細胞保護作用, 尤其適合于預防和治療由于口服N SA ID s 引起的胃和十二指腸潰瘍。達寧: 含無水萘磺酸右丙氧芬50 mg, 對乙酰氨基酚250mg。魯南貝特: 含氯唑沙宗150 mg, 對乙酰氨基酚250 mg, 這兩個復方復制劑

36、在鎮(zhèn)痛效應方面, 都顯示出協(xié)同(相加或增強) 作用,鎮(zhèn)痛效果較好, 但是, 達寧和魯南貝特最好不要同時服用, 因為它們都含有對乙酰氨基酚。氨糖美辛: 含吲哚美辛25 mg, 鹽酸氨基葡萄糖75 g, 鹽酸氨基葡萄糖是硫酸軟骨素的基本成分, 能促進糖多糖的合成, 提高關節(jié)滑液的黏性。泰必治注射液(瑞士生產(chǎn)) : A、B 液各1 支, 用前混合, 肌注。A 液含保泰松400 mg, 氟美松4 mg, 利多卡因2 mg; B 液含維生素B12 2. 5mg, 利多卡因2mg。維生素B12參與三羧酸循環(huán), 合成神經(jīng)髓質(zhì)中的脂蛋白, 利多卡因可以減少局部疼痛, 擴張血管, 加快藥物的吸收。2.4改變化學

37、結構, 減少對胃黏膜的刺激非普拉宗是世界上唯一的具有胃黏膜的保護作用的N SA ID s, 它的特征是, 在化學結構中引入了抗?jié)冏饔玫墓δ芑煜┗? 使之既保留了消炎鎮(zhèn)痛作用, 又減輕了不良反應, 尤其是避免了同類藥物對胃黏膜的刺激作用。2.5選擇性地抑制COX-2, 降低對胃和腎臟的不良反應美洛喜康(莫比可)、依托度酸為選擇性COX-2 抑制劑, 其COX-2 COX-1 的選擇比率分別為3 771 及101, 而新型特異性COX22 抑制劑主要是coxib 類兩種藥: 塞來昔布和羅非昔布, 二者COX-2: COX-1 的選擇比率分別為3751, 8001, 對COX22 選擇性更高,

38、兩者在化學結構上有一定的差異, 但在藥理機制和藥效方面大致相同, 其耐受性、上消化道安全性與安慰劑類似.2.6抑制52脂氧化酶, 減少白三烯的生成替尼達普(美國)、替美加定(丹麥) , 它們對COX 及52脂氧化酶都有抑制作用, 因為白三烯是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物, 也是一種炎性介質(zhì),因而抑制了52脂氧化酶, 也就減少了白三烯的生成, 使消炎鎮(zhèn)痛作用更強, 不易誘發(fā)哮喘.3新型NSAIDs 的研究嚴重的不良反應限制了非甾體抗炎藥的使用。開發(fā)新的非甾體抗炎藥或新型制劑來提高非甾體抗炎藥的療效，減小非甾體抗炎藥的不良反應變得尤其重要。近年來，國內(nèi)外學者根據(jù)其副作用發(fā)生機制進行了大量的研究,主要有COX 與5-LOX 雙重抑制劑、一氧化氮供體型非甾體抗炎藥以及一些新劑型的研究。3.1 COX 與5-LOX雙重抑制劑 花生四烯酸是通過環(huán)氧合酶和脂氧化酶兩種途徑代謝，環(huán)氧合酶