癌癥藥物治療中的心血管并發(fā)癥

1、癌癥藥物治療中的心血管并發(fā)癥     【摘要】  藥物的心血管毒性與藥物和患者本身的因素有關(guān)。多個(gè)藥物之間存在協(xié)同作用，增加心血管毒性。應(yīng)有計(jì)劃、有針對(duì)性地監(jiān)測(cè)抗癌藥物的心血管副作用，改變藥物的給藥模式或應(yīng)用相關(guān)藥物可使毒性最小化，停止抗癌藥物可能是最好的處理方法。 【關(guān)鍵詞】  腫瘤藥物療法心血管疾病并發(fā)癥近來(lái)，日益增多的藥物治療、放射治療和手術(shù)的聯(lián)合治療使癌癥治療取得了明顯的進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。然而，藥物治療的某些重要副作用大大限制了患者預(yù)后的進(jìn)一步改善，如潛在的心血管副作用，因此，對(duì)癌癥治療中復(fù)雜的心血管并發(fā)癥的深入理解尤其

2、重要。    1   抗腫瘤藥物的心血管毒性    11   抗腫瘤抗生素    蒽環(huán)類(lèi)藥物是研究最多的具有心臟毒性的抗癌藥物。FDA批準(zhǔn)的蒽環(huán)類(lèi)藥物有阿霉素、Idarubicin、柔紅霉素和表阿霉素。蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)的心肌毒性的病理過(guò)程分急性、亞急性和晚期3種。急性心臟毒性包括：室上性心動(dòng)過(guò)速、室性異位心律、非特異性ST段和T波異常。典型的亞急性毒性出現(xiàn)于使用藥物后的18個(gè)月中，癥狀在3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)高峰。晚期心臟毒性是逐步積累和劑量相關(guān)的，在足夠高的劑量下會(huì)導(dǎo)致充血性

3、心力衰竭（CHF）和左心室功能不全，一般在35年出現(xiàn)，長(zhǎng)的也有1020年1。其機(jī)制是形成的自由基直接損傷心肌。當(dāng)阿霉素的劑量大于550mg/m2，心肌損害的發(fā)生率會(huì)明顯增加。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，更低劑量的積累也會(huì)導(dǎo)致心肌病理?yè)p害2。發(fā)生晚期心臟損害的患者死亡率較高。    米托蒽醌(Mitoxantrone)，屬蒽環(huán)類(lèi)藥物的衍生物，在常規(guī)劑量下也具有心臟毒性。絲裂霉素也導(dǎo)致心肌病理改變，尤其與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)。劑量大于30mg/m2時(shí)毒性明顯增加。原因是在有氧條件下，絲裂霉素轉(zhuǎn)變?yōu)榘膈鶊F(tuán)時(shí)產(chǎn)生的超氧自由基具有心臟毒性。    1.2

4、   影響DNA大分子的藥物    馬利蘭治療后49年，若累計(jì)劑量超過(guò)600mg，部分患者會(huì)出現(xiàn)心包和心內(nèi)膜心肌纖維化。CTX在高劑量方案中，如骨髓移植，用量120mg170mg/kg×7d可能導(dǎo)致急性心臟毒性，表現(xiàn)為QRS波下降、非特異性T波和ST段異常、快速的心律失常、完全心臟阻滯3，急性毒性反應(yīng)能持續(xù)6周。嚴(yán)重的副作用包括心衰、心肌炎或心包炎。在病理組織學(xué)上表現(xiàn)為左心室壁變薄和出血性心肌壞死，原因是毒性代謝產(chǎn)物損害了心內(nèi)膜和心肌細(xì)胞。異環(huán)磷酰胺（IFO）也導(dǎo)致明顯的劑量相關(guān)性心衰和心律失常，病理表現(xiàn)有心臟重量增加和少量心包積液，

5、偶爾也會(huì)發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜下出血和心外膜淤血性損害。    順鉑的急性臨床綜合征包括胸痛、心悸，偶爾也會(huì)導(dǎo)致心肌酶譜（由于心肌梗死，MI）上升，但也有相反的報(bào)道4。順鉑與CTX聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，少數(shù)會(huì)出現(xiàn)心衰，而對(duì)于老年或進(jìn)行了縱隔放療的患者危險(xiǎn)性最大。順鉑的血管毒性包括雷諾現(xiàn)象、高血壓、心肌缺血和腦梗死，晚期毒性可以在1020年間發(fā)生。由于使用順鉑的患者出現(xiàn)腎臟毒性，導(dǎo)致明顯的低鎂低鉀血癥，反過(guò)來(lái)導(dǎo)致心律失常。    1.3   抗代謝藥物    5-Fu最常的心臟副作用是缺血綜合征，臨床表現(xiàn)從心

6、絞痛到心肌梗死。大劑量持續(xù)輸注會(huì)使7.6%的患者出現(xiàn)心臟毒性。也有作者認(rèn)為，50%患者存在非特異的心電圖（ECG）改變5。重新使用5-Fu會(huì)再次導(dǎo)致心臟毒性，5-Fu停后這種缺血性改變通常會(huì)逆轉(zhuǎn)?？ㄅ嗨麨I（Capecitabine）的心臟毒性包括心絞痛或心肌梗死、心律失常、ECG改變和心肌病變。    1.4   抗微管藥物    紫杉醇可導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、心室早搏、室性心動(dòng)過(guò)速。也有報(bào)道紫杉醇導(dǎo)致血栓形成。在大樣本（約1 000例）研究中，心臟毒性的發(fā)生率約14%，而且76%是度無(wú)癥狀心動(dòng)過(guò)緩。在接

7、受多西紫杉醇+阿霉素4個(gè)周期（400mg/m2）的患者中，10.5%出現(xiàn)充血性心力衰竭，射血分?jǐn)?shù)下降25%6。    長(zhǎng)春花堿會(huì)導(dǎo)致ECG改變、心絞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。長(zhǎng)春瑞濱臨床上偶爾可以見(jiàn)到心臟副作用，如變異型心絞痛、可逆性ECG改變，可能與冠狀動(dòng)脈痙攣有關(guān)，女性多于男性。    1.5   單克隆抗體    單克隆抗體通常會(huì)導(dǎo)致低血壓（由于大量細(xì)胞因子釋放所致）、發(fā)熱、呼吸困難、缺氧甚至死亡。    阿侖單抗（Alemtuzumab），用于治

8、療血液系統(tǒng)癌癥。阿侖單抗輸注后會(huì)導(dǎo)致皮疹、支氣管痙攣、低血壓，通常在治療第1周發(fā)生。之前使用了多種化療方案的T細(xì)胞淋巴瘤患者，會(huì)發(fā)生左心室功能不全?？菇M織胺類(lèi)藥物、撲熱息痛、類(lèi)固醇和減慢輸液速度可以預(yù)防和治療毒副作用。    貝伐單抗（Bevacizumab），抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，近年來(lái)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療，可導(dǎo)致或加重高血壓。在臨床實(shí)驗(yàn)中，嚴(yán)重高血壓的發(fā)生率通常達(dá)5%，而且極少數(shù)會(huì)出腦病或蛛網(wǎng)膜下出血。若預(yù)先使用了蒽環(huán)類(lèi)藥物或左胸壁放療，則充血性心力衰竭的發(fā)生率為4%，若正在進(jìn)行蒽環(huán)類(lèi)藥物治療，則發(fā)生率高達(dá)14%7。    Ce

9、tuximab，與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。3%的患者會(huì)出現(xiàn)可能致死性的嚴(yán)重輸液反應(yīng)，包括支氣管痙攣、蕁麻疹和低血壓。極少數(shù)情況下可導(dǎo)致非心源性肺水腫的間質(zhì)肺炎。    Rituximab，抗CD20的人/鼠融合的單克隆抗體，用于多種類(lèi)型NHL的治療。Rituximab的大多數(shù)副作用在輸注的最初幾小時(shí)發(fā)生。高達(dá)10%的患者出現(xiàn)低血壓、血管性水腫、缺氧、支氣管痙攣。支持治療包括靜脈輸液、升壓藥物、支氣管擴(kuò)張藥、苯海拉明、撲熱息痛8。    Trastuzumab，用于HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌。心功能不全或充血性心力衰竭的報(bào)道較

10、高，尤其是與其他存在心血管副作用的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。原有心臟疾病、老年、已使用心臟毒性的藥物，胸部進(jìn)行過(guò)放療會(huì)增加副作用的發(fā)生率。在Trastuzumab的早期臨床實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)使用此藥2%的患者會(huì)出現(xiàn)明顯的心功能異常（級(jí)到級(jí)心功能不全）；當(dāng)與蒽環(huán)類(lèi)藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合時(shí)，心功能異常發(fā)生率高達(dá)16%9。心功能異常的機(jī)制尚不清楚，但不同于阿霉素，可能繼發(fā)于應(yīng)激機(jī)制。治療前和治療時(shí)進(jìn)行左心室功能監(jiān)測(cè)，不同時(shí)使用上述藥物可以明顯減少毒性。    1.6   細(xì)胞因子    白細(xì)胞介素2（IL-2）用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和黑色素

11、瘤的治療。大劑量IL-2可導(dǎo)致心血管和血流動(dòng)力學(xué)影響，以及低血壓、血管滲出綜合征和呼吸功能不全。嚴(yán)重的情況下會(huì)導(dǎo)致心律失常、心肌梗死、心肌病變和心肌炎。選擇合適患者和預(yù)處理可以明顯減少I(mǎi)L-2的毒性10。Denileukin diftitox（Ontak），為IL-2與白喉毒素的融合蛋白，通常用于治療T細(xì)胞淋巴瘤，能導(dǎo)致血管滲出綜合征（低血壓、水腫、低白蛋白血癥），11%患者會(huì)出現(xiàn)栓塞事件，如深靜脈栓塞、肺栓塞和動(dòng)脈栓塞。    干擾素的心血管副作用包括，缺血性心律失常、心肌病變，嚴(yán)重的有心絞痛、心肌梗死。缺血性改變與冠心?。–AD）病史有關(guān)，原因可能為高熱導(dǎo)致的

12、心肌需氧量增加。急性癥狀有低血壓或高血壓、心動(dòng)過(guò)速、惡心和嘔吐，通常在治療后2h8h發(fā)生。    1.7   其他藥物    全反維甲酸導(dǎo)致的維甲酸綜合征見(jiàn)于26%的患者，包括發(fā)熱、呼吸困難、低血壓、心包和胸腔積液，一般在治療21天之內(nèi)出現(xiàn)。約17%的患者也會(huì)出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)顯著下降，甚至有心肌梗死和栓塞的報(bào)道。    三氧化二砷通常會(huì)導(dǎo)致ECG異常，超過(guò)50%的患者會(huì)出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)。其他副反應(yīng)包括，竇性心律失常，非特異的ST-T段異常，常見(jiàn)的急性副反應(yīng)是液體潴留，如心包和胸腔積液

13、，偶爾也見(jiàn)驟死的報(bào)道，一般在用藥后7h22h后發(fā)生，因此強(qiáng)調(diào)輸液后的長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)。    Imatinib為BCR-ABL酪氨酸激酶的特異性抑制劑，用于治療慢性髓樣白血病和其他惡性腫瘤。Imatinib導(dǎo)致的液體潴留發(fā)生率很高，如心包和胸腔積液，或其他的部位水腫11。    Pentostatin也具有嚴(yán)重的心血管副作用，包括心肌梗死、充血性心力衰竭和心律失常。當(dāng)Pentostatin 與高劑量的CTX聯(lián)合時(shí)，心臟毒性尤其明顯。Thalidomide主要的心血管副作用是水腫、竇性心動(dòng)過(guò)緩，而極少數(shù)情況下出現(xiàn)深靜脈栓塞。Etoposide

14、最常見(jiàn)的副作用是低血壓，但心肌缺血和心肌梗死也曾有報(bào)道，尤其有過(guò)化療或縱隔放療史的患者。高三尖杉酯堿與嚴(yán)重的低血壓有關(guān)，呈劑量相關(guān)性，偶爾也會(huì)導(dǎo)致室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速和房顫。    5-HT3受體拮抗劑在化療中也可導(dǎo)致ECG異常，包括PR、QRS和QT間期延長(zhǎng)，一般無(wú)癥狀，與其他細(xì)胞毒藥物合用的臨床意義尚不清楚，不推薦進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)，但與延長(zhǎng)QT間期的藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)慎重。    此外，癌癥的激素或內(nèi)分泌治療藥物，如三苯氧氨、來(lái)曲唑、阿拉曲唑也會(huì)有心血管副作用，如靜脈血栓，或影響血脂而增加冠脈事件的發(fā)生12。  &

15、#160; 2   心血管毒性增加的危險(xiǎn)因素    上述心血管毒性主要包括急性或慢性心肌病變、心律失常、冠狀血管病變、高血壓、血栓性病變，與藥物本身和患者的因素有關(guān)。    藥物因素包括：每一次的給藥劑量、累計(jì)劑量、給藥時(shí)間、給藥途徑、與其他藥物聯(lián)合和給藥順序?；颊叩囊蛩匕ǎ耗挲g、既往的心血管疾病，縱隔放射治療（尤其是左胸部），代謝性疾病、高血壓相關(guān)藥物，女性也是阿霉素的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多個(gè)藥物之間存在協(xié)同作用，增加心血管毒性。    化療藥物的心血管副作用一般在高劑量時(shí)發(fā)生，如鉑類(lèi)藥物與充血性心力衰竭和心包積液；美法侖與房顫；CTX與心臟收縮功能異常、心包炎；蒽環(huán)藥物與左心室功能異常。IFO 1.2g2g/（m2·d）×5d導(dǎo)致輕度心律失常，但在10g18g/m2時(shí)會(huì)導(dǎo)致充血性心力衰竭。IL-2低劑量，如96106 IU/（m