淺談免疫的非線性數(shù)學(xué)模型開發(fā)

1、淺談免疫的非線性數(shù)學(xué)模型開發(fā)    【摘要】    第一章    緒論 1.1 研究動(dòng)機(jī)與目的 眾所周知，數(shù)學(xué)是一門以高度的抽象性、嚴(yán)謹(jǐn)性為特        第一章    緒論1.1 研究動(dòng)機(jī)與目的眾所周知，數(shù)學(xué)是一門以高度的抽象性、嚴(yán)謹(jǐn)性為特點(diǎn)的學(xué)科，但同時(shí)數(shù)學(xué)在其他各門學(xué)科也有廣泛的應(yīng)用性，而且隨著大型計(jì)算機(jī)的飛速發(fā)展，數(shù)學(xué)也越來越多的滲透到各個(gè)領(lǐng)域中.

2、人們通過對(duì)所要解決的問題建立數(shù)學(xué)模型，使許多實(shí)際問題得到了完滿的解決.建立在數(shù)學(xué)模型和計(jì)算機(jī)模擬基礎(chǔ)的CAD(Computer Aided Design)技術(shù)，以其快速、經(jīng)濟(jì)、方便等優(yōu)勢(shì)，大量地替代了傳統(tǒng)工程設(shè)計(jì)中的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、物理模擬等手段.而非線性數(shù)學(xué)模型是深入了解免疫系統(tǒng)工作原理的重要工具，本文通過討論來了解有關(guān)抗體產(chǎn)生與免疫反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)問題，介紹有關(guān)的數(shù)學(xué)模型，揭示在免疫系統(tǒng)中應(yīng)用的各個(gè)不同的非線性數(shù)學(xué)模型的構(gòu)建,得出這些數(shù)學(xué)模型在醫(yī)學(xué)的免疫分支中應(yīng)用，指出在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上應(yīng)用數(shù)學(xué)模型的前景.1.2 研究背景由于人體的免疫系統(tǒng)對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療有密切的關(guān)系，所以近年來對(duì)免疫系

3、統(tǒng)的研究已經(jīng)成為了醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)課題.而乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）是目前世界上廣泛流行的免疫學(xué)科的傳染病之一，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球至少有20億人曾感染過乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV），約3億人成為慢性感染者，在我國(guó)是一種常見的感染性疾病，流行很廣，受其感染的病人可出現(xiàn)不同的疾病表現(xiàn)，如急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌等，此病還有家族性, 且親子間的感染幾率大于夫妻，嚴(yán)重威脅人類的健康.人體感染HBV后，出現(xiàn)不同臨床結(jié)果的機(jī)制尚不清.有研究顯示，HBV復(fù)制并不直接損傷肝細(xì)胞,其引發(fā)疾病并出現(xiàn)不同的臨床過程和表現(xiàn)主要決定于個(gè)體的免疫狀況，也就是說，受個(gè)體檢驗(yàn)方

4、法體免疫應(yīng)答能力所決定.有關(guān)乙型病毒性肝炎一直是各國(guó)有關(guān)專家和官員關(guān)注的課題，人們不可能通過試驗(yàn)獲取數(shù)據(jù)，主要通過機(jī)理分析的方法來建立模型，從而為HBV的預(yù)防和控制提供可靠、足夠的信息模型.1.3 研究方法與系統(tǒng)描述本課題主要采用SPSS軟件輔助分析，進(jìn)行了描述行分析，盡量從不同角度，多層次進(jìn)行研究，考慮不同因素綜合影響下的結(jié)果，以期更全面地反映問題.初步研究如下：1 描述性分析通過對(duì)人體自身免疫系統(tǒng)的研究，初步了解免疫系統(tǒng)，并在此基礎(chǔ)上引出了非線性的數(shù)學(xué)模型，指出在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上應(yīng)用數(shù)學(xué)模型的必要性.2 數(shù)據(jù)收集與分析對(duì)于本次課題的資料提取，先在網(wǎng)站查找資料，從整個(gè)

5、大局分析,分析現(xiàn)今醫(yī)學(xué)的免疫體系應(yīng)用數(shù)學(xué)模型的情況并分析對(duì)人體免疫中有關(guān)抗體產(chǎn)生與免疫反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)問題.3. 模型建立應(yīng)用基于數(shù)學(xué)模型的Visual Foxpro軟件進(jìn)行模型的建立、求解及結(jié)果的分析，得出相關(guān)結(jié)論.       第二章  免疫反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的幾個(gè)數(shù)學(xué)模型2.1 可解釋耐受性的一個(gè)最優(yōu)控制模型   Perelson假設(shè)的B淋巴細(xì)胞可有三種狀態(tài).小淋巴細(xì)胞不產(chǎn)生抗體 .經(jīng)抗原刺激后小淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的大淋巴細(xì)胞 以速率 產(chǎn)生抗體. 進(jìn)一步分化形成的漿細(xì)胞 以速率 產(chǎn)生抗體.注入抗原后，小淋巴細(xì)胞經(jīng)刺激

6、在 時(shí)，形成 大淋巴細(xì)胞,則有: ，       其中， 是 仍保持為大淋巴細(xì)胞的比例，而 是 分化為漿細(xì)胞的比例. 分別是 增殖成  或分化成 的速率. 分別為  ， 的消除速率.我們注意到該模型實(shí)際上沒有明確假設(shè)從小淋巴細(xì)胞(實(shí)際上可視為前體占細(xì)胞)到漿細(xì)胞的形成過程需要信號(hào)的次數(shù)，而只是以 籠統(tǒng)地概括轉(zhuǎn)化機(jī)制.若 表示足以抵抗抗原攻擊，而使機(jī)體無損的最佳抗體量.Perelson假設(shè)免疫系統(tǒng)應(yīng)采用使獲取該量抗體的時(shí)間 ，  ， 最短的優(yōu)化策略(選擇 ,則可得： 1)  時(shí)，  ， ，2)&#

7、160; 時(shí)， . 是可以確定的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，該策略是bang-bang控制情況1)缺乏生物學(xué)意義，可不予考慮.情況2)表示在初始的一段時(shí)間內(nèi)(由引入的抗原量等決定)，產(chǎn)生的 全部增殖生成 ，隨后產(chǎn)生的又全部分化生成 .     第一章    緒論 1.1 研究動(dòng)機(jī)與目的 眾所周知，數(shù)學(xué)是一門以高度的抽象性、嚴(yán)謹(jǐn)性為特        當(dāng)抗原劑量很大時(shí)， 大部分能對(duì)抗原剌激應(yīng)答的小淋巴細(xì)咆都被激活生成 ，隨后增殖生成 ，最終又全部分化

8、成 .當(dāng)再次給予抗原時(shí)，機(jī)體因缺乏可予應(yīng)答的小淋巴細(xì)胞而不能產(chǎn)生抗體. 故產(chǎn)生所謂的高帶免疫耐受性.當(dāng)給予抗原劑量很小時(shí)，較高親和性的淋巴細(xì)胞優(yōu)先被激活成 ，隨后 將全部分化成 .這樣，再次給予抗刺激時(shí)，只剩有低親和性的小淋巴細(xì)胞可予應(yīng)答，只能產(chǎn)生微弱的免疫反應(yīng)，故有低帶免疫耐受性.當(dāng)考慮大淋巴細(xì)胞以增大的速率 產(chǎn)生抗體或考慮到抗體親和性的異質(zhì)性等情況時(shí)，可得類似bang-bang控制策略.注意這里 的增長(zhǎng)可以反映抗體親和性的增加.沒有考慮該模型是否可以解釋免疫記憶現(xiàn)象.我們也注意到并無先驗(yàn)的知識(shí)肯定免疫系統(tǒng)將按前述優(yōu)化準(zhǔn)則(或其它優(yōu)化準(zhǔn)則)反應(yīng).我們可選擇其它優(yōu)化準(zhǔn)則，如系統(tǒng)在一定的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)

9、生最大量的擾體(與上述準(zhǔn)則不同)等.另一方面，模型所預(yù)測(cè)的大淋巴細(xì)胞群的增殖與分化不能同時(shí)發(fā)生(bangbang控制)，也并無實(shí)驗(yàn)根據(jù)1.2.2 一個(gè)解釋抗體產(chǎn)生細(xì)胞量周期性消長(zhǎng)的模型Grossman建立了一個(gè)考慮時(shí)間延滯的模型，設(shè)  分別為免疫前體細(xì)胞(包括記憶細(xì)胞)、激活細(xì)胞及抗體產(chǎn)生細(xì)胞(漿細(xì)胞).這時(shí)有:   這描述了機(jī)體以恒速 產(chǎn)生 ,并以速率  消除 .單價(jià)抗原 與抗體(實(shí)際上是 細(xì)胞膜上的抗體樣受體)作用激活X細(xì)胞 . 是 的消除及分化速率.在 時(shí)刻激活的在 時(shí)刻成為 細(xì)胞 .在 時(shí)刻已形成的 在 時(shí)刻增殖生成 (記憶細(xì)胞， 由于

10、在此段時(shí)問內(nèi)有增殖發(fā)生， .當(dāng) 細(xì)胞被再次激活 時(shí)，經(jīng)過時(shí)間 分化成 細(xì)胞 .若認(rèn)為 時(shí)刻到 時(shí)刻內(nèi)， 的增殖可增加 的話，這時(shí) .這里 細(xì)胞經(jīng)過 時(shí)間后死亡或喪失功能2.我們注意到在Grossman模型中認(rèn)為前體細(xì)胞 變成 需經(jīng)兩次激活.進(jìn)一步可寫出抗原  、抗體 及其復(fù)合物 的狀態(tài)方程： 這表示 細(xì)胞以速率 產(chǎn)生抗體, 與 結(jié)合速率為 ,抗體以速率 消除. 與 ， 分別以速率 和 結(jié)合. 以速率 解離，且以速率 消除.通過解析分析結(jié)合數(shù)值仿真，該模型可預(yù)測(cè)到，由于不同狀態(tài)的免疫細(xì)胞群活動(dòng)的時(shí)間延滯及已產(chǎn)生的抗體對(duì)免疫前體細(xì)胞激活的抑制效應(yīng)等，產(chǎn)生抗體細(xì)胞 量呈波動(dòng)性消長(zhǎng)

11、同時(shí)在反應(yīng)初期呈階梯狀增長(zhǎng).該模型還可預(yù)測(cè)高(低)帶免疫耐受現(xiàn)象，即當(dāng)抗原量大子某個(gè)閾值時(shí)，抗體作短時(shí)間增長(zhǎng)后，將維持在一個(gè)較低的穩(wěn)態(tài)水平上.這可解釋為，當(dāng)給予大劑量的抗原后產(chǎn)生的 大多數(shù)將分化成漿細(xì)胞 .可應(yīng)答的前體細(xì)胞x耗竭，從而導(dǎo)致高帶免疫耐受性(與前述Perelson模型的分析相似).多次輸入小劑量的抗原時(shí)，同樣地可導(dǎo)致類似的免疫耐受性.另外，該模型亦可預(yù)測(cè)免疫記憶現(xiàn)象，它可解釋為，當(dāng)二次免疫時(shí)，免疫前體細(xì)胞初始量的增加效應(yīng)(與Hingley解釋不同).攝后該模型提示親和性波動(dòng)現(xiàn)象所作的預(yù)測(cè)有待證實(shí)3.2.3 一個(gè)解釋免疫(親和性)成熟現(xiàn)象的模型Weinand等提出一個(gè)動(dòng)力學(xué)模型. 淋

12、巴細(xì)胞分成普通和特異的兩類.普通 細(xì)胞組成一個(gè)單克隆(單一親和性)且不增生，有較低的應(yīng)答閾限.激活后可分化為產(chǎn)生抗體細(xì)胞，但只產(chǎn)生低親和性的抗體，而特異的B細(xì)胞被激活后可增生，有較高的應(yīng)答閾限，且產(chǎn)生較高親和性的抗體， 其親和性由高到低存在一個(gè)范圍內(nèi).無抗原刺激時(shí)，由于免疫細(xì)胞的產(chǎn)生和代謝的平衡， 細(xì)胞群保持在一個(gè)定常的平衡狀態(tài).抗原與 細(xì)胞表面受體可逆地結(jié)合.當(dāng)一個(gè)B細(xì)胞表面被結(jié)合的受體數(shù)超過一定閾限時(shí)，B細(xì)胞被激活.激活的 細(xì)胞內(nèi)吞抗原受體復(fù)合物后，于膜面呈現(xiàn)生長(zhǎng)因子( ，由T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞與抗原反應(yīng)產(chǎn)生的非特異性可溶性因子)的受體. 的數(shù)量與內(nèi)吞的抗原成比例.結(jié)含了 的 細(xì)胞增生成一個(gè)克

13、隆，克隆的大小與 細(xì)胞結(jié)合的 數(shù)成比例.增生完成后，細(xì)胞分化為終了的產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞.抗體與自由抗原可可逆地結(jié)合形成免疫復(fù)合料，而最終被巨噬細(xì)胞消除.對(duì)基于這些假設(shè)建立的動(dòng)力學(xué)模型，進(jìn)行數(shù)值模擬可解釋親和性成熟現(xiàn)象(包括當(dāng)較低劑量時(shí)，抗體平均親和性隨時(shí)間增加現(xiàn)象)4.     第一章    緒論 1.1 研究動(dòng)機(jī)與目的 眾所周知，數(shù)學(xué)是一門以高度的抽象性、嚴(yán)謹(jǐn)性為特        Weinand模型同時(shí)也可解釋高帶免疫耐受性，即認(rèn)為這是

14、由于高親和性的 細(xì)胞己被飽合結(jié)喝及 因子供不應(yīng)求.注意到，在上述兩個(gè)假設(shè)中，如果將 細(xì)胞分為兩類的條件去掉，可得到Perelson的激活細(xì)胞分化或增殖行為的Hang-Bang控制模式.應(yīng)該指出，Weinand在這里所假設(shè)前兩類免疫細(xì)胞是否存在，目前尚待證實(shí)5.第三章 乙型病毒性肝炎數(shù)學(xué)模型及其控制前面介紹的模型主要討論胸腺非依賴型體液免疫系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)行為.這些工作集中討論高、低帶免疫耐受，免疫記憶及免疫成熟等現(xiàn)象.乙型肝炎是當(dāng)前危害人民健康最嚴(yán)重的傳染病，建立數(shù)學(xué)模型來描述乙型肝炎，并利用該模型預(yù)測(cè)未來，尋找控制方案非常重要.目前有一些文獻(xiàn)研究乙型肝炎數(shù)學(xué)模型，然而對(duì)乙型肝炎數(shù)學(xué)模型

15、施加有效控制，使乙肝病毒最終消除的研究卻很少.本文根據(jù)我國(guó)乙肝的流行狀況，針對(duì)乙型肝炎病毒的傳播方式以及各種狀態(tài)間的轉(zhuǎn)化模式建立乙型肝炎數(shù)學(xué)模型，得出了乙肝病毒最終消除的免疫條件.3.1建立模型乙型肝炎的自然病程為：易感者通過與乙型肝炎病人和乙型肝炎病毒攜帶者發(fā)生有效接觸感染乙肝病毒，成為乙肝病毒感染者，潛伏期為45150天，平均90天，潛伏期后期具有傳染性，然后成為急性乙型肝炎，急性乙型肝炎病期在4個(gè)月之內(nèi)，少數(shù)至6個(gè)月臨床完全恢復(fù)，90以上的急性乙型肝炎患者都能痊愈，約有510的急性乙型肝炎轉(zhuǎn)為慢性乙肝從目前統(tǒng)計(jì)情況來看中國(guó)現(xiàn)有乙肝病例幾乎都是慢性乙肝，絕大多數(shù)沒有明顯的急性期，并且徹底治

16、愈的慢性乙肝病人幾乎沒有，通常變?yōu)橐腋尾《緮y帶者.因此急、慢性乙型肝炎患者通過治療大多數(shù)成為乙肝病毒攜帶者，少數(shù)成為有免疫力者.乙型肝炎數(shù)學(xué)模型符合SIR模型.把總?cè)丝诜譃?部分：易感者 ；乙型肝炎病毒感染 ，由于潛伏期后期具有傳染性，因而不考慮傳染性；乙型肝炎患者 ；乙型肝炎病毒攜帶者 ， ， 具有傳染性；有免疫力者 .五類人群之間的轉(zhuǎn)化模式如圖l：          其中： 為死亡率和生育率，死亡率和生育率相等以保證人口總數(shù)不變； 為傳染力； 分別為各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)化率； 表示乙肝病毒攜帶者育齡生產(chǎn)婦女占

17、乙肝病毒攜帶者 的比率，他們所生的嬰兒幾乎100地會(huì)成為乙肝病毒攜帶者.由于 ， 具有傳染性，且互相轉(zhuǎn)化，在一般情況下 總是以 的形式存在，因此把 和 看作同一類，稱之為傳染者 .用上頁(yè)圖2來表示 ， ， ， 之間的轉(zhuǎn)化模型.其中：  同上； 分別為各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)化率； 表示乙肝病毒攜帶者育齡生產(chǎn)婦女占乙肝病毒攜帶者 的比例.做以下假設(shè)： 設(shè)在時(shí)刻 時(shí)總的人口數(shù) 為常量； 把總?cè)丝诜譃?部分： ， (不具有傳染性)， ， .  均有自然死亡率和生育率，二者都為  ，且滿足 則由動(dòng)力學(xué)建模方法得乙型肝炎數(shù)學(xué)模型即系統(tǒng)（1）： 顯然，此系統(tǒng)為微分代數(shù)

18、系統(tǒng)6.3.2 實(shí)施控制記 容易證明 是系統(tǒng)（1）的正向不變集.系統(tǒng)的平衡點(diǎn)有兩個(gè)： 和 .這里， 定理1 系統(tǒng)有正平衡點(diǎn)的充分必要條件為 即 定理2 如果系統(tǒng)有正平衡點(diǎn)，則平衡點(diǎn) 不穩(wěn)定，即疾病消除點(diǎn)是不穩(wěn)定的.證明 由于系統(tǒng)在平衡點(diǎn) 對(duì)應(yīng)的特征方程為 又因?yàn)橄到y(tǒng)有正平衡點(diǎn)，從而: 顯然其特征根為兩正、一負(fù)，從而平衡點(diǎn) 不穩(wěn)定.本文研究的目的是對(duì)該模型實(shí)施有效控制，使HBV最終滅絕HBV威脅大小和感染者的年齡成反比，對(duì)胎兒的影響最大攜帶HBV的孕婦幾乎100地會(huì)把乙肝病毒傳染給下一代.因此對(duì)傳染者中的育齡婦女實(shí)施控制，使新生兒免于HBV感染是非常必要的

19、.目前，乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的配合使用，是阻斷母嬰傳播的最佳手段，其阻斷率可達(dá)97.在使新生兒免于HBV感染的同時(shí)，再對(duì)新生兒實(shí)施免疫控制，其目的就是要最終消除乙肝病毒.用表示新出生嬰兒中成功免疫的比例，稱為免疫率.如果對(duì)育齡婦女傳染者采取母嬰阻斷措施，則 .從而對(duì)系統(tǒng)采取母嬰阻斷和新出生嬰兒免疫控制方法，同時(shí)對(duì)傳染者采取隔離措施還可以理解為對(duì)易感人群采取隔離或免疫措施)，隔離率也為 ，則系統(tǒng)（1）就變?yōu)橄到y(tǒng)（2）：     第一章    緒論 1.1 研究動(dòng)機(jī)與目的 眾所周知，數(shù)學(xué)是一門以高度的抽象性、嚴(yán)謹(jǐn)性

20、為特         此時(shí)平衡點(diǎn)為 另一正平衡點(diǎn)為 這里: 采取上述的母嬰阻斷和新出生嬰兒免疫控制方法，并對(duì)傳染者采取隔離措施，目的是使 成為全局穩(wěn)定的平衡點(diǎn)，消除該傳染病.  則  則系統(tǒng)（2）變?yōu)橄到y(tǒng)（3）：  為此系統(tǒng)的平衡點(diǎn).定理3 若 一定存在 ，滿足 使  證明 若 一定存在 ，滿足 使  由于   所以 即:  定理4 對(duì)于系統(tǒng)(3)，如果 則平衡點(diǎn) 是全局漸近穩(wěn)定的.證明 構(gòu)造如下的Lyapunov函數(shù) 因?yàn)?皆大于零，所以Lyapunov函數(shù) 為正定的.又因?yàn)?再由已知條件得 則 是系統(tǒng)(3)的全局漸近穩(wěn)定的平衡點(diǎn).從而 是系統(tǒng)(2)的全局漸近穩(wěn)定的平衡點(diǎn).由此可見，要消滅乙肝病毒，控制新生兒免遭乙肝病毒侵?jǐn)_，并使新生兒成為免疫者，對(duì)傳染者進(jìn)行隔離是有效、可行的方法7.3.3 模型參數(shù)估計(jì)據(jù)19791980年全國(guó)調(diào)查，HmAg攜帶率為8.83;1985年在我國(guó)4省(河北、湖南、黑龍江、河南)對(duì)年齡在070歲之間10484人進(jìn)行了一次乙型肝炎病毒調(diào)查，結(jié)果6051人感染乙肝病毒.1