瘦素與慢性腎功能衰竭(一)

1、瘦素與慢性腎功能衰竭(一)    慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是臨床常見病，并發(fā)癥多，預(yù)后差，病理生理紊亂機制復(fù)雜。營養(yǎng)不良、高血壓、胰島素抵抗等都是慢腎衰發(fā)展到一定階段的常見并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。其中營養(yǎng)不良還可進一步導(dǎo)致免疫功能低下和貧血，是影響尿毒癥透析患者長期生存率的主要因素之一，而食欲低下導(dǎo)致營養(yǎng)攝入減少，可能是引起慢性腎衰營養(yǎng)不良的主要原因。胰島素抵抗也可加重營養(yǎng)不良，在尿毒癥高血壓發(fā)病中亦起重要作用。目前的透析治療對尿毒癥營養(yǎng)不良、高血壓等尿毒癥常見病理生理紊亂的糾正效果不佳?？赡苁怯捎?/p>

2、患者血清中還存在分子量較大、不能被常規(guī)透析療法所清除的尿毒癥毒素所致1。 新近發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可分泌一種稱為“瘦素”（Leptin）的蛋白，分子量約16 000，具有抑制食欲、增加蛋白質(zhì)降解和抵抗胰島素活性的作用24。其在尿毒癥患者的血清濃度明顯升高5。提示Leptin可能在尿毒癥營養(yǎng)不良、高血壓及高糖血癥中起重要作用。 本文就Leptin的來源、表達的調(diào)節(jié)、結(jié)構(gòu)、功能及其在尿毒癥營養(yǎng)不良、高血壓等常見并發(fā)癥發(fā)病中的作用等方面作一簡要綜述。 1Leptin 表達的調(diào)節(jié) 1994年，Zhang等2從肥胖小鼠中克隆到肥胖基因（obesegene，obgene），其編碼產(chǎn)物命名為Leptin。不久，小

3、鼠、大鼠和人類的ob基因相繼被克隆并定位。小鼠ob基因位于第6號染色體，人ob基因位于7q31.3，二者均為單拷貝基因。ob基因在脊椎動物中具有高度保守性。在人和小鼠之間，其編碼區(qū)核苷酸序列有84同源性。人和小鼠的ob基因均包含3個外顯子及2個內(nèi)含子，基因跨度分別為18 kb和650 kb，分別轉(zhuǎn)錄3.5 kb和4.5 kb的mRNA。 ob基因編碼脂肪組織特異性mRNA，翻譯成167個氨基酸的蛋白質(zhì)，具有分泌蛋白的性質(zhì)，其N端21個氨基酸為分泌信號肽，血液循環(huán)中的Leptin為146個氨基酸的多肽類激素，其活性部位為106140個氨基酸殘基。Leptin分子量約16000，通過特異性受體及多

4、重神經(jīng)肽通路作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制食欲，增加能量消耗，具有降低脂肪沉積的作用，在人類肥胖的發(fā)展過程中起拮抗和抑制的作用3。 ob基因只在成熟的脂肪組織中表達，并且不同部位脂肪組織中的表達量各不相同。多數(shù)學(xué)者認為皮下脂肪較內(nèi)臟脂肪的表達低，最高表達部位通常在附睪(男性)和腎周組織。而Masuzaki等6研究發(fā)現(xiàn)皮下脂肪組織ob mRNA 水平較網(wǎng)膜、腹膜后和腸系膜脂肪組織高。其它組織如腦、心、肺、肝、腎、胃、腸等均未發(fā)現(xiàn)有ob基因的表達2。 人體內(nèi)Leptin含量存在性別差異，在體重指數(shù)相同的情況下，女性Leptin水平高于男性，原因不明。年齡和種族則對Leptin影響不大。目前已建立RIA和

5、ELISA等方法測定血Leptin濃度，正常人血漿水平為0100gL。Considine等7用RIA測定136例正常人（BMI23 kgm2），平均血清Leptin濃度為7.5 gL。研究發(fā)現(xiàn)，血清中的Leptin穩(wěn)定性較好，且不受標本收集方法、標本溶血、高血脂及反復(fù)凍溶等變化的影響。甚至在20全血中，Leptin也能穩(wěn)定保存48h以上。 動物和人血Leptin水平具有明顯的晝夜節(jié)律。午夜至早晨較高，中午至下午較低。肥胖、消瘦及合并糖尿病時這種節(jié)律仍存在。但Leptin脈沖性釋放的頻率、幅度及晝夜節(jié)律與性別、脂胖程度、胰島素水平有一定關(guān)系8。 ob基因的表達受多種因素的影響。目前認為，ob基因

6、與神經(jīng)內(nèi)分泌之間組成一個閉合環(huán)路，Leptin作用于下丘腦、胰腺等處發(fā)揮功能，同時又受這些神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的負反饋調(diào)節(jié)。另外，Leptin對其自身的表達也有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素、葡萄糖等均可刺激ob基因的表達。有人認為，葡萄糖對ob基因的上調(diào)是急性調(diào)節(jié)，而胰島素對ob基因的上調(diào)是慢性調(diào)節(jié)。胰島素對Leptin的上調(diào)作用也可能通過間接作用，因為單獨使用胰島素不能上調(diào)完全分化的3T3-L1脂肪細胞的Lep tin mRNA的表達。體內(nèi)外實驗均證實糖皮質(zhì)激素可使ob基因表達增加，可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。體外實驗還發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)cAMP水平升高可使Leptin表達降低。交感神經(jīng)系統(tǒng)

7、興奮，注射去甲腎上腺素或特異性-腎上腺素能受體激動劑異丙腎上腺素等均可使脂肪組織ob mRNA 表達減少，血清Leptin水平快速下降。一些炎性因子如腫瘤壞死因子（TNF），白細胞介素1（IL-1）等以及大腸桿菌胞壁脂多糖（LPS）也有促進ob基因表達的作用。動物實驗證實，寒冷可抑制ob基因的表達。下丘腦損傷時的小鼠、大鼠Leptin表達也增加，原因可能是其中樞靶組織破壞后對自身的反饋抑制解除所致。Leptin的表達還與動物種系有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)人類血Leptin水平與遺傳因素有關(guān)9。 2Leptin 的生理作用 Leptin由脂肪細胞合成后以內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌的形式作用于分布在大腦脈絡(luò)叢、下

8、丘腦、肝、胰腺、肺及腎臟等部位的Leptin受體，從而發(fā)揮一系列效應(yīng)。Leptin受體是一跨膜分子，包括細胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，其膜外部分具有型細胞因子受體的許多特性，尤其是與白介素-6受體，粒細胞刺激因子受體和白血病抑制因子受體的gp130信號傳導(dǎo)成份相似，跨膜域為23個氨基酸。Leptin受體存在于動物許多組織，根據(jù)細胞內(nèi)片段的長度和氨基酸組成不同，至少可分成六類。其中b類受體胞內(nèi)區(qū)為304個氨基酸，71%的氨基酸與人類受體相同，主要分布在下丘腦，可能與Leptin信號傳導(dǎo)有關(guān)10。 Leptin的作用主要表現(xiàn)在對體脂及體重的調(diào)控，但其生物學(xué)功能是多方面的、復(fù)雜的?？煞譃橄?/p>

9、列幾個方面：抑制食欲、減少能量攝取。動物實驗證實，Leptin可使小鼠進食明顯減少，體重和體脂含量下降11。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Leptin與下丘腦部位的受體發(fā)生結(jié)合后引起神經(jīng)肽Y（neuropeptideY，NPY）合成分泌減少和黑色素細胞刺激激素（melano-cyte-stimulatinghormone，MSH）分泌增加，進而引起食欲降低，能量消耗增加，性生殖功能改變等。增加能量消耗。Leptin可作用于中樞，增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，使大量貯存的能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放，產(chǎn)熱增加12。抑制脂肪合成。Leptin可直接抑制脂肪組織中脂類的合成。也有人認為Leptin的作用是促進脂肪細胞的成熟12。

10、對胰島素的作用。胰島素可促進Leptin的分泌，同時Leptin可反過來對胰島素的合成、分泌發(fā)揮負反饋調(diào)節(jié)11。Leptin尚可加重胰島素抵抗4，但也有相反意見。當胰島素抵抗時，因血中胰島素水平升高，可間接促使血Leptin水平升高11。對腎臟作用。腎臟中存在Leptin受體，提示Leptin可直接對腎臟發(fā)揮調(diào)控作用。Leptin直接作用于腎小管，引起尿鈉排泄增加及尿量增加13。對血壓的作用。長期給予Leptin，可使大鼠心率加快，血壓升高14。對性生殖功能的影響。Leptin可能作用于下丘腦-垂體-性腺軸，促進性成熟，并為受孕做準備。在人類，進入青春期前的少年，亦可觀察到血Leptin濃度有

11、一突然上升的高峰。對免疫功能的影響。Leptin可逆轉(zhuǎn)饑餓引起的免疫功能受限，給饑餓小鼠腹腔注射Leptin，可刺激CD4T細胞的增生，促進Th1而抑制Th2細胞因子的生成。提示Leptin可逆轉(zhuǎn)營養(yǎng)不良所致的免疫抑制狀態(tài)15。對內(nèi)分泌的影響。Leptin可影響血中甲狀腺激素、皮質(zhì)酮、生長激素水平。B10對造血系統(tǒng)的影響。Leptin可能與促紅細胞生成素協(xié)同作用，并刺激造血干細胞的增生，主動參與造血。這意味著在貧血或紅細胞生成素不足時（如尿毒癥），其它一些造血因子（例如Leptin）刺激造血的作用也許會代償增強。 3Leptin 與慢性腎功能衰竭 Leptin生物學(xué)功能的多樣性，與許多疾病都有

12、著千絲萬縷的關(guān)系。 研究發(fā)現(xiàn)，并非所有的CRF患者均伴有血Leptin水平的升高，25%的CRF患者，尤其是那些身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24 kgm2的患者，血Leptin濃度常維持在正常水平19。原因尚不清楚，可能是由于這些患者的非腎臟組織，Leptin受體介導(dǎo)的Leptin清除功能代償性增強所致。 32CRF患者體內(nèi)Leptin水平變化的發(fā)生機制CRF患者的高Leptin血癥，其確切原因目前尚未完全闡明。一些資料顯示，高Leptin血癥與CRF時腎小球濾過率下降有關(guān)16，17。進一步研究發(fā)現(xiàn)，正常人腎臟的攝取量占全身血循環(huán)Leptin總量的12%，而在CRF患者，其腎臟Leptin攝取量幾乎

13、為零17。因而腎臟清除率下降可能是CRF患者高Leptin血癥的主要原因。另一方面尿毒癥對Leptin生成的影響及對Leptin非腎臟途經(jīng)代謝的影響，可能也是CRF患者高Leptin血癥的重要因素。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CRF患者接受腎移植術(shù)后，Leptin水平明顯降低。此外，高胰島素血癥可能也是CRF時影響Leptin血濃度的因素。腎功能衰竭可引起外周組織對胰島素敏感性的改變及高胰島素血癥，兩者均可影響血Leptin水平11。尿毒癥或非尿毒癥患者，體內(nèi)胰島素水平均與Leptin濃度直接相關(guān)。慢性炎癥刺激可能也是CRF時血Leptin水平升高的因素之一。 有人發(fā)現(xiàn)，CRF接受透析治療的患者，在糾正了體脂含

14、量、年齡、性別等影響因素的差異后，腹透患者血Leptin水平要比血透患者血Leptin水平高得多20。進一步研究發(fā)現(xiàn)，血透對患者血Leptin濃度無影響，而腹透則可使其進一步升高20。因為常規(guī)血透不能清除Leptin5，17，而腹透使患者糖負荷加重，胰島素分泌增多，從而促進Leptin的分泌，使其血濃度進一步升高。另外，有人發(fā)現(xiàn)CRF患者，在接受人基因重組促紅細胞生成素治療后，血Leptin水平可明顯下降，原因不明21。 33CRF患者體內(nèi)Leptin水平升高對機體的影響營養(yǎng)不良是CRF的重要并發(fā)癥，并可加重免疫功能低下及貧血等，是影響尿毒癥長期透析患者生存率的主要因素之一。而食欲低下引起的患

15、者營養(yǎng)攝入減少，可能是導(dǎo)致CRF時營養(yǎng)不良的主要原因，透析治療只能部分改善厭食癥狀，許多學(xué)者認為尿毒癥毒素的潴留可能是引起CRF厭食的重要因素。Young1等發(fā)現(xiàn)在CRF透析患者中，血Leptin體脂含量比值與患者蛋白質(zhì)攝入量呈明顯負相關(guān)。提示在CRF時，高Leptin血癥引起食欲低下，可能是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的重要因素。大量研究發(fā)現(xiàn)，CRF時血Leptin水平與患者身體脂肪含量呈正相關(guān)，而與血漿白蛋白、蛋白質(zhì)分解率(PCR)呈負相關(guān)20，但與瘦體（leanmass）含量無關(guān)。提示Leptin可能促使尿毒癥患者的脂肪沉積而增加肌肉消耗，在營養(yǎng)不良發(fā)病中起重要作用。但也有人認為，在CRF患者，血Lep

16、tin水平與近期體重改變，血清白蛋白、PCR等無關(guān)5，19。Daschner18等認為雖然CRF患者的體脂百分比是其血Leptin水平的主要決定因素，但其血Leptin水平升高常伴有腎小球濾過率的下降，故他們推測CRF患者血Leptin水平升高是由于腎臟清除減少所致，由此引起的高Leptin血癥，導(dǎo)致外周-中樞Leptin反饋通路的失調(diào)，在尿毒癥時引起患者納差、營養(yǎng)攝入不足，發(fā)生營養(yǎng)不良。Leptin還能通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)來增加能量消耗。研究證實，CRF血透患者的能量消耗是增加的。由此可推測，尿毒癥時，血Leptin水平升高還能通過引起或加重負氮平衡，從而促進營養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展。此外胰島素

17、抵抗可加重營養(yǎng)不良，而Leptin有可能加重胰島素抵抗。提示高Leptin血癥時可通過多種途徑促使營養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展。 胰島素抵抗、高糖血癥、高血壓等也是尿毒癥的重要并發(fā)癥，而胰島素抵抗不僅是原發(fā)性高血壓的獨立危險因素，其在尿毒癥高血壓發(fā)病中也起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Leptin與胰島素之間具有雙向調(diào)節(jié)作用。胰島素可促進Leptin的分泌，Leptin則反過來抑制胰島素的分泌，并調(diào)節(jié)胰島素的活性，拮抗肝臟中胰島素的生物活性，加重胰島素抵抗 。而當胰島素抵抗存在時，因血中胰島素水平升高，可間接促使血Leptin水平升高11。故目前推測在尿毒癥時，血清Leptin濃度異常升高，也與尿毒癥時胰島素抵

18、抗關(guān)系密切，但有待進一步研究證實。尚有研究發(fā)現(xiàn)，長期給予Leptin，可使大鼠心率、血壓上升，提示高Leptin血癥可能加重高血壓。但也有待進一步研究證實。尚有研究發(fā)現(xiàn)，Leptin還可影響免疫、生殖功能及造血系統(tǒng)，提示高Leptin血癥可能還參與了尿毒癥時其它一些病理生理紊亂，對此也需進一步深入研究。 小結(jié)Leptin是一種由肥胖基因控制，并由脂肪組織特異性分泌的分子量為16000的蛋白質(zhì)，正常時30%由腎臟排泄，主要作用是抑制食欲、增加能耗、與胰島素相互作用等等。Leptin與許多疾病關(guān)系密切，CRF時血Leptin水平升高，可能與CRF營養(yǎng)不良、胰島素抵抗、高血壓、免疫功能受限、貧血等病

19、理生理紊亂有關(guān)，但機制還不完全清楚，有待進一步深入研究。 參考文獻 1Young GA，Woodrow G，Kendall S et alIncreased plasma leptinfat ratio in patients with chronic renal failure：a cause of malnutrition？Nephrol Dial Transplant，1997，12：2318 2 Zhang Y，Poenca R，Maffei M et alPositional cloning of the mouse obese gene and its human homologu

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