黃山學院樂卡地平構效關系與基本合成

1、樂卡地平構效關系與基本合成一介紹樂卡地平(lercanidipine),商品名再寧平,又叫Lercadip, Zanedip, Zanidip?；瘜W名稱(±)-2-(3,3)-二苯丙基-甲氨基-1,1-二甲乙基-1,4-二羥基-2,6-二甲基-4-(間-硝基苯基)-3,5-二羧酸吡啶鹽酸鹽。本品于2001年由意大利Recordati公司在中國上市，10mg×7片售價為43.80元，為國家醫(yī)保目錄產(chǎn)品，2001年在我國申請藥品行政保護，申請?zhí)?A2IT00121911。授權號:B2IT01082805。授權日:2001年8月28日。在美國，樂卡地平由Forest Labora

2、tories公司負責在全國市場的推廣，有望成為美國市場上第一個親脂性的鈣通道阻滯劑，目前已在世界上58個國家注冊，36個國家上市。第18屆美國高血壓年會上還報道了在老年高血壓病人中，樂卡地平與拉西地平、硝苯地平的療效及安全性比較(ELl5研究)，結果顯示樂卡地平在有效地控制血壓的同時，其安全性和順應性要優(yōu)于其他兩個藥物；樂卡地平與非洛地平、硝苯地平相比，在達到相同的降壓效果時，反應發(fā)生最少；樂卡地平與依那普利的聯(lián)合治療高血壓伴其他并發(fā)癥的病人，在協(xié)同降壓的同時并不增加不良反應的發(fā)生。此外，有關樂卡地平的基礎性研究，如對動脈纖維化的影響也在進行中。來自西班牙的研究者公布了一項有關樂卡地平大型臨床

3、試驗的初步觀察結果?？梢灶A見，這一新型的長效鈣拮抗劑將會被越來越多的心血管專家熟悉并應用。二、樂卡地平的藥效學特點樂卡地平有一個很獨特的側鏈（圖 1-1），這個側鏈有兩個特別的基團，一是親水的質(zhì)子化基團其作用是使樂卡地平能在血漿和組織間容易地交換，從而產(chǎn)生 較 短 的 血 漿 半 衰 期 ； 另 一 個 是 親 脂 性 的 錨 基 團 - 二 苯 丙 氨 烷 基(diphenypropylaminoalkyl)使其具有很強的親脂性。它能深深的定位于細胞膜的脂層，在那里富集并慢慢擴散進入鈣通道所在的脂雙層,因而組織半衰期較長，產(chǎn)生長效作用。（圖 1-2）鹽酸樂卡地平的結構Figure1-2 St

4、ructure of lercanidipine hydrochloride在樂卡地平到達血管平滑肌細胞膜受體結合部位的過程中，可能主要通過兩種通路:第一種是單純的水性通路；第二種是分兩步的膜通路。后者為化合物首先進入細胞膜的脂質(zhì)雙層，然后再向兩側滲透至疏水或親水結合部位(見圖1-3)。圖 1-3 樂卡地平的長效作用機理Figure1-3 Long-term effect mechanism of lercanidipine同其他鈣拮抗劑比較，樂卡地平具有較強的血管選擇性。其另外一個特點，即是當細胞膜的膽固醇含量增加時，鈣拮抗劑進入平滑肌細胞膜的能力均會有不同程度的下降，但是樂卡地平作為親脂性

5、的鈣拮抗劑，在這種情況下，依然具有較高的細胞膜結合能力，而氨氯地平則有顯著的下降，這種情況被稱為膽固醇耐受性。作為血管選擇性的L-通道鈣拮抗劑，樂卡地平是迄今這類藥物中血管管理性最強的。本品不引起踝關節(jié)水腫，同時還有較好的抗動脈粥樣硬化作用，故尤適合于伴有動脈粥樣硬化的高血壓病人。人體實驗表明，樂卡地平口服吸收好，服藥后1.53小時達血漿峰濃度，血漿半衰期為25小時,因與脂膜緊密結合，其治療作用可持續(xù)24小時。，經(jīng)重復口服給藥治療后，無耐受性。在抗高血壓的劑量下，對中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)及呼吸系統(tǒng)不產(chǎn)生影響。樂卡地平是R型和S型異構體的消旋體,體外結合置換實驗表明S型樂卡地平對L型鈣離子通道的親和

6、力要比R型高100200倍,樂卡地平的效應主要是由S型異構體產(chǎn)生三、合成路線的選擇。通過查閱文獻，目前已知的兩條合成路線如下路線一:(a)（2）與二乙烯酮 85100于甲苯中?；玫?1-N-(3,3-二苯基丙基)-甲基氨基-2-甲基-2-丙基乙酰乙酸酯(4)，收率 72%；(b)(4)與間硝基苯甲醛在 015于 HCl 氣體飽和的氯仿中發(fā)生克腦文蓋爾反應生成 1-N-(3,3-二苯基丙基)N-甲基氨基-2-甲基-2-丙基-2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸酯(5)，收率 91%；路線二：DHPCOOH（3）首先與SOCl2反應生成酰氯，再和側鏈醇（2）在CH2Cl2-DMF中低溫反應制得目標化合物（1），收率 44%；也有最新文獻報道用DCCDMAP在60120的條件下催化直接酯化反應，得率以及副產(chǎn)物均有較大改觀。路線一為美國專利 No.4705797 公開的樂卡地平的制備流程，最后一步環(huán)化反應副產(chǎn)物多，不僅降低了得率，且副產(chǎn)物的除去需要諸如柱層析等難以工業(yè)化的提純技術，事實上最后一步得率為 36%，整個方法得率 23%。該方法的產(chǎn)物為鹽酸樂卡地平半水合物,熔點 119123,產(chǎn)物吸濕性強,不穩(wěn)定導致制劑過程中難以處理。且反應物雙乙烯酮有毒性,不易運輸,制取設備復雜。起始原料國內(nèi)無商品生產(chǎn)。因