腸道菌群與肥胖發(fā)生的研究進(jìn)展

1、腸道菌群與肥胖發(fā)生的研究進(jìn)展作者:益生菌專家摘要目前,肥胖對(duì)人類健康的影響越來越顯著,因此研究肥胖的發(fā)生機(jī)理和治療策略十分必要。這篇文章總結(jié)了腸道菌群與肥胖發(fā)生的研究進(jìn)展。研究表明,腸道菌群能夠幫助宿主從飲食中的多糖成分中獲得更多的卡路里,并儲(chǔ)藏在脂肪細(xì)胞中備用。腸道菌群還可以通過關(guān)閉Fiaf基因和增加ChREBP/ SREBP、Acc1和Fas的表達(dá)來增加脂肪在脂肪組織和肝臟中的儲(chǔ)存。并且,腸道中革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖LPS,引發(fā)了全身慢性低水平炎癥反應(yīng),然后導(dǎo)致肥胖。因此,通過益生菌、益生元或抗生素修飾腸道菌群可能成為未來治療肥胖的有效方法。關(guān)鍵詞腸道菌群,肥胖,能量吸收,脂肪代謝,慢性

2、低水平炎癥反應(yīng)肥胖是一種慢性代謝疾病,是導(dǎo)致高血壓、糖尿病、心腦血管疾病及非酒精性脂肪肝等疾病的重要因素。近年來,隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高和人們生活方式的改變,肥胖率呈上升趨勢(shì)。在美國將近1/3的成人超重或者肥胖,而全世界超重或肥胖人群已超過5億,肥胖已成為日益嚴(yán)峻的全球性公共衛(wèi)生問題。目前,關(guān)于肥胖的病因研究進(jìn)展迅速。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,肥胖是多因素互相作用的結(jié)果1,基因、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)等是研究的重點(diǎn)。而最新研究表明,腸道菌群與肥胖的形成有一定關(guān)系,可能發(fā)揮著重要的作用。本文就此作簡(jiǎn)要綜述。以期能為解釋肥胖成因,預(yù)防和治療肥胖提供依據(jù)。1腸道菌群概述人的腸道是一個(gè)復(fù)雜、活躍、同時(shí)維持著相對(duì)平衡的系統(tǒng)

3、。其中定植著數(shù)目龐大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的微生物群落,因此,人被稱為“超級(jí)生物體”。這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)擁有1014個(gè)細(xì)胞,是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍;大約500-1000種細(xì)菌,包含100多萬個(gè)基因,數(shù)目是人類基因組的100倍。2其中的30-40 種優(yōu)勢(shì)細(xì)菌構(gòu)成了人體腸道細(xì)菌總量的99%。腸道菌群和宿主之前存在著密不可分的互利共生關(guān)系,在宿主的消化吸收、免疫反應(yīng)、代謝活性方面都發(fā)揮著重要的作用。其中,在門水平上,厚壁菌門和擬桿菌門為兩個(gè)優(yōu)勢(shì)菌門,大多數(shù)糞便細(xì)菌都是一些不可培養(yǎng)的類型,且不同個(gè)體之間糞便樣品中的細(xì)菌組成也有顯著差異;在屬水平上,擬桿菌,柔嫩梭菌,乳酸菌,雙歧桿菌是四類與人類健康密切相關(guān)的優(yōu)勢(shì)菌,也是

4、現(xiàn)階段人們對(duì)腸道微生物研究的重點(diǎn)。32腸道菌群的研究方法在分子水平上研究腸道微生物生態(tài),除了以往經(jīng)常用到的分子指紋圖譜(ARDRA、ERIC-PCR、DGGE/TGGE、T-RFLP和克隆文庫的技術(shù),元基因組學(xué)和代謝組學(xué)目前逐漸成為主要的研究方法4。元基因組學(xué)是指人體及其體內(nèi)所有微生物的基因信息的集合,測(cè)序速度大大提高對(duì)元基因組的發(fā)展發(fā)揮了重要的作用。代謝組學(xué)是關(guān)于定量描述生物內(nèi)源性代謝物質(zhì)的整體及其對(duì)內(nèi)因外因變化應(yīng)答規(guī)律的科學(xué),利用高通量、高靈敏度與高精確度的現(xiàn)代分析技術(shù),把研究對(duì)象作為一個(gè)整體來觀察和分析,是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分。3腸道菌群與肥胖肥胖作為一種慢性全身性代謝性疾病,嚴(yán)重影

5、響人們的正常生活。以往多關(guān)注的是基因?qū)Ψ逝职l(fā)生的影響。但基因從人一出生就確定了,以后就不再改變。但人的身體狀況是在后天不斷變化的,這說明基因并不是決定肥胖的關(guān)鍵因素。腸道菌群與人類長(zhǎng)期共進(jìn)化,可能是產(chǎn)生肥胖的關(guān)鍵因素之一,而且越來越多的證據(jù)證明了這點(diǎn)。3.1腸道菌群與能量吸收Backhed等人研究發(fā)現(xiàn)5,正常喂養(yǎng)的小鼠的體脂含量比無菌小鼠高40%,性腺脂肪含量高47%,并且正常小鼠的進(jìn)食量比無菌小鼠低。將正常小鼠的腸道菌群克隆到無菌小鼠體內(nèi),飼喂條件不變,兩周后其脂肪量增加60%,并且出現(xiàn)胰島素抵抗。這表明肥胖可能與腸道菌群有關(guān)。導(dǎo)致體重增加的可能因素是:腸道內(nèi)葡萄糖的吸收增強(qiáng)。腸道菌群能發(fā)酵

6、人體不能消化的多糖形成短鏈脂肪酸,提供多余的能量,同時(shí)短鏈脂肪酸能夠誘導(dǎo)脂肪合成。高血糖和胰島素血癥刺激脂肪生成。Ley等人的研究表明6,肥胖可能和腸道菌群的改變有關(guān)。他們對(duì)肥胖的ob/ob小鼠和對(duì)照的非肥胖小鼠(-/-腸道內(nèi)5000多種細(xì)菌的16s rRNA基因序列進(jìn)行分析,ob小鼠擬桿菌門的數(shù)量少50%,同時(shí)具有更多的厚壁菌門細(xì)菌。這個(gè)小組也對(duì)肥胖和非肥胖的人的腸道菌群做了研究7。他們對(duì)12名肥胖患者進(jìn)行跟蹤研究,通過分別給予脂肪限制的飲食和碳水化合物限制的飲食進(jìn)行治療。一年后前者體重下降2%,后者體重下降6%,進(jìn)行16s rRNA基因研究表明,攝入食物的總能量不變的前提下,通過兩種飲食減

7、肥后,腸道內(nèi)的厚菌門數(shù)量下降,而擬桿菌門數(shù)量上升。這些研究只說明了肥胖改變了腸道菌群,并不能說明腸道菌群的改變導(dǎo)致了肥胖的產(chǎn)生。但以下的研究可以證明這個(gè)假說。Turnbaugb等人的研究表明8,肥將胖小鼠(ob /ob的腸道菌群轉(zhuǎn)移到非肥胖無菌小鼠體內(nèi),2周后非肥胖小鼠就和肥胖小鼠一樣,具有更高的能量吸收的效率,并且其排泄物中能量更低,還具有明顯的體重增加。由此可見,在營(yíng)養(yǎng)攝人相同的條件下,腸道微生物幾乎可以決定宿主的能量吸收。同時(shí),肥胖小鼠富含早期降解多糖的酶.能經(jīng)KEGG通路代謝淀粉、半乳糖、丁酸鹽,有明顯的體重增加。此外,肥胖小鼠腸道中含有更多的古生菌。人體腸道幾乎不含多糖消化酶,不能消

8、化植物多糖,如纖維素、半纖維素、果膠、抗性淀粉等,而微生物將多糖降解為短鏈脂肪酸,二氧化碳和氫氣。并且體內(nèi)多余的葡萄糖,除少量合成糖原儲(chǔ)存在肝臟和肌肉以外,大部分將合成脂酸和脂肪在脂肪組織中儲(chǔ)存,所以,高血糖對(duì)于肥胖有促進(jìn)作用。研究表明9,碳水化合物來源的能量,有1O% 15%依賴于腸道細(xì)菌的酵解。腸道細(xì)菌中擬桿菌門和厚壁菌門對(duì)肥胖有較大的影響。多形擬桿菌能編碼64種多糖降解相關(guān)的酶,從而降解多糖,為宿主提供額外的能量。接種多形擬桿菌10d后的小鼠,其盲腸內(nèi)己糖的濃度顯著降低,說明細(xì)菌能促進(jìn)宿主對(duì)單糖的吸收。這個(gè)結(jié)果和上面肥胖患者體內(nèi)擬桿菌門含量少有些矛盾。厚壁菌門也具有降解人體所不能降解的多

9、糖,為人體提供能量的作用。比如,直腸真桿菌(厚壁菌門至少含有44種與抗性淀粉降解酶有關(guān)的基因。腸道菌群中的古生菌也對(duì)肥胖有一定得影響。古生菌是多糖代謝鏈的最后的微生物環(huán)節(jié)。嗜溫產(chǎn)甲烷菌通過產(chǎn)生甲烷來降低氫氣的分壓.有利于維持厭氧的環(huán)境,并因此增加了微生物的發(fā)酵效率10。對(duì)小鼠接種人體腸道內(nèi)的產(chǎn)甲烷菌和擬桿菌后,與單一接種相比,提高了發(fā)酵的效率,從而顯著提高了肥胖的發(fā)生率。3.2腸道菌群與脂肪代謝Backhed等人5通過對(duì)無菌小鼠、正常小鼠、和克隆了正常小鼠腸道菌群的無菌小鼠的研究,說明了腸道微生物與脂肪代謝的關(guān)系。無菌小鼠在食物消耗量增加的情況下,身體脂肪含量的增長(zhǎng)卻比定植菌群的小鼠低。他們研

10、究認(rèn)為,腸道菌群一方面增加對(duì)食物中多糖的利用,增加碳水化合物反應(yīng)結(jié)合元件蛋白ChREBP/固醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白SREBP的表達(dá),它們是協(xié)同介導(dǎo)肝臟細(xì)胞對(duì)胰島素和葡萄糖的反應(yīng)并進(jìn)行脂肪生成的轉(zhuǎn)錄因子,并使之與乙酰輔酶A羧化酶Acc1和脂肪酸合酶Fas(表達(dá)量也增加結(jié)合,從而使甘油三脂在肝臟中積累,增加宿主肝臟脂肪合成;另一方面,腸道菌群能夠抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子Fiaf(一種LPL-脂蛋白脂肪酶抑制因子的表達(dá),使脂蛋白脂肪酶LPL增加,它可以催化肌肉和心臟脂肪的脂蛋白釋放脂肪酸甘油三脂,從而使得脂肪組織中積累甘油三脂。該組人員11又通過實(shí)驗(yàn)解釋無菌小鼠能夠抵抗高脂食物誘導(dǎo)的肥胖的機(jī)理,這包括兩個(gè)調(diào)

11、控脂肪酸代謝的途徑:無菌小鼠(1提高了Faif的水平,誘導(dǎo)了過氧化物酶體增殖物激活受體輔助激活因子Pgc-1(一種新型輔助轉(zhuǎn)錄激活因子,其與棕色脂肪細(xì)胞的分化及其生理功能關(guān)系密切,可能是新的減肥藥物作用靶點(diǎn)的表達(dá),啟動(dòng)了脂肪氧化的代謝途徑,即消耗了脂肪;(2提高了AMP活化蛋白激酶(AMPK及其下游參與脂肪氧化的靶點(diǎn)(乙酰輔酶A羧化酶等的磷酸化水平,即提高了它的活性,打開了分解代謝途徑,同時(shí)關(guān)閉消耗ATP的通路,即可分解脂肪?？梢?腸道菌群對(duì)脂肪的儲(chǔ)存發(fā)揮了重要的作用。3.3腸道菌群與慢性低水平炎癥反應(yīng)最新研究表明12,肥胖癥和胰島素抵抗都被證明與全身的慢性低水平的炎癥有關(guān)。肥胖發(fā)生后,由于巨

12、噬細(xì)胞對(duì)脂肪組織的滲透和脂肪細(xì)胞自身產(chǎn)生炎癥因子,使得脂肪組織發(fā)炎。巨噬細(xì)胞會(huì)聚集很多脂類,形成泡沫狀細(xì)胞。脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出同樣的特征,即表達(dá)炎癥因子、FABPs(脂肪酸結(jié)合蛋白、核激素受體等。Cani等人提出了一個(gè)腸道菌群改變促使肥胖發(fā)生機(jī)制的假說13,腸道中存在的革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖(LPS是引發(fā)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子。給正常小鼠喂高脂飲食后和直接皮下注射LPS一樣,都會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和小鼠的肥胖發(fā)生;但是給CD14突變小鼠注射LPS卻不能引起炎癥反應(yīng)和肥胖。這一系列的實(shí)驗(yàn)表明,高脂飲食增加炎癥反應(yīng),并且影響腸道內(nèi)主要菌群的數(shù)量,主要是B caecal contents Fish,革

13、蘭氏陰性菌MIB降低,而另外兩種革蘭氏陽性菌Bifidobacterium和Eubacterium related C.coccoides也顯著減少。慢性代謝性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和糖尿病。代謝性內(nèi)毒素進(jìn)入血液后,通過依賴CD14的機(jī)制引起炎癥因子(IL-1, IL-6 和 TNF-等的表達(dá)。LPS在LBP(LPS-binding protein的轉(zhuǎn)運(yùn)作用下,與其co-receptor CD14及TLR4(Toll like receptor 4結(jié)合,從而引起表面能夠表達(dá)CD14、TLR4的免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等的一系列信號(hào)傳遞,然后釋放炎性因子14。由此表明,LPS/C

14、D14系統(tǒng)控制著肥胖和糖尿病的開始13。對(duì)人類的研究也證明了這些結(jié)論。還有研究證明15,二型糖尿病患者比對(duì)照組試驗(yàn)者具有較高的LPS水平。讓試驗(yàn)者服用抗生素多粘菌素B,這種抗生素作用于革蘭氏陰性菌,可以看到LPS表達(dá)受到了抑制。16Cani等人還通過實(shí)驗(yàn)證明17,選擇性地添加雙歧桿菌,可以增強(qiáng)血管屏障,阻止內(nèi)毒素進(jìn)入血液,因而降低了全身性慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生,對(duì)預(yù)防和治療肥胖和糖尿病有很好的指導(dǎo)意義。而像硫酸鹽還原菌等可將食物代謝產(chǎn)生H2S氣體,破壞腸道屏障,使內(nèi)毒素進(jìn)入到血液中,增加炎癥反應(yīng)的發(fā)生。綜上所述,腸道菌群可能通過改變能量吸收、脂肪代謝和引發(fā)全身低水平慢性炎癥反應(yīng)來引起肥胖的發(fā)生(如

15、圖所示。其中,能量吸收和脂肪代謝的改變依靠腸道菌群利用難消化食物和關(guān)閉人類Fiaf基因、增加ChREBP/ SREBP、Acc1和Fas的表達(dá)來實(shí)現(xiàn);而全身性慢性炎癥反應(yīng)由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的LPS引發(fā),但像雙歧桿菌這樣的益生菌可以形成血管屏障,阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生,而像硫酸鹽還原菌等可將食物代謝產(chǎn)生H2S氣體,破壞腸道屏障,使內(nèi)毒素進(jìn)入到血液中,增加炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這種全身性的炎癥反應(yīng)有兩種原因引起:內(nèi)毒素和病原菌壁上的抗原。越來越多的學(xué)者傾向于慢性炎癥的機(jī)制,但仍有爭(zhēng)議。他們認(rèn)為這比其他機(jī)制,能從更根本的基礎(chǔ)上解釋肥胖的成因,但目前還需進(jìn)一步的證明。圖腸道菌群引起肥胖的機(jī)制4肥胖的治療策略目前

16、,通過飲食和運(yùn)動(dòng)來治療肥胖為大多數(shù)人的選擇。有實(shí)驗(yàn)證明,利用抗生素、益生元、益生菌來改變腸道菌群,也可以治療肥胖。益生菌是指通過改善腸內(nèi)菌群的平衡,對(duì)宿主起到有益作用的活性微生物,目前研究最多的是乳酸菌和雙歧桿菌。研究表明17,雙歧桿菌科保護(hù)腸屏障,抑制內(nèi)毒素進(jìn)入血液,導(dǎo)致肥胖。因此我們可以通過食用益生菌來預(yù)防肥胖。益生元是指一種不消化的食物成分,它能有選擇地刺激一種或幾種結(jié)腸中的對(duì)宿主健康有好處的微生物的生長(zhǎng)和活力,從而改善宿主的健康,誘導(dǎo)腸腔內(nèi)系統(tǒng)性免疫,改善宿主體質(zhì),目前對(duì)菊粉和低聚果糖的研究較多1819。低聚果糖可使飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠恢復(fù)腸道內(nèi)雙歧桿菌的含量17?？股啬茉诘臀舛认掠?/p>

17、選擇地抑制或殺滅其它生物機(jī)能的有機(jī)物質(zhì),也可以改變腸道菌群。試驗(yàn)者服用抗生素多粘菌素B后,LPS表達(dá)受到了抑制,可能用于肥胖等代謝性疾病的治療15。這些都可能成為將來治療肥胖的有效策略。5問題和展望雖然對(duì)腸道菌群與肥胖的研究取得了很多的成果,但是我們?nèi)匀幻媾R著一些問題。具體菌株是如何調(diào)節(jié)體重的?擬桿菌門、厚壁菌門和古菌在人或小鼠體內(nèi)相對(duì)比例的機(jī)制有待探索。修飾腸道菌群的其他方法有什么?抗生素,益生菌、益生元的安全性是否可以保障。這些問題,都需要我們進(jìn)一步地研究。而腸道菌群改變和肥胖孰因孰果這個(gè)問題尤為重要。Kalliom i等人20,通過對(duì)一些兒童從出生到7歲的糞便樣品進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)7歲時(shí)體重

18、正常的兒童比超重的兒童,他們?cè)?-12個(gè)月時(shí)的糞便樣品含有較多的雙歧桿菌和較少的葡萄球菌。這就可以說明,腸道菌群差異是導(dǎo)致肥胖的原因。作者:王京晶上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院研究生參考文獻(xiàn)1 Eliot M hal1.Public Enemy Number One:Tohacco or Obesity,Science, 2004,25(3:3048042 Ley, R.E., D.A. Peterson, J.I. Gordon, et al. Ecological and evolutionary forcesshaping microbial diversity in the human

19、intestine. Cell, 2006,124(4:837848.4 Wei Jia，Houkai Li，Liping Zhao, et a1Gut microbiota: a potential new territory for drug targetingNature, 2008,7(4: 123129 5 Fredrik Backhed，Hao Ding，Ting Wang，et a1The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storagePnas，2004,101： 1571815723 6

20、Ley RE, Backhed F, Turnbaugh PJ, et a1. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A,2005 , 102(31:1107011075 7 Ruth ELey，Peter JTurnbaugh, et a1Human gut microbes associated with obesityNature，2006，444: 10221023 8 Peter JTurnbaugb，Ruth ELey，Michael AMahowald, et a1An obesityassoci

21、ated gut microbiomewith increased capacity furener,harvestNature,2006,444:1027 103l 9 Justin I Sonnenburg，Jian Xu, et a1G1vcanForang in Vivo by an InIestineAdapted Bacterial Symbiont.Science,2005,307(307：19551959 10 Samuel，BS，Gordon，J、IA humanized gnotobiotic mouse model of hostarchaealbacterial mut

22、ualismProeNail AcadSciUSA2006， 103：1001110016 11 Backhed F, Manchester JK, Semenkovich CF, et a1. Mechanisms underlying the resistance to dietinduced obesity in germfree mice. Proc Natl Acad Sci U S A.,2007 ,104(3:979984 12 Wellen KE, Hotamisligil GS, et a1. Inflammation, stress and diabetes. J Clin

23、 Invest.,2005,115(5:11111119 13 Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes,2007 ,56(7:17611772 14 Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, et a1. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS and LPS binding protein. Science,1990,

24、249(4975:14311433 15 Creely SJ, McTernan PG, Kusminski CM, et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab,2007,292(3: 740747 16 Pappo I, Becovier H, Berry EM, et a1. Polymyxin B reduces cecal flor