格列美脲的制備工藝研究_圖文

1、14山東化工SHANDONG CHE M I CAL I N DUSTRY 2009年第38 卷格列美脲的制備工藝研究劉勝高(山東新華制藥股份有限公司, 山東淄博255005摘要:對格列美脲及其中間體的制備進行了研究。合成工藝:3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮與-苯乙基異氰酸酯在甲苯中縮合, 所得產(chǎn)物與氯磺酸以15(物質的量比 的比例磺化, 然后在3045氨解, 最后與反-對甲基環(huán)己基異氰酸酯在丙酮中合成格列美脲。精制工藝:苯磺酰胺:95%乙醇重結晶; 格列美脲:甲醇氨-甲醇重結晶?？偸章蔬_到39. 4%。關鍵詞:格列美脲; 磺酰脲; 合成; 降糖藥中圖分類號:T Q463; R977.

2、 1+5文獻標識碼:A 文章編號:1008-021X (2009 06-0014-02Stud ies on the Prepara tion of Glim ep ir ideL IU S heng -gao(Shandong Xinhua Phar maceutical L i m ited Company, Zibo 255005, China Abstract :Studied the p reparati on of gli m ep iride and its inter .condensati onsubstance of 3-ethyl -4-methyl -pyrr olin

3、 -2-one was sulfonated by chl or osulfonic acid in 1:5(molar was 3045. Finally gli m ep iride was synthesized via -ide substance with trans -4-methycycl ohexyl is -sul phona m ide substance, recryctallizati on in 95%on a mmonia methoxide -methanol . The t otal yield increased t o 39. Key iride, sulf

4、 onylurea, synthesis, antidiabetic drug格列美脲(gli m ep iride , 化學名1-4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基 乙基苯磺?；?3-(反-4-甲基環(huán)己基 脲, 是一種新的磺酰脲類降糖藥, 由德國Hoechst Mari on Roussel (H MR 公司開發(fā), 1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl 上市, 1996年經(jīng)F DA 批準進入美國市場, 用于治療節(jié)制飲食和從事運動而未能控制的型糖尿病, 它是F DA 批準的第一個可與1-2胰島素同時使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時間較短, 使胰島素

5、分泌時間縮短, 因此具有較強的節(jié)省胰島素作用, 在一定程度上可克服胰島細胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長效、用藥量少(24mg/d 、副作用小等優(yōu)點, 是目前臨3床評價最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。4-9格列美脲的合成路線有多條, 經(jīng)綜合評價, 設計合成路線見圖1。1實驗部分1. 13-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N -(2-苯乙基 -甲酰胺(以下簡稱加成物 的制收稿日期:2009-03-02備將46. 0g3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-苯乙基異氰酸酯、酮、56. 0g 300mL 甲苯加入反應瓶, 升溫回流反應4h 。反應結束后, 自然降至室溫, 過濾析出的固體, 用甲苯稍加洗

6、滌, 8590干燥至恒重, 得白色針狀結晶95. 0g, 液相色譜法含量 99%, m. p. 106108, 收率95%。1. 24-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基 乙基-苯磺酰胺(以下簡稱苯磺酰胺 的制備在反應瓶中加入80mL (119g 氯磺酸, 降溫至20以下, 保溫1020, 一點點緩慢加入加成物65. 0g, 加完后升溫至30, 保溫反應3h 。反應結束后, 將反應液慢慢傾入攪拌下的1000mL 冰水中, 油狀物很快變成白色固體, 抽濾, 水洗, 即得4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基 乙基苯磺酰氯(以下簡稱苯磺酰氯 粗品。將

7、苯磺酰氯粗品加入反應瓶中, 加入800mL 濃氨水, 30攪拌反應3h, 升溫至45攪拌反應5h,作者簡介:劉勝高(1975 , 男, 湖北省大悟縣人, 理學士, 工程師, 主要從事新產(chǎn)品開發(fā)及企業(yè)技術攻關。第6期劉勝高: 格列美脲的制備工藝研究15降至室溫, 抽濾, 水洗, 得苯磺酰胺粗品。將苯磺酰胺粗品用95%乙醇重結晶兩次, 8590干燥至恒重, 得苯磺酰胺42g, 液相色譜法含量 99%, m. p.179181, 兩步收率50% 。圖11. 3格列美脲的制備在反應瓶中加入30. 0g 苯磺酰胺、15. 3g 碳酸鉀、500mL 丙酮, . 6h 室溫, 抽濾, , , 用稀鹽酸調pH

8、 , 水洗。固體用甲醇氨-甲醇溶液重結晶, 得白色晶體35g, 液相色譜法含量 99%, m. p. 203205, 收率83%。2小結與討論2. 1加成物的制備3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮與-文獻8; 文7。而采用本方法制備, , 就能得到液相色譜法含量 99%的白色針狀結晶。2. 2苯磺酰胺的制備文獻4, 7中, 磺化反應所用氯磺酸的比例較大, 可考慮減少氯磺酸用量, 實驗結果如表1。表1氯磺酸用量的影響批號n (氯磺酸 :n (加成物0102036185. 1045185. 3054182. 71018185. 285. 5苯磺酰氯收率/%苯乙基異氰酸酯縮合, 文獻4報道不加溶

9、劑, 而直接將兩者混合升溫到140150, 并在此溫度下保溫反應制備加成物, 在實驗中發(fā)現(xiàn), 當反應溫度升至110左右時反應即開始進行, 由于該反應為放熱反應, 縮合反應進行得非常劇烈, 反應溫度在短時間內迅速上升至170左右, 大量制備有一定的危險性,并且所得產(chǎn)物質量差, 熔點偏低(99104 , 收率75. 0%。文獻7將此縮合過程改為在二甲苯中進由表1可知, 氯磺酸比例大時, 并沒有促進反應完全; 當其比例過小時n (氯磺酸 n (加成物 =41, 因反應液太黏稠, 反應可能出現(xiàn)不完全, 且在傾倒入冰水中時, 易粘附在瓶壁上而造成損失。所以, 選擇n (氯磺酸 :n (加成物 =51。氨

10、解時, 溫度低, 反應速度慢, 反應時間長; 溫度高, 氨氣易逸出, 濃度降低, 也不利于反應的進行。綜合考慮, 調整為先30反應3h, 再升溫至45反應3h 。經(jīng)檢測, 苯磺酰氯基本消耗完。苯磺酰胺的精制, 文獻4采用在異丙醇中重結晶, 文獻8介紹了在甲醇、丙酮、甲苯等有機溶劑中重結晶, 但效果均不理想, 純度只能達到98%以下。本研究采用95%乙醇兩次結晶, 含量達到99%以上。(下轉第19頁行回流反應, 在反應過程中, 利用溶劑將生成的熱量分散, 使反應較為緩和, 但此反應溫度仍然偏高, 溫度偏高所引起的副反應造成所得產(chǎn)物質量較差, 液相色譜法含量低于98%。為此, 本研究將二甲苯替代為

11、一甲苯, 回流反應溫度保持在120以下。為了得到液相色譜法含量不低于98%的加成物, 文獻4報道在反應結束后, 將反應液加入石油第6期褚秀玲, 等:硫磺回收過程工藝研究進展1911郭文革, 張學軍. 石油生物脫硫技術研究進展J .化工科技市場, 2005(7 :28-30. 12顧約倫(譯 . 以環(huán)境可持續(xù)為目標的硫回收工藝J .高橋石化, 2008, 23(4 :56. 13劉雨晴. 低溫克勞斯脫硫工藝J .揚子石油化工,2002, 17(1 :58-61. 14沈炳龍. 沈雁鳴. 沈雁軍, 等. 一種含酸性氣體的克勞斯dibenzothi ophene over siliceous MC

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17、 但經(jīng)實驗證明, 效果均不理想, 且物料損失大, 很難達到99%的純度。經(jīng)大量的實踐考察, 采用甲醇氨-甲醇重結晶, 物料損失少, 含量達到99%以上。3結語劉萍. 糖尿病治療藥-格列美脲 J .國外醫(yī)藥:合成藥、對格列美脲及其中間體的制備進行了研究。探討了反應溫度、物料配比等方面對反應的影響, 提高了各步反應的收率, 總收率達到39. 4%; 通過選擇反應、精制溶劑, 找到了一些新穎的反應溶劑和精制方法, 保證了格列美脲及其中間體的質量達到一個高的標準。該合成、精制工藝路線具有反應條件溫和、后處理方便、三廢少等優(yōu)點, 適合工業(yè)規(guī)模制備格列美脲。生化藥、制劑分冊, 1997, 18(5 :27

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