轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制的研究進(jìn)展_百度文庫(kù)

1、1006DO I :10. 3781/j . issn . 100027431. 2009. 10. 020腫瘤2009年10月第29卷第10期Tumor Vol . 29, No . 10, Oct ober, 2009Rev i ew 綜述轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制的研究進(jìn)展張洪也, 程勇(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科, 重慶400016摘要隨著腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)的提出及其在腫瘤發(fā)生中所起重要作用的不斷研究, 更多學(xué)者將目光聚焦在腫瘤干細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系上, 認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞可能是引起腫瘤轉(zhuǎn)移的元兇, 并進(jìn)一步提出了轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞的概念。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多因素參與的病理過(guò)程,

2、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)制、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子21(str omal cell 2derived fact or 1, S DF 21 /趨化因子受體4che mokine (Cys 2X 2Cys motif recep t or 4, CXCR4和腫瘤干細(xì)胞及其微環(huán)境等都在腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起到了不可低估的作用, 腫瘤干細(xì)胞與它們的相互作用可能貫穿了腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程的始末。闡明轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制, 將為腫瘤轉(zhuǎn)移的靶向治療提供理論依據(jù)。關(guān)鍵詞腫瘤; 腫瘤干細(xì)胞; 轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞; 腫瘤轉(zhuǎn)移中圖分類號(hào)R730. 2文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào)100027431(2009 1021006204腫瘤轉(zhuǎn)移

3、是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征之一, 也是惡性腫瘤患者預(yù)后不良的主要因素之一。腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要有2種學(xué)說(shuō):“解剖和機(jī)械”學(xué)說(shuō)(anat om ical 2mechanica1hy 2pothesis 及“種子和土壤”學(xué)說(shuō)(seed 2s oil hypothesis ?！敖馄史e突變和(或 表型改變; (2 來(lái)源于發(fā)生致癌突變的祖細(xì)胞; (3 ( ; (4 cell 58, , 2種說(shuō)法, 因?yàn)? 并且, 是多次突變累積的理想載體; 而祖細(xì)胞具有瞬時(shí)擴(kuò)增能力, 且仍保留部分自我更新能力, 所以也被認(rèn)為是腫瘤干細(xì)胞的候選者。1. 2腫瘤干細(xì)胞的特征目前認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞主要有以下92個(gè)特征:(1 具有無(wú)

4、限的自我更新(self 2renewal 能力, 自和機(jī)械”學(xué)說(shuō)認(rèn)為, 某些原位腫瘤細(xì)胞隨著血流或淋巴流在, 并穿過(guò)血管在局部增殖, ; Paget 于1889”學(xué)說(shuō)指出腫瘤細(xì)胞(種子 (土壤 中才能生長(zhǎng)繁殖。近年來(lái), 隨著對(duì)腫瘤干細(xì)胞(cancerste m cells, CSC 1的研究以及對(duì)白血病干細(xì)胞和部分實(shí)體我更新即指干細(xì)胞通過(guò)不對(duì)稱(或?qū)ΨQ 分裂產(chǎn)生1個(gè)或2個(gè)保留母細(xì)胞完全相同性質(zhì)和功能的子細(xì)胞, 完成自我復(fù)制; (2 具有分化潛能, 即可以產(chǎn)生不同分化程度的子代腫瘤細(xì)胞, 用于解釋腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性(heter ogeneity 。另外, 腫瘤干細(xì)胞在腫瘤中的含量低, 但具有高致瘤

5、性, 且對(duì)放、化療不敏感10211, 是腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的原因之一。2腫瘤干細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞的成功分離和鑒定, 大部分學(xué)者認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞是維系惡性腫瘤在原位生長(zhǎng)的“初始種子”, 并推測(cè)腫瘤干細(xì)胞可能也是促發(fā)轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)的“種子”。B rabletz 等223提出了轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞(m igrating cancer ste m cells,MCSC 的概念, 也稱為遷移腫瘤干細(xì)胞。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜的多階段、多步驟的病理過(guò)程, 轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在這一過(guò)程中扮演著一個(gè)重要的角色, 而它與其所處微環(huán)境的相互作用可能貫穿腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程的始末。1腫瘤干細(xì)胞1. 1腫瘤干細(xì)胞的定義與來(lái)源2001年Re

6、ya 等1腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜的病理過(guò)程, 主要包括以下幾個(gè)步驟12:腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤上脫落、侵入血管和(或 淋巴正式提系統(tǒng)、在將要進(jìn)行轉(zhuǎn)移的器官組織的脈管系統(tǒng)處黏附并滲出、形成微轉(zhuǎn)移灶(m icr ometastasis 以及維持腫瘤生長(zhǎng)并大量增殖形成明顯的轉(zhuǎn)移灶。當(dāng)然, 不是每個(gè)腫瘤細(xì)胞都能完成全部過(guò)程而最終形成轉(zhuǎn)移灶。Luzzi 等13研究發(fā)現(xiàn), 盡管90%的腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞在開(kāi)始時(shí)能從原發(fā)瘤處“逃逸”, 并最出了腫瘤干細(xì)胞這一概念。2006年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(American A ss ociati on for Cancer Research, AACR 腫瘤干細(xì)胞研究小組一致將腫瘤干

7、細(xì)胞定義為“存在于腫瘤組織中的具有無(wú)限自我更新能力并能產(chǎn)生不同分化程度的腫瘤細(xì)4胞的細(xì)胞”。目前, 對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的來(lái)源仍然存在爭(zhēng)終到達(dá)預(yù)轉(zhuǎn)移處, 卻只有不到2%的細(xì)胞能形成微轉(zhuǎn)移灶, 而最后能產(chǎn)生臨床上明顯的轉(zhuǎn)移灶(macr ometastasis 的腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞僅為0. 02%。這充分說(shuō)明了腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)無(wú)效率(metastatic inefficiency 的行為, 當(dāng)然, 這就意味著能完成這一完整過(guò)程的腫瘤細(xì)胞具備一定的內(nèi)在特性, 能在轉(zhuǎn)移處的微環(huán)境中維持自我生長(zhǎng)并大量增殖, 而腫瘤干細(xì)胞正是這種細(xì)胞的最佳候選者。議, 主要有以下幾種觀點(diǎn):(1 來(lái)源于正常干細(xì)胞的基因累基金項(xiàng)目重慶市自

8、然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):CST C,2008BB5230Corres pondence t o:CHE NG Yong (程勇E 2mail:chengyongcqyahoo . com. cn第10期. 張洪也, 等. 轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制的研究進(jìn)展1007變是可逆的, 發(fā)生E MT 的細(xì)胞亦可再產(chǎn)生間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(mesenchy mal 2ep ithelial transiti on,MET ; 同時(shí), 轉(zhuǎn)移瘤與原3轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞的概念腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生的元兇, 腫瘤的轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)展的重要過(guò)程, 并不是每一個(gè)腫瘤干細(xì)胞都具有轉(zhuǎn)移的能力。傳統(tǒng)的腫瘤轉(zhuǎn)移理論認(rèn)為, 腫瘤細(xì)胞

9、通過(guò)基因突變等演進(jìn)現(xiàn)象在腫瘤發(fā)展晚期發(fā)生了轉(zhuǎn)移。然而, Pantel 等14發(fā)瘤組織在形態(tài)結(jié)構(gòu)上具有極大的相似性, 它們的中心細(xì)胞都呈現(xiàn)上皮表型, 周邊細(xì)胞呈現(xiàn)間質(zhì)表型2。St over 等21推測(cè), 當(dāng)上皮腫瘤細(xì)胞到達(dá)預(yù)轉(zhuǎn)移處時(shí), 為維持和促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng), 可能發(fā)生了MET, 重獲上皮表型。M ani 等22V 12將導(dǎo)入癌基因H 2R as 的人永生化乳腺上皮臨床研究發(fā)現(xiàn), 早期腫瘤患者的外周血液、淋巴結(jié)以及骨髓中已有腫瘤細(xì)胞的存在, 腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的一個(gè)早期事件。Bernards 等15認(rèn)為, 某些腫瘤細(xì)胞在腫瘤形成之際即通過(guò)遺傳性改變獲得了轉(zhuǎn)移能力。W right 等16在

10、對(duì)B rca 1基因缺陷乳腺癌小鼠的研究中發(fā)現(xiàn), 來(lái)源于該類乳腺癌的細(xì)胞中含有2種不同表型的CD44+/CD24-和C D133+亞群細(xì)胞, 它們都具有腫瘤干細(xì)胞樣特征, 且這2種表型的細(xì)胞沒(méi)有重疊, 這可能意味著腫瘤干細(xì)胞具有異質(zhì)性; V isvader 等17也認(rèn)為, 新的腫瘤干細(xì)胞理論與傳統(tǒng)的腫瘤克隆演進(jìn)理論可能相互補(bǔ)充, 部分腫瘤干細(xì)胞可能通過(guò)克隆演進(jìn)而被賦予轉(zhuǎn)移能力, 腫瘤轉(zhuǎn)移是具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤干細(xì)胞內(nèi)在特性的表現(xiàn)。B rabletz 等2細(xì)胞經(jīng)過(guò)E MT 誘導(dǎo)后產(chǎn)生大量CD44+/CD24-細(xì)胞, 而乳腺癌中CD44+/CD24-細(xì)胞已被證實(shí)為乳腺腫瘤干細(xì)胞23。Morel 等1

11、8研究發(fā)現(xiàn), E MT 與乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的產(chǎn)生密切相關(guān)。此外, W nt 途徑不僅是介導(dǎo)E MT 的一條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路, 而且還是腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行自我更新的重要機(jī)制之一。因此, 腫瘤干細(xì)胞與E M T 在腫瘤轉(zhuǎn)移中是否存在更多的共通點(diǎn), 值得進(jìn)行更深入的研究。4. 2基質(zhì)細(xì)胞衍生因子21(str omal cell 2derived fact or 1, S DF 21 /趨化因子受體4chemokine (Cys 2X 2motif recep t or 4, CXCR4軸21/CXCR4在對(duì)人結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究中發(fā)現(xiàn), 無(wú)論24CXCR4S DF 21濃度梯25, 包括肺臟、肝臟、骨髓

12、和是原發(fā)瘤還是轉(zhuǎn)移灶, 化(ep ithelial 2mesenchy mal transiti on, E 具有干細(xì)胞的特性, 且其2(2catenin 。高表, , 這也可視為腫瘤轉(zhuǎn)移嗜器官性的原因之一。Her mann 等26研究發(fā)現(xiàn), 表型為C D133+的胰腺癌細(xì)胞18。同時(shí), 2catenin W nt/E MT 機(jī)制的共通點(diǎn)。B rabletz 等2將位于腫瘤宿主邊緣、具有干細(xì)胞特性且通過(guò)E M T 獲得遷移能力的腫瘤細(xì)胞定義為轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞, 它由靜止腫瘤干細(xì)胞(stati onary cancer ste mcells, SCSC 衍生而來(lái), 而S CSC 負(fù)責(zé)維持原發(fā)瘤的生

13、長(zhǎng), 不是胰腺癌干細(xì)胞。研究者將具有高轉(zhuǎn)移潛能的人胰腺癌細(xì)胞株L3. 6p l 中的C D133+細(xì)胞分為CXCR4+和CXCR4-2種亞群, 并分別注射入裸鼠皮下, 盡管2種亞群的細(xì)胞都具有高致瘤性, 但只有C D133+/CXCR4+細(xì)胞能引起腫瘤的轉(zhuǎn)移; 同時(shí), CXCR4抑制劑AMD3100的使用可顯著降低C D133/CXCR4細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外還發(fā)現(xiàn), 人胰腺癌+具有遷移能力。同時(shí), 腫瘤干細(xì)胞的基因、表遺傳改變和其微環(huán)境的變化可能也是腫瘤轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)力。該理論主要闡述了上皮性腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制, 但尚需在乳腺癌、胃癌等上皮性腫瘤的轉(zhuǎn)移中作進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。4轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移

14、中的相關(guān)機(jī)制4. 1E M T 在原發(fā)的上皮性腫瘤中, 腫瘤轉(zhuǎn)移的第1步是細(xì)胞中所含的CD133+/CXCR4+亞群比率越大, 胰腺癌越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此, 研究者認(rèn)為CD133+/CXCR4+細(xì)胞很可能就是胰腺癌中的轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞, 而該類細(xì)胞主要位于原發(fā)腫瘤的侵襲邊緣。Her mann 等26在對(duì)人結(jié)腸癌腹水轉(zhuǎn)移的病例研究中發(fā)現(xiàn), 結(jié)腸癌中存在C D133+/CXCR4+亞群細(xì)胞(CD133被證實(shí)為結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞特異表面標(biāo)志物27 , 在該惡性腹水中幾乎所有結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞都表達(dá)CXCR4, 說(shuō)明C D133/CXCR4轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移中起著重要+欲轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞與其他腫瘤細(xì)胞

15、分離并穿過(guò)細(xì)胞間質(zhì)向脈管系統(tǒng)遷移, 而E MT 在介導(dǎo)這一過(guò)程中扮演了關(guān)鍵的角色19。E MT 是指上皮細(xì)胞在特定的生理及病理情況下向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象, 它主要表現(xiàn)為上皮細(xì)胞失去極性, 與周圍細(xì)胞和基質(zhì)間的黏附能力減小, 遷移性和運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng), 以及其細(xì)胞表型發(fā)生改變, 如上皮細(xì)胞表型E 2鈣黏蛋白(E 2cadherin 和2catenin 等表達(dá)下調(diào), 而間質(zhì)細(xì)胞表型N 2鈣作用。Kr ohn 等28發(fā)現(xiàn), 在高侵襲性鼠乳腺癌4T1細(xì)胞株中絕大多數(shù)腫瘤干細(xì)胞表達(dá)CXCR4, 當(dāng)運(yùn)用CXCR4的中和抗體或通過(guò)RNA 干擾技術(shù)使CXCR4表達(dá)沉默后, 它們的侵襲性顯著下降。但是, 人類乳腺

16、癌腫瘤干細(xì)胞是否也具有這些特性, 還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)印證。因此, 在不影響正常生理功能的前提下, 抑制S DF 21與CXCR4的相互作用可能成為今后治療腫瘤轉(zhuǎn)移的有效方法之一29。4. 3腫瘤干細(xì)胞壁龕與腫瘤預(yù)轉(zhuǎn)移壁龕隨著腫瘤干細(xì)胞黏蛋白、波形蛋白和纖維連接蛋白等表達(dá)上調(diào), 并且誘導(dǎo)2catenin /E M T 的轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子如T wist 、Snail/Slug、LEF 21和S mad 等表達(dá)也隨之上調(diào)。Kang 等20發(fā)現(xiàn), 上皮性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行的E MT 與細(xì)胞抗凋亡、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力的提高相關(guān)。這種表型上的轉(zhuǎn)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用被廣泛關(guān)注, 與其關(guān)系密切1008的

17、腫瘤干細(xì)胞壁龕(niche 也逐漸引起了研究者的關(guān)注。干細(xì)胞壁龕是干細(xì)胞居留的一個(gè)微環(huán)境, 現(xiàn)已在造血系統(tǒng)、表皮和消化系統(tǒng)等組織中證實(shí)了它的存在, 它對(duì)維系干細(xì)胞自我更新與增殖分化間的平衡起著重要的作用, 并且能阻礙干細(xì)胞的過(guò)度增殖從而防止其癌變; 另外, 它能錨定干細(xì)胞及募集新的干細(xì)胞(即干細(xì)胞的歸巢現(xiàn)象 30。但壁龕中調(diào)控信號(hào)的異常會(huì)導(dǎo)致正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤干細(xì)胞, 從而引發(fā)正常組織的癌變。Chepko 等31的研究說(shuō)明了干細(xì)胞壁龕在基因?qū)肽[瘤發(fā)生中的重要性, 他們將與增殖相關(guān)的TGF轉(zhuǎn)基因鼠中, 發(fā)現(xiàn)其乳腺上皮干細(xì)胞壁龕結(jié)構(gòu)的異常改變發(fā)生在先, 而腫瘤的發(fā)生在后。由于干細(xì)胞壁龕與腫瘤的

18、轉(zhuǎn)移有關(guān), 因此推測(cè)轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞可能也像正常干細(xì)胞一樣存在類似的壁龕來(lái)維持其生長(zhǎng)。Kap lan 等32對(duì)此進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了預(yù)轉(zhuǎn)移壁龕(p re 2metastasis niche 的存在, 研究者發(fā)現(xiàn)循環(huán)中血管內(nèi)皮腫瘤2009年10月, 第29卷3BRABLETZ S, SCHMALHOFER O, BRABLETZ T . Gastr ointes 2tinal stem cells in devel opment and cancerJ .J Pathol , 2009,217(2 :3072317. 4CLARKE M F, D I CK J E, D I RKS P B, et

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27、而這種VEGFR1+的B MDCs 改變了腫瘤預(yù)轉(zhuǎn)移處的微環(huán)境, 激活趨化因子(S DF 21 以及整合素(integrins 的表達(dá), S 2中CXCR4+, 使其存活及生長(zhǎng)形成預(yù)轉(zhuǎn)移壁龕, 提出的“”的觀點(diǎn)33發(fā)出了質(zhì)疑, 它們可能并不是引起腫瘤的“種子”, 而是被趨化至腫瘤預(yù)轉(zhuǎn)移處。目前BMDCs 受趨化的機(jī)制尚不清楚, 可能涉及腫瘤細(xì)胞(包括腫瘤干細(xì)胞 分泌的細(xì)胞因子如骨橋蛋白(osteopontin, OP N , 它先附著于預(yù)轉(zhuǎn)移處, 之后促使B MDCs 從骨髓中遷移并與之吸附。5總結(jié)與展望綜上所述, 轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中扮演著潛在的重要角色, 但有關(guān)問(wèn)題仍亟待解決。例如,

28、 轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞的生成是其內(nèi)在屬性改變(基因突變或表遺傳改變 的結(jié)果還是其轉(zhuǎn)移相關(guān)微環(huán)境改變的結(jié)果, 抑或是二者共同作用的結(jié)果; 哪些信號(hào)機(jī)制可調(diào)控轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在轉(zhuǎn)移處的休眠與増殖等。這些問(wèn)題都需要設(shè)計(jì)更多嚴(yán)謹(jǐn)而精密的實(shí)驗(yàn)加以研究和論證。腫瘤的轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因, 探尋轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制, 有利于研究者開(kāi)發(fā)靶向轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞的有效方法, 為腫瘤轉(zhuǎn)移的治療開(kāi)辟新的思路。參考文獻(xiàn)1REY A T,MORR I S ON S J, CLARKE M F, et al . Ste m cell, cancer,and cancer ste m cellsJ .N at

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