急性缺血性腦卒中的溶栓治療

1、急性缺血性腦卒中的溶栓治療一、國外研究概況和現(xiàn)狀 急性缺血性卒中的溶栓治療仍然是當代醫(yī)學研究的一個熱點和重要課題。1995年，美國NINDS臨床試驗1的結果表明，對經(jīng)過謹慎選擇的發(fā)病3以內的急性缺血性卒中患者，采用組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)靜脈溶栓治療，不僅可以顯著降低卒中患者的死亡及嚴重殘疾的危險性，而且還可以大大改善生存者的生活質量，從而開創(chuàng)了急性缺血性卒中治療的新紀元。 目前，美國NINDS的t-PA療法是惟一的一種被美國食品及藥物管理局(FDA)批準治療急性缺血性卒中的方法2，美國卒中學會(ASA)和歐洲卒中促進會(EUS

2、I) 的卒中指南對它均給予了強烈推薦2，3。動脈內溶栓較靜脈內溶栓治療有較高的血管再通率，但耽誤了治療時間。一個隨機對照研究（PROACT II）顯示，對發(fā)病6之內采用重組尿激酶原（recombinant prourokinase）動脈內溶栓治療大腦中動脈閉塞的缺血性卒中患者，可能是安全、有效的4，但目前有關動脈內溶栓治療缺血性卒中的研究尚少，這一結論需進一步證實。 迄今為止，國際上已完成6項大規(guī)模急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的臨床隨機對照試驗，溶栓藥均為t-PA，包括NINDS(1,2)、ECASS I、ECASS II和ATLANTIS(A，B)，共2775例。對這6 項t-PA 試驗病例資

3、料的匯總分析5表明，至少在卒中后4.5之前溶栓治療是有效的，甚至在6內可能也有潛在價值（表1）。影響卒中溶栓療效的最重要的因素無疑是起病后開始治療的時間。溶栓治療的時間越早，療效越好；而且超過3時間窗給予溶栓治療的益處明顯減少。發(fā)病060min給予t-PA靜脈溶栓治療，患者死亡及嚴重殘疾的絕對危險減少（the absolute risk reduction，ARR）為45，每多獲得1個良好結局患者所需的治療病例數(shù)（the number needed to treat，NNT）為2；發(fā)病090min治療，ARR為25，NNT為4；發(fā)病0180min治療，ARR為14，NNT為7；而發(fā)病90180

4、min治療，ARR為10，NNT為10；發(fā)病180360min治療，ARR為3，NNT為32。 溶栓治療急性缺血性卒中的主要危險是合并癥狀性腦出血?；诳倲?shù)5727例全球18個臨床試驗的匯總分析6，在6時間窗內，溶栓治療急性缺血性卒中合并癥狀性腦出血的發(fā)生率為8.7，對照組為2.5，溶栓治療增加癥狀性腦出血的危險性超過3倍，比數(shù)比（odds ratios，OR）為3.37, 95可信區(qū)間為2.684.22，p20分）溶栓治療，如果將嚴重殘疾和死亡合在一起進行分析，雖也可減少嚴重殘疾或死亡的危險性，但死亡率是增加的。在NINDS試驗中，重癥患者對照組和rt-PA組死亡率分別為38和48。對生存者

5、的分析結果表明，重癥患者從溶栓治療中似乎獲得了更大的益處，其臨床神經(jīng)功能缺損改善的程度較病情輕的患者增加更顯著，溶栓治療組較對照組獲益增多的差異分別為15和10。 多因素分析結果表明，即使在急性缺血性腦卒中發(fā)病3小時之內，下列情況溶栓治療合并癥狀性腦出血的危險性也明顯增加，溶栓治療應慎用：NIHSS卒中量表評分22分(20分25分)；嚴重意識障礙（昏睡、昏迷）；腦CT出現(xiàn)早期腦梗死改變超過大腦中動脈分布區(qū)的1/3。腦CT早期腦梗死改變，包括低密度影、腦溝變平、水腫占位效應等。 已進行3個鏈激酶靜脈溶栓治療的隨機對照研究，但均因死亡率增加或結果不好而提前終止試驗，因此，現(xiàn)有的資料不支持臨床采用鏈

6、激酶溶栓治療急性腦梗死。 目前國外推薦的t-PA發(fā)病3小時內的急性腦梗死靜脈溶栓治療方案如下： 1適應證 （1）年齡大于18歲。 （2）臨床表現(xiàn)為卒中綜合癥，神經(jīng)功能缺損評分NIHSS大于或等于4分，意識清醒或輕度嗜睡。 （3）發(fā)病時間在3小時以內。 （4）腦CT已排除顱內出血。 （5）一般要求患者或家屬簽署知情同意書。 2禁忌證 （1）臨床表現(xiàn)出現(xiàn)明顯改善或僅有輕微神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損，如單純性感覺障礙、共濟失調、構音不清或肢體輕癱。 （2）神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損考慮為癲癇發(fā)作后遺留所致。 （3）顱內出血史，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血。 （4）近3月內頭顱外傷、腦梗死或心肌梗死史。 （5）近3周內胃腸或泌

7、尿系統(tǒng)出血史。 （6）近2周內大的外科手術史。 （7）近1周內有不可壓迫部位的動脈穿刺。 （8）體檢發(fā)現(xiàn)有活動出血或外傷（如骨折）的證據(jù)。 （9）收縮壓185mmHg，或舒張壓110mmHg，且治療后未降至目標值以下。 （10）口服抗凝藥（INR1.5）。 （11）48h內接受過肝素治療（aPTT超出正常值范圍）。 （12）血小板計數(shù)血糖濃度22.2mmol/L。 （14）CT有多腦葉梗死征象或低密度影大于大腦半球的13。 （15）嚴重卒中，NIHSS 22分。 3治療方案 （1）rtPA劑量為0.9mg/kg ( 最大劑量90mg)， 先靜脈團注10(1 min)，其余劑量連續(xù)靜滴，共60

8、min。 （2）將患者收到ICU或者卒中單元進行監(jiān)測 （3）定期進行神經(jīng)功能評估，在靜脈點滴rtPA過程中1次/15 min；隨后6h內，1次/30 min；此后1次/60 min，直至24h。 （4）如果患者出現(xiàn)嚴重的頭痛、急性血壓增高、惡心或嘔吐，應立即停用rtPA，緊急進行頭顱CT檢查。 （5）定期進行血壓觀察，前2h內1次/15 min；隨后6h內，1次/30 min；此后，1次/60 min，直至24h。 （6）如果收縮壓185mmHg或者舒張壓105mmHg，檢查血壓應更密切，并給予降壓治療。 （7）如果收縮壓為180230mmHg或舒張壓為105120 mmHg，給予拉貝洛爾10

9、mg，靜脈團注，持續(xù)12 min；必要時，每1020min重復使用1次；最大劑量300mg。另一種方法為拉貝洛爾靜脈團注后按28mg/min連續(xù)靜滴。如果血壓仍然不能控制，可選用硝普鈉。 （8）如果收縮壓230mmHg或舒張壓140mmHg，使用硝普鈉。開始靜滴速度為0.5mg/(kgmin)，然后根據(jù)血壓調整速度。 （9）鼻胃管、導尿管或動脈內測壓導管應延遲放置。 二、國家“九五”攻關研究 1第一階段開放試驗8 自1996年11月至1998年6月，由全國17家醫(yī)院參與。課題協(xié)作組按第一階段研究工作手冊要求共完成靜脈溶栓病例516例，資料較完整409例。動脈溶栓治療共完成80例。較好地完成了預

10、訂目標。 動脈溶栓治療部分，溶栓治療前腦血管造影顯示,約78以上的患者有神經(jīng)功能缺損對應的血管狹窄或閉塞。溶栓治療距發(fā)病的平均時間為3.5小時。血管即刻再通率(包括部分和完全再通)為84。UK劑量越高,雖然再通率有一定提高,但并發(fā)癥也越高,動脈溶栓治療UK劑量以75萬IU為宜。動脈溶栓治療后不少患者臨床出現(xiàn)顯著改善, 且臨床療效與血管再通有明顯的相關性。動脈溶栓治療癥狀性腦出血率為7,死亡率為4。 靜脈溶栓治療部分，開始溶栓距發(fā)病時間 3h者43例(4.1)，36h者216例(52.8)，612h者150例(36.7)。UK平均用量為13144萬IU，其中100萬IU200萬IU占67.5。發(fā)生出血性梗死19例 ( 4.7)，腦實質內血腫16 例(3.9)。全身重度出血2例(0.5)，全身輕度出血29例(7.1)。 409例中死亡病例共50例(12