滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展

1、滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展 治療指數(shù)小的藥物通常需控速給藥，而為此設(shè)計(jì)的各種輸液治療指數(shù)小的藥物通常需控速給藥，而為此設(shè)計(jì)的各種輸液裝置具有費(fèi)用高、使用不便等缺點(diǎn)，因此控釋制劑的研制成為藥裝置具有費(fèi)用高、使用不便等缺點(diǎn)，因此控釋制劑的研制成為藥劑學(xué)的重要課題?？蒯屩苿┬柙谔囟ǖ臅r(shí)間內(nèi)按特定的速率釋放劑學(xué)的重要課題。控釋制劑需在特定的時(shí)間內(nèi)按特定的速率釋放一定量的藥物。通過擴(kuò)散控釋屏障一定量的藥物。通過擴(kuò)散控釋屏障(如骨架釋藥系統(tǒng)如骨架釋藥系統(tǒng))給藥，雖靈給藥，雖靈活可靠，但最大釋藥速度為每小時(shí)活可靠，但最大釋藥速度為每小時(shí)0.2ug/cm，故應(yīng)用受到了限故應(yīng)用受到了限制。而以滲透壓為釋藥動(dòng)力的滲

2、透泵，速率可比擴(kuò)散釋藥高幾個(gè)制。而以滲透壓為釋藥動(dòng)力的滲透泵，速率可比擴(kuò)散釋藥高幾個(gè)數(shù)量級(jí)，較骨架系統(tǒng)的恒釋特征更明顯，是最理想的控釋制劑。數(shù)量級(jí)，較骨架系統(tǒng)的恒釋特征更明顯，是最理想的控釋制劑。滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展?jié)B透泵控釋制劑的研究進(jìn)展?jié)B透泵控釋制劑的研究進(jìn)展?jié)B透泵控釋制劑的研究進(jìn)展含義：含義：利用滲透泵技術(shù)制成的控釋制劑，它是利用體系與環(huán)境滲透利用滲透泵技術(shù)制成的控釋制劑，它是利用體系與環(huán)境滲透 壓差產(chǎn)生恒速釋藥原理而設(shè)計(jì)的一類制劑。壓差產(chǎn)生恒速釋藥原理而設(shè)計(jì)的一類制劑。應(yīng)用滲透原理設(shè)計(jì)的體系：應(yīng)用滲透原理設(shè)計(jì)的體系： （1）口服：）口服：大多為滲透泵片大多為滲透泵片 （2）非口服：

3、）非口服：滲透泵栓、微型泵、電滲透控制閥滲透泵、滲滲透泵栓、微型泵、電滲透控制閥滲透泵、滲 透泵膜、眼用滲透泵透泵膜、眼用滲透泵n滲透泵控釋片：滲透泵控釋片：以滲透壓作為釋藥能源的控釋片。以滲透壓作為釋藥能源的控釋片。將水溶性藥物制成片芯，外包水可透性的多聚物的衣將水溶性藥物制成片芯，外包水可透性的多聚物的衣層，用激光鉆孔機(jī)在片劑衣層穿插一適宜大小的釋藥層，用激光鉆孔機(jī)在片劑衣層穿插一適宜大小的釋藥孔，在消化液中透過衣膜滲入的水溶解固體藥物而形孔，在消化液中透過衣膜滲入的水溶解固體藥物而形成膜內(nèi)外的滲透壓差，藥物至釋放孔中流出。成膜內(nèi)外的滲透壓差，藥物至釋放孔中流出。滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展?jié)B

4、透泵控釋制劑的研究進(jìn)展特點(diǎn)特點(diǎn)：（1）滲透壓為釋放動(dòng)力滲透壓為釋放動(dòng)力 （2）零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)特征）零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)特征 （3）釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境）釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、值、 胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響 （4）體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等）體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等目前已成為國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點(diǎn)。目前已成為國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點(diǎn)。既使胃腸道內(nèi)容物及黏液包裹了體系表面，藥物仍能同樣釋放通過體外溶出度實(shí)驗(yàn)可預(yù)測體內(nèi)釋藥速率控釋制劑滲透泵控釋制劑的發(fā)展過程滲透泵控釋制劑的發(fā)展過程最早出現(xiàn)：最早出現(xiàn)：Rose- Nelson型滲透泵型滲透泵奠定基礎(chǔ)：奠定基礎(chǔ)：Higuchi-Thee

5、uwes型滲透泵片型滲透泵片走向工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實(shí)際應(yīng)用：初級(jí)單室滲透泵走向工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實(shí)際應(yīng)用：初級(jí)單室滲透泵水室水室藥室藥室鹽室鹽室（滲透活性物質(zhì)）（滲透活性物質(zhì)）釋藥孔釋藥孔彈性隔膜彈性隔膜不透性剛性膜不透性剛性膜半透性剛性膜半透性剛性膜Rose-Nelson 型滲透泵模式圖型滲透泵模式圖Rose-nelson osmotic pump 半透性剛性膜半透性剛性膜釋藥孔釋藥孔滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)（鹽室）（鹽室）藥室藥室不透性彈性隔膜不透性彈性隔膜Higuchi-Theeuwes型滲透泵片模式圖型滲透泵片模式圖Higuchi-theeuwes osmotic pump 滲透活性物質(zhì)（

6、藥室）滲透活性物質(zhì)（藥室）半透膜半透膜釋藥孔釋藥孔初級(jí)單室滲透泵片模式圖初級(jí)單室滲透泵片模式圖Elementary osmotic pump 影響滲透泵釋放藥物的因素影響滲透泵釋放藥物的因素q半透膜材料的性質(zhì)q滲透活性物質(zhì)q釋藥孔q半透膜的厚度q滲透泵的表面積WVTR（膜對(duì)水蒸氣的透過速率）大，滲透泵吸水速率大，釋藥快用量多少?zèng)Q定零級(jí)釋放時(shí)間的長短，要求系統(tǒng)內(nèi)滲透壓比胃腸道體液的滲透壓大67倍孔徑大小是產(chǎn)品成功的關(guān)鍵?？讖教。幰号挪怀鋈?，孔徑太大，則無法控釋，通常為100 300um與體系零級(jí)釋藥速率成正比過薄，影響膜的堅(jiān)固度，過厚，釋藥速率達(dá)不到要求滲透泵控釋制劑的制備工藝滲透泵控釋制劑

7、的制備工藝 成膜材料的選擇成膜材料的選擇 滲透活性物質(zhì)的選擇滲透活性物質(zhì)的選擇 釋藥孔徑的設(shè)計(jì)釋藥孔徑的設(shè)計(jì)滲透泵控釋制劑的制備工藝滲透泵控釋制劑的制備工藝成膜材料成膜材料成膜材料增塑劑致孔劑主要是多元醇類及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海綿狀的膜結(jié)構(gòu)，藥物溶液和水分子均可以通過膜孔上的微孔。在一定程度上增強(qiáng)膜的柔韌性，并且使?jié)B透泵制劑的制備工藝簡化。調(diào)節(jié)衣膜的柔韌性，使包衣膜能夠耐受膜內(nèi)片芯中促滲透劑所產(chǎn)生的較大的滲透壓，保證用藥的安全性。最常用的是醋酸纖維素，醋酸纖維素的乙酰化率決定其對(duì)水的滲透性成膜材料的選擇成膜材料的選擇成膜材料：成膜材料：醋酸纖維素（最常用）、乙基纖維素、醋酸纖維素

8、（最常用）、乙基纖維素、 聚氯乙烯、聚氯乙烯、 聚碳酸酯、乙烯醇聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯、乙烯乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物等丙烯聚合物等增塑劑：增塑劑：鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯 磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等致孔劑：致孔劑：多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料 如如PEG400、PEG600 、PEG1000、PEG1500 、羥丙基甲羥丙基甲 基纖維素、聚乙烯醇、尿素等基纖維素、聚乙烯醇、尿素等滲透活性物質(zhì)的選擇滲透活性物質(zhì)的選擇滲透活性物質(zhì)：滲透活性物質(zhì)： 又稱滲透促進(jìn)

9、劑，是指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)。促滲透劑促滲透聚合物適用于初級(jí)滲透泵適用于多室滲透泵滲透活性物質(zhì)的選擇滲透活性物質(zhì)的選擇主要用于初級(jí)滲透泵控釋制劑：主要用于初級(jí)滲透泵控釋制劑： 氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、 甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等主要用于多室滲透泵控釋活性物質(zhì)：主要用于多室滲透泵控釋活性物質(zhì)： 分子量為分子量為30005000000的聚羥基甲基丙烯酸烷烴酯，的聚羥基甲基丙烯酸烷烴酯， 分子量為分子量為10000 360000的聚乙烯吡咯烷酮的聚乙烯吡咯烷酮 分子量為分子量為80000 200000的的G

10、oodrite聚丙烯酸聚丙烯酸 分子量為分子量為100000 5000000以上的以上的Polyox聚環(huán)氧乙烷聚合物聚環(huán)氧乙烷聚合物 釋藥孔徑的設(shè)計(jì)釋藥孔徑的設(shè)計(jì)小得可以控制藥物的釋放小得可以控制藥物的釋放大得足以防止藥片內(nèi)的壓力增加大得足以防止藥片內(nèi)的壓力增加釋藥孔徑的要求釋藥孔徑的要求機(jī)械鉆孔機(jī)械鉆孔激光打孔激光打孔采用改進(jìn)的沖頭采用改進(jìn)的沖頭包衣膜內(nèi)加入致孔劑包衣膜內(nèi)加入致孔劑釋藥孔的形成釋藥孔的形成口服滲透泵制劑的制備工藝口服滲透泵制劑的制備工藝滲透泵滲透泵單室滲透泵雙室滲透泵擬滲透泵制備工藝：制備工藝： 用一種生物相容性的聚合物（醋酸纖維素）將滲透活性藥物（氯化鉀）或非滲透性活性藥物

11、（吲哚美辛）與滲透活性物質(zhì)（氯化鈉）的混合物核心貯庫加以包衣，形成一半透性膜，在膜上鉆一適宜的孔即成。水溶性較好的藥物難溶于水的藥物口服滲透泵制劑的制備工藝口服滲透泵制劑的制備工藝初級(jí)單室滲透泵制劑初級(jí)單室滲透泵制劑普通薄膜包衣片普通薄膜包衣片制備工藝類似制備工藝類似制備工藝：制備工藝： 將藥物與粘合劑、填充劑、滲透活性物質(zhì)等混合均勻后，制粒，干燥，壓成片芯，用醋酸纖維素或醋酸纖維素水分散體進(jìn)行包衣，最后用激光或其它方法在包衣膜打成釋藥孔。單室滲透泵制劑的制備工藝單室滲透泵制劑的制備工藝舉例：（硫酸沙丁胺醇滲透泵片）硫酸沙丁胺醇、NaCl、PVP、CMC-Na混合、制粒，壓片片芯包衣（醋酸纖維

12、素與不同量PEG1500溶解于丙酮-乙醇（95：5）的混合溶媒）包衣片打孔硫酸沙丁胺醇滲透泵片雙室滲透泵制劑的制備工藝雙室滲透泵制劑的制備工藝雙室滲透泵系統(tǒng)隔膜式內(nèi)外室式雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝釋藥孔間隔膜釋藥孔半透膜藥庫1藥庫2特點(diǎn)：特點(diǎn)：隔膜將泵體分為兩室，每室均含有藥物和滲透活性質(zhì)，每個(gè) 室均有一個(gè)釋藥孔，適用于兩配伍有禁忌的難溶性藥物。The two compartment osmotic pump with two drug chambers雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝舉例：（鹽酸肼苯達(dá)嗪-富馬酸美多洛爾滲透

13、泵片）藥庫1：鹽酸肼苯達(dá)嗪、甘露醇、HPMC混合、制粒，壓片片芯1將固體醋酸纖維素壓在片芯上作為隔膜片芯1加隔膜鹽酸肼苯達(dá)嗪-富馬酸美多洛爾滲透泵片藥庫2：富馬酸美多洛爾、PVP混合、制粒顆粒2將顆粒2壓在隔膜上滲透核心包衣，打孔單藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝單藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝半透膜含藥層滲透活性聚合物（助推層）釋藥孔可推動(dòng)的隔膜特點(diǎn)：當(dāng)此泵進(jìn)入消化道，滲透活性室的滲透壓升高推動(dòng)隔膜，減少藥庫的體積，使藥物經(jīng)釋藥孔流出Two-chamber osmotic tablets with expanding osmotic compartment半透膜半透膜含藥層含藥層滲透活性聚合物

14、滲透活性聚合物（助推層）（助推層）釋藥孔釋藥孔實(shí)例分析實(shí)例分析硝苯地平控釋片（德國拜耳公司）硝苯地平控釋片（德國拜耳公司）硝苯地平、羥丙甲基纖維素硝苯地平、羥丙甲基纖維素聚氧乙烯、氯化鈉聚氧乙烯、氯化鈉聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素（目前國外上市屬于本類型的產(chǎn)品有：伊拉地平、格列吡嗪、維拉帕米）（目前國外上市屬于本類型的產(chǎn)品有：伊拉地平、格列吡嗪、維拉帕米）內(nèi)外兩室滲透泵制劑的制備工藝內(nèi)外兩室滲透泵制劑的制備工藝內(nèi)外兩室滲透泵片： 將藥物與滲透活性物質(zhì)分別置于內(nèi)外室中，藥室內(nèi)釋出的高濃度藥物飽和溶液，先進(jìn)入稀釋室，被其中的液體稀釋后再釋出本裝置。特點(diǎn)： 由于從滲透泵釋出的藥物溶液為飽和溶液，所以，對(duì)于一些有強(qiáng)烈刺激性的藥物來說，可能會(huì)在釋藥孔部位（因局部藥物濃度過高）引起一定的刺激。如早期的吲哚美辛滲透泵片。而內(nèi)外兩室滲透泵片可以克服此缺點(diǎn)。擬滲透泵擬滲透泵-流體壓控釋制劑的制備工藝流體壓控釋制劑的制備工藝釋藥孔不透性外殼可壓縮藥物室親水膠聚合物環(huán)形開口 特點(diǎn)：在體內(nèi)通過環(huán)行空隙吸收消化液，引起親水層膨脹產(chǎn)生流體壓力，壓縮藥庫將藥液從