臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)實習(xí)指導(dǎo)臨床碩士專業(yè)學(xué)位研究生用

1、臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)實習(xí)指導(dǎo)（供臨床碩士專業(yè)學(xué)位研究生用）福建醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系二一七年八月討論課一 病例對照研究與病因探索【目的】熟悉流行病學(xué)病因研究的程序與方法，掌握病例對照研究的原理、設(shè)計要點、分析方法，及病因?qū)W研究的評價原則?！緯r間】3學(xué)時【內(nèi)容】【案例1】Reye綜合征病因?qū)W研究背景資料11963年10月，Reye等首次報告一種急性腦病伴肝脂肪變的綜合征，現(xiàn)稱之為Reye綜合征（簡稱RS）。該病累及機體多個系統(tǒng)，通常繼發(fā)于某些病毒感染（主要為流感或水痘病毒）后810天，這種病毒感染一般被稱為RS的前軀疾病或前驅(qū)感染。RS主要臨床表現(xiàn)為突發(fā)性持續(xù)嘔吐與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙

2、、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（SGOT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）及血氨升高至正常值3倍以上，腦脊液中白細(xì)胞數(shù)8個/mm3。病理檢查（尸檢或活檢）則發(fā)現(xiàn)非炎癥腦組織水腫，內(nèi)臟（主要為肝、腎、胰等器官）微泡狀脂肪變及肝細(xì)胞和神經(jīng)元內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)異常。病死率達(dá)22%42%。問題1.該病療效不理想，病死率高，為控制該病，開展病因?qū)W研究就顯得十分必要。你認(rèn)為宜從何領(lǐng)域與角度著手？為什么？以上臨床表現(xiàn)、實驗室檢查對該病的流行病學(xué)研究有何意義？背景資料2自60年代以來，RS在北美、南美、東歐、非州和亞州的許多國家均有報道，其中以在美國的研究最多，據(jù)美國疾病控制中心（CDC）監(jiān)測系統(tǒng)的監(jiān)測結(jié)果，RS的存在可分為流行型和地方

3、型，前者與呼吸道病毒感染，尤其是乙型流感的爆發(fā)有關(guān)；后者呈散發(fā)，常與其他病毒感染有關(guān)。RS年發(fā)病率主要受前軀疾病的影響，波動在0.37/10萬與4.7/10萬之間。與流感有關(guān)的RS高發(fā)于冬春季，而與水痘有關(guān)的RS無明顯季節(jié)變化。RS主要侵犯兒童少年，罕見于18歲以上成人，其平均發(fā)病年齡為89歲。與流感有關(guān)的RS發(fā)病高峰在1014歲，而與水痘有關(guān)的RS高發(fā)年齡為59歲。RS發(fā)病無明顯性別差異。根據(jù)該病的臨床、病理與流行特征，先后提出多種病因假設(shè)，可歸納為以下4種。1.遺傳因素的作用 RS發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象，且在高發(fā)家族成員中可檢測到先天性代謝機制異常。但RS種族差異僅與社會經(jīng)濟條件有關(guān)。2.黃

4、曲霉素中毒假說 泰國的研究資料表明黃曲霉毒素污染食物的地理、季節(jié)分布特征與RS類似；RS發(fā)病農(nóng)村高于城市；RS死亡者機體組織黃曲霉毒素檢出率（22/23）高于死其他疾病患者（11/15）。但黃曲霉毒素中毒動物模型表現(xiàn)為肝臟油脂沉淀、肝壞死及膽管增生。3.外源性藥物中毒假說，在美國水楊酸藥物（主要是阿司匹林）與撲熱息痛是RS前軀疾病流行期間的常用退熱藥。水楊酸中毒的臨床、病理特征（肝毒作用）在許多方面類似于RS。4.前驅(qū)病毒感染假說 RS與其前驅(qū)疾病有類似的分布與流行特征；有從與流感有關(guān)的RS患者咽部分離到流感病毒的報道，但至今尚未能從與水痘有關(guān)的RS患者體內(nèi)分離到水痘病毒。問題2.據(jù)上述資料，

5、你認(rèn)為疾病病因的研究方法有哪些？在本研究中研究者開始使用了哪些流行病學(xué)研究方法？以上假說形成的合理性及可能性分別有哪些支持點與不支持點？問題3.根據(jù)以上資料的特征，若做進一步研究，你認(rèn)為選用哪種流行病學(xué)研究方法最方便快速？為什么？在該方法設(shè)計中應(yīng)著重注意什么問題？背景資料3在1978年12月美國亞利桑那的一次甲型流感爆發(fā)期間，Starko等對7個RS病例選擇了16個患其他病的同班同學(xué)作對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在癥狀方面RS組除發(fā)熱外其他癥狀與對照組相似，但RS組應(yīng)用水楊酸藥物的比例高于對照組（P<0.01），而且RS的嚴(yán)重程度與水楊酸藥物的用量呈正相關(guān)關(guān)系。在19781980年，Halpin等在美

6、國俄亥俄州分2期工選擇了97例RS病例，按年齡、性別、種族、地區(qū)、時間及前驅(qū)疾病類型選擇了156例對照。調(diào)查結(jié)果見表1.1、表1.2。表1.1 研究對象患病期間最常用的10種藥物藥物病例組應(yīng)用率（% ，n=97）對照組應(yīng)用率（%， n=156）阿司匹林9771酒精4243維生素3535撲熱息痛1633鹽酸苯丙醇胺2528愈創(chuàng)木酚甘油醚2827氫溴化美沙芬1622雜類2019撲爾敏1820（Halpin TJ等，1982）表 1.2 配對多元Logistic模型分析結(jié)果變量自由度單變量分析多變量分析PP頭痛10.08>0.050.52>0.05咽喉疼痛11.62>0.051.4

7、8>0.05發(fā)熱18.60<0.015.44<0.05阿司匹林*130.16<0.00127.00<0.001整個模型437.20<0.001*單變量分析的OR值為11.69（2.8747.61），多變量分析的OR值為11.50（2.7348.42）（Halpin TJ等，1982）在19791981年期間，Waldman等在美國密執(zhí)安州開展了2次病例對照研究。研究工作事先未確定病因假設(shè)，調(diào)查1980年2月1日之后發(fā)病的學(xué)齡兒童，共選擇25名病例，同時按年齡、年級、前驅(qū)病毒感染特征及最高體溫選擇了46名對照，共調(diào)查73個因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有顯著性意義的因素有阿司

8、匹林和撲熱息痛（表1.3）。但是按照病例組與對照組的最高體溫相差在0.6以內(nèi)再次進行匹配分析，僅發(fā)現(xiàn)阿司匹林與RS的發(fā)病有密切聯(lián)系（表1.4）。表1.3 RS病例與對照應(yīng)用阿司匹林和撲熱息痛情況用藥目的藥物名稱病例組暴露比對照組暴露比P退熱阿司匹林24/2530/4610.24<0.002撲熱息痛1/2516/468.41<0.005其他阿司匹林24/2534/466.76<0.01撲熱息痛4/2519/464.00<0.05（Waldman RJ,1982）表1.4 RS病例與對照應(yīng)用阿司匹林和撲熱息痛情況（按±0.6匹配）用藥目的藥物名稱病例組暴露比對照組

9、暴露比P退熱阿司匹林14/1412/196.25<0.02撲熱息痛0/143/192.89>0.05其他阿司匹林14/1414/194.41<0.05撲熱息痛1/146/192.25>0.05 （Waldman RJ,1982）Waldman考慮到在第一次研究中可能存在回憶偏倚，又于1981年4月開展第二次病例對照研究，選擇了12名病例，按年齡、年級、前驅(qū)病毒感染特征及最高體溫配備了29名對照。結(jié)果RS組與對照組應(yīng)用水楊酸藥物的比例分別為12/12與13/29。問題4.上述幾次病例對照研究有何特點？尚有哪些不足之處？問題5.上述研究結(jié)果支持水楊酸藥物是RS病因之一的假設(shè)

10、的依據(jù)在哪里？在下結(jié)論十還需注意哪些問題？宜選用何種流行病學(xué)方法進一步研究RS的病因？背景資料4依據(jù)水楊酸藥物與RS間的可能因果關(guān)系，從1981年11月開始，密執(zhí)安州公共衛(wèi)生部和美國CDC建議父母對患病毒感染尤其是水痘或流感的小兒慎用阿司匹林。密執(zhí)安州公共衛(wèi)生部建立了15個RS醫(yī)院報告中心，結(jié)果在19801984年RS病例數(shù)依次為86、32、17、19、15，在患感冒或流感時服用阿司匹林的頻率從1981年56%（112/211）下降到1983年25%（50/199），服用撲熱息痛的頻率1981年為59%（118/211），1983年55%（110/199）。19841996年，美國公共衛(wèi)生署組

11、織了RS特別工作組負(fù)責(zé)設(shè)計并實施一項新的流行病學(xué)研究，旨在進一步研究RS與用藥之間的可能聯(lián)系。經(jīng)專家小組確認(rèn)在RS出現(xiàn)前有符合要求的前驅(qū)疾病的病例27例，按年齡、種族、前驅(qū)疾病類型及發(fā)生時間選擇不同類型的對照140人，結(jié)果表明，在前驅(qū)疾病或RS發(fā)生之前服用水楊酸藥物的OR值為40，其95%可信區(qū)間的下限為5.8（表1.5）。表1.5 27個病例與140個對照暴露于水楊酸和撲熱息痛的OR值暴露因素對照類型急診對照住院對照學(xué)校對照社區(qū)對照合計水楊酸類* 39（4.9）66（7.8）33（4.4）44（5.9）40（5.8）撲熱息痛* 0.04（0.18）0.13（0.51）0.04（0.16）0.

12、08（0.30）0.06（0.18）* 括號內(nèi)為95%可信區(qū)間下限；* 括號內(nèi)為95%可信區(qū)間上限。 （Hurwitz ES等，1987）問題6.在病因研究中，你認(rèn)為采用什么方法來驗證初步假設(shè)的說服力最強？這類研究方法在病因研究中有何重要意義？問題7.對照因果關(guān)系的推斷標(biāo)準(zhǔn)，上述研究在確定水楊酸藥物與RS間的因果關(guān)系時應(yīng)用了哪些標(biāo)準(zhǔn)？尚需在哪些方面作進一步努力？【案例2】腦血管病患者醫(yī)院感染危險因素的回顧性分析請認(rèn)真閱讀這篇病因?qū)W研究文獻(xiàn)，應(yīng)用臨床流行病學(xué)原理與方法進行全面的分析與評價，指出其優(yōu)點、缺點（局限性）；若該文獻(xiàn)存在缺點（局限性），為更好地實現(xiàn)作者的研究目的，確保其研究結(jié)論的真實性、

13、可靠性并有臨床意義，請對現(xiàn)有研究設(shè)計有針對性地提出明確的建設(shè)性改進意見。【標(biāo)題】腦血管病患者醫(yī)院感染危險因素的回顧性分析摘編自重慶醫(yī)學(xué)，2003，32（5）【研究目的】探討腦血管病患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素?！静牧吓c方法】1.病例選擇 1995年6月1日1999年12月31日在第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦出血和腦梗塞患者共596例，其中男356例，女240例，年齡3086歲，平均（59.7+12.3）歲。所有患者均符合第4屆全國腦血管病會議的診斷標(biāo)準(zhǔn)1，并經(jīng)頭顱CT或MRI確診。按全國醫(yī)院感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)2，患者均為入院48h后發(fā)病，經(jīng)病原學(xué)和輔助資料證實有感染者，對僅有病原學(xué)資料，而癥

14、狀不明顯，體溫、血象正常，應(yīng)用抗生素預(yù)防治療者，不作為本文醫(yī)院感染對象。2.調(diào)查內(nèi)容與方法 列表對每份病例有關(guān)醫(yī)院感染的資料進行登記記錄，綜合分析。調(diào)查內(nèi)容包括患者年齡、性別、感染發(fā)生部位、感染發(fā)生季節(jié)、住院時間、侵襲性操作及是否臥床等。3.統(tǒng)計學(xué)處理 采用檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析?！窘Y(jié)果】1.醫(yī)院感染率 確定為醫(yī)院感染者81例，其中男49例，女32例，感染89例次，年齡3888歲，平均（68.4+10.3歲）。醫(yī)院感染率為13.59%,例次感染率為14.93%。2.感染部位分布 從醫(yī)院感染部位分布情況看，腦血管病患者的感染部位主要以下呼吸道，其次為泌尿道、上呼吸道及胃腸道，見表1.6。表1.6 感

15、染部位分布及構(gòu)成比感染部位n感染率（%）下呼吸道泌尿道上呼吸道胃腸道皮膚軟組織口腔其他261912942931.1023.4614.8111.114.942.4711.113.年齡、性別與感染部位的分布 在89例次感染部位中，男性患者感染部位構(gòu)成比明顯高于女性患者。在男性患者中，年齡在6070歲之間感染部位構(gòu)成比為32.61%，其次為4050歲之間，其構(gòu)成比為12.93%，特別是在上、下呼吸道感染及胃腸道感染部位中，男性患者均高于女性患者，男女比例分別為4.31、3.91及4.61，男女之間有明顯差異（p0.01）。而在泌尿道感染部位中，女性患者明顯高于男性患者，男女比例為12.2。4.醫(yī)院感

16、染與住院時間的關(guān)系 住院時間越長，感染機會越多，感染率與住院時間成正比，81例醫(yī)院感染者中，住院時間50d以上的患者，感染率最高，為45.43%。住院時間長是醫(yī)院感染另一重要因素，可能與腦出血病本身及封閉式空調(diào)均有一定關(guān)系。5.醫(yī)院感染與侵襲性操作的關(guān)系 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，各種侵入性治療可以增加醫(yī)院感染率。感染者中各類侵入性插管人數(shù)45人，共78例次。直接因侵入性插管發(fā)生感染31例次，占醫(yī)院感染的34.83%。6.醫(yī)院感染與臥床的關(guān)系 部分患者由于疾病與生理功能退化或癱瘓臥床而生活不能自理。臥床者其生理調(diào)節(jié)機能及免疫功能下降，臥床時間超過2周者，其感染的發(fā)生率明顯增加。臥床者感染率為28.71%，明顯

17、高于非臥床者11.35%（P0.01）。7.醫(yī)院感染與季節(jié)分布 腦血管病醫(yī)院感染有一定的流行季節(jié)，以春季的3月和秋季的10月發(fā)生率最高，見表1.7。表1.7 醫(yī)院感染季節(jié)分布季節(jié)觀察人數(shù)感染例數(shù)感染率（%）春夏秋冬1501551591322217271514.6710.9716.9811.36【討論】近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腦血管病患者的病死率有所下降，但醫(yī)院感染率仍居高不下35，而影響腦血管病患者發(fā)生醫(yī)院感染的因素目前尚不十分明確，本研究通過對在本院住院治療的部分腦血管病患者進行醫(yī)院感染回顧性分析，希望能從中找出腦血管疾病患者并發(fā)醫(yī)院感染的危險因素，為今后針對有關(guān)因素積極采取有效的預(yù)防措

18、施，減少醫(yī)院感染的發(fā)生率，提高生存質(zhì)量，具有一定的指導(dǎo)作用。腦血管病患者由于意識水平的下降，可出現(xiàn)呼吸、吞咽及排泄等功能的障礙，都可能是誘發(fā)醫(yī)院感染的直接因素。從腦血管病患者醫(yī)院感染部位分布情況看，腦血管病患者的感染部位主要以下呼吸道，其次為泌尿道、上呼吸道及胃腸道，分析患者年齡、性別與感染部位分布的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)上下呼吸道及胃腸道感染的構(gòu)成比，男性患者分別是女性患者的4.3、3.9及4.6倍，泌尿道感染構(gòu)成比女性為男性的2.2倍，且年齡在50歲以上患者醫(yī)院感染構(gòu)成比逐漸增加。說明各部位感染均有不同的特點。腦血管病患者醫(yī)院感染與季節(jié)的關(guān)系，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道均少見。本研究發(fā)現(xiàn)，腦血管病感染以春季的3月

19、和秋季的10月發(fā)生率較高，說明腦血管病醫(yī)院感染有一定的流行季節(jié)，其原因可能是由于春秋季節(jié)氣溫變化大，空氣中粉塵微粒多、塵埃的含菌量高，加上腦血管病患者本身抵抗力低下，免疫力進一步下降，更容易造成感染。從調(diào)查結(jié)果可知，引起醫(yī)院感染的主要因素除年齡、性別、季節(jié)因素外，還與住院時間長短、長期臥床及侵襲性操作有密切的關(guān)系，住院時間長、臥床時間超過2周及接受侵襲性治療均是增加醫(yī)院感染率的重要因素?！窘Y(jié)論】腦血管病患者醫(yī)院感染發(fā)生率高，主要與性別、年齡、住院時間長短、臥床、侵襲性操作等有關(guān)，并與季節(jié)有一定的關(guān)系。討論課二 診斷試驗研究的分析與評價 【目的】熟悉診斷試驗研究的科研設(shè)計，掌握診斷試驗的真實性評

20、價方法與診斷試驗研究的評價原則。 【時間】3學(xué)時【內(nèi)容】【案例1】某學(xué)者為探討血清中非小細(xì)胞肺癌抗原（Lung Tumor Antigen,LTA）在診斷非小細(xì)胞肺癌上的臨床意義。選擇臨床上有不同程度胸痛、咯血、咳嗽、咳痰、發(fā)熱者，或無臨床癥狀而僅X線普查發(fā)現(xiàn)肺部陰影、肺不張及胸腔積液者71例，其中肺癌（均為非小細(xì)胞肺癌）組41例，肺炎組30例。所有病例均經(jīng)外科手術(shù)、纖維支氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺活檢、胸膜活檢或胸水涂片找癌細(xì)胞等方法作出病理診斷（金標(biāo)準(zhǔn)診斷）。所有病例空腹抽血2ml置于不加抗凝劑的試管內(nèi)，應(yīng)用乳膠凝集實驗方法測定血清中非小細(xì)胞肺癌抗原。每次實驗均做陽性對照和陰性對照。檢測結(jié)果如下。

21、 表2.1 肺癌組、肺鱗癌組、肺腺癌組與肺炎組LTA陽性率組別總例數(shù)陽性例數(shù)陽性率（%）肺癌413585.37肺鱗癌181688.89肺腺癌231982.61肺炎30723.33問題1.評價LTA診斷非小細(xì)胞肺癌的真實性，并說明各指標(biāo)的含義。問題2.計算LTA診斷非小細(xì)胞肺癌的預(yù)測值，并說明其含義。問題3.計算LTA診斷非小細(xì)胞肺癌的陽性似然比與陰性似然比，并說明其含義。問題4.根據(jù)以上結(jié)果，請問 LTA診斷非小細(xì)胞肺癌時對于肺鱗癌、肺腺癌的臨床意義相同嗎？【案例2】已知5559歲男性人群冠心病患病率為3%，典型心絞痛、心電圖運動試驗ST段壓低2.5mm以上陽性似然比分別為115和39。某男5

22、7歲，以近1個月來出現(xiàn)間歇性胸痛為主訴就診內(nèi)科。醫(yī)生認(rèn)定其間歇性胸痛為典型心絞痛，進一步做心電圖運動試驗發(fā)現(xiàn)ST段壓低2.6mm。問根據(jù)現(xiàn)有病史及檢查結(jié)果，該病人患冠心病的可能性有多大？【案例3】【標(biāo)題】血管內(nèi)皮生長因子診斷和監(jiān)測卵巢惡性腫瘤的臨床研究摘編自中國實用婦科與產(chǎn)科雜志 2001；17（6）【目的】探討血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）對卵巢惡性腫瘤的診斷和病情監(jiān)測作用。【研究方法】 1研究對象：病例收集于1999年2月至2000年3月在某醫(yī)院住院手術(shù)并經(jīng)病理診斷為卵巢腫瘤65例，其中卵巢惡性腫瘤31例（上皮性腫瘤19例、生殖細(xì)胞瘤10例，性索間質(zhì)瘤2例）；按FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，、期各15例

23、、3例、8例和5例），卵巢良性腫瘤34例（上皮性腫瘤13例、生殖細(xì)胞瘤18例，性索間質(zhì)瘤3例）。對照為健康婦女16人。2血樣采集與VEGF測定：病例均于術(shù)前24小時內(nèi)、術(shù)后2個月和全部化療結(jié)束時采集靜脈血3ml，對照也采集血樣，血樣均立即離心取血清置-20待檢。采用Golden Bridge 公司生產(chǎn)的VEGF酶聯(lián)免疫試劑盒測定。【結(jié)果】1卵巢惡性腫瘤、卵巢良性腫瘤術(shù)前VEGF分別為（1134.8±514.3）ng/L和（337.4±261.4）ng/L，均顯著高于健康對照組（40.6±24.0）ng/L，P<0.01。良、惡性腫瘤間亦顯著性差別（P<

24、0.01）。2. 卵巢惡性腫瘤患者VEGF動態(tài)變化卵巢惡性腫瘤術(shù)前各期病人VEGF水平無顯著性差別（P>0.05）。與術(shù)前比較，、期病人VEGF水平術(shù)后2個月明顯下降（P<0.05）；全部化療結(jié)束后與術(shù)后2個月比較，期下降、期升高，均有顯著性差別（P<0.05）。見表2.2。表2.2 各期卵巢惡性腫瘤治療前后血清VEGF的水平變化（±s，ng/L)臨床分期例數(shù)術(shù)前例數(shù)術(shù)后2個月例數(shù)全部化療結(jié)束后151012.4±348.415338.3±167.11489.8±24.831055.9±392.23459.4±103.

25、52319.3±303.681123.4±361.38480.0±184.46407.7±634.531396.4±946.33678.0±151.73910.0±164.0除復(fù)發(fā)或惡化者外，手術(shù)后與術(shù)前比較，VEGF水平進行性下降（P<0.01）。與無腫瘤殘余者比較，有腫瘤殘余者術(shù)后2個月VEGF水平較高（P<0.05），但全部化療結(jié)束后無差異；與無腫瘤殘余者比較，復(fù)發(fā)惡化者術(shù)后2個月VEGF水平較高（P<0.05）；與有腫瘤殘余者比較，復(fù)發(fā)惡化者全部化療結(jié)束后VEGF水平較高（P<0.01）。見表

26、2.3。表 2.3 卵巢惡性腫瘤治療前后血清VEGF的水平變化與腫瘤殘余或復(fù)發(fā)的關(guān)系（±s，ng/L)預(yù)后類型例數(shù)術(shù)前例數(shù)術(shù)后2個月例數(shù)全部化療結(jié)束后無腫瘤殘余22953.2±379.122369.7±140.21891.7±24.5有腫瘤殘余31139.0±181.03630.4±106.4290.5±10.5復(fù)發(fā)或惡化41429.3±1093.34607.1±154.961007.6±482.7【結(jié)論】血請VEGF水平與卵巢惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有密切關(guān)系，可作為其診斷和病情監(jiān)測指標(biāo)。問

27、題1.本研究的金標(biāo)準(zhǔn)是什么？對新診斷指標(biāo)有無采取盲法獨立研究？問題2.本研究所選擇病例代表性如何？對照組合適嗎？問題3.本研究對樣本含量進行了估計嗎？樣本含量應(yīng)該多少？問題4.本研究診斷指標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)合理嗎？應(yīng)如何確定其正常參考值？問題5.作者所下研究結(jié)論十分正確嗎？為什么？若欠妥當(dāng)，則應(yīng)如何補救？【案例4】【標(biāo)題】血清孕酮檢測在異位妊娠診治中的價值探討摘編自實用婦產(chǎn)科雜志 2001；17（6）【目的】探討血清孕酮檢測在異位妊娠診斷和治療中的價值?！狙芯糠椒ā?研究對象：異位妊娠病例全部來源于1999年至2000年某醫(yī)院住院病人，共39例。依據(jù)病史、體檢、陰道超聲或腹腔鏡檢查而確診。正常宮內(nèi)妊

28、娠37例來自同一醫(yī)院門診病人。2血樣采集與血清孕酮測定：病例組、對照組均于治療前采集靜脈血4ml，血樣均立即離心取血清置-20待檢。采用德普公司生產(chǎn)的放射酶聯(lián)免疫試劑盒測定。【結(jié)果】1正常妊娠者、異位妊娠者血清孕酮分別為（81.38±24.42）nmolg/L和（32.93±19.17）nmolg/L，差異具有顯著性意義（P<0.01）。2.血清孕酮水平與異位妊娠的關(guān)系血清孕酮水平的變化，其診斷異位妊娠的能力也隨著改變，見表2.4。作者以真實性最大值85.53%對應(yīng)的血清孕酮水平（56nmol/L）作為正常參考值。表 2.4 不同水平血清孕酮(nmolg/L)診斷異位

29、妊娠的各項指標(biāo)血清孕酮水平靈敏度（%）特異度（%）陽性預(yù)測值（%）陰性預(yù)測值（%）真實性*（%）2433.3310010058.7365.793251.2810010066.07754071.7997.3096.5576.5984.214879.4891.8991.1880.9585.535687.1883.788586.1185.536489.7475.6879.5587.5082.89*實際上是符合率（粗一致性）編者注?！窘Y(jié)論】血清孕酮檢測簡便快捷，可作為早期診斷異位妊娠的手段。問題1.本研究的金標(biāo)準(zhǔn)是什么？對新診斷指標(biāo)有無采取盲法獨立研究？問題2.本研究所選擇病例代表性如何？對照組合適嗎

30、？問題3.本研究對樣本含量進行了估計嗎？樣本含量應(yīng)該多少？問題4.血清孕酮水平的變化，其診斷異位妊娠的靈敏度、特異度等有何變化？問題5.以“真實性”作為確定血清孕酮正常參考值的依據(jù)合適嗎？問題6.血清孕酮正常參考值應(yīng)在何水平？為什么？問題7.若你認(rèn)為本研究還存在不足之處，如何改進？【案例5】2,3-二磷酸甘油酸測定在冠心病診斷中的作用請認(rèn)真閱讀這篇診斷研究文獻(xiàn)，應(yīng)用臨床流行病學(xué)原理與方法進行全面的分析與評價，指出其優(yōu)點、缺點（局限性）；若該文獻(xiàn)存在缺點（局限性），為更好地實現(xiàn)作者的研究目的，確保其研究結(jié)論的真實性、可靠性并有臨床意義，請對現(xiàn)有研究設(shè)計有針對性地提出明確的建設(shè)性改進意見。【標(biāo)題】

31、2,3-二磷酸甘油酸測定在冠心病診斷中的作用摘編自中華醫(yī)學(xué)雜志，1994，74（1）【研究目的】探討2,3-二磷酸甘油酸測定在冠心病診斷中的意義，以及在腦血康治療療效判定中的作用?！緦ο笈c方法】1對象 健康組：本院（中國中醫(yī)藥研究院西苑醫(yī)院）健康供血員15名，男9名，女6名，年齡2443歲。冠心病組：冠心病心絞痛的住院與門診患者29例，男26例，女3例，年齡4070歲。高血壓性腦出血患者10例，男6例，女4例，年齡2579歲。2方法 服用腦血康口服液，每日3次，每次1支（10ml），昏迷患者用鼻飼，4周為一個療程。治療前后分別測定患者的2,3-二磷酸甘油酸（DPG）含量。2,3-DPG含量測定

32、參照Sigma公司說明書操作?！窘Y(jié)果】1冠心病組和健康組2,3-DPG含量 健康組為1.90±0.05mol/ml，冠心病組為2.20±0.07mol/ml，顯著高于健康組（P<0.01）。2高血壓性腦出血患者腦血康治療前后2,3-DPG含量變化 腦血康治療前患者2,3-DPG含量為3.06±0.25mol/ml，治療后明顯降低為2.05±0.20mol/ml，兩組比較差異非常顯著（P<0.01）。3高血壓性腦出血患者腦血康治療前后2,3-DPG含量與健康組比較 經(jīng)過腦血康治療后，高血壓性腦出血患者2,3-DPG含量為2.05±0.

33、20mol/ml，與健康組1.90±0.05mol/ml十分接近。說明經(jīng)過腦血康治療后患者的2,3-DPG含量明顯降低。經(jīng)過腦血康治療后，高血壓性腦出血患者2,3-DPG含量范圍為0.602.92mol/ml，與健康組2,3-DPG含量范圍1.562.34mol/ml接近，與正常值1.602.60mol/ml比較一致。進一步證實經(jīng)過腦血康治療的患者2,3-DPG含量顯著下降，恢復(fù)到正常范圍?！居懻摗?,3-DPG是紅細(xì)胞內(nèi)糖酵解支路的產(chǎn)物。游離的2,3-DPG濃度影響血紅蛋白和氧的親合力，紅細(xì)胞中的2,3-DPG濃度越高，血液流經(jīng)組織時釋放的氧量越多。在貧血和缺氧等條件下，2,3-D

34、PG含量增高是機體重要的代償機制之一。【結(jié)論】2,3-二磷酸甘油酸可作為冠心病的診斷指標(biāo)，而且還可以在高血壓性腦出血患者腦血康治療中作為療效判定指標(biāo)。討論課三 臨床療效分析與評價 【目的】熟悉臨床試驗的研究設(shè)計，掌握臨床試驗的三大要素和四大原則，熟悉評價臨床療效研究的原則。 【時間】3學(xué)時【內(nèi)容】【案例1】【標(biāo)題】前列地爾注射液治療腰椎管狹窄癥42例療效觀察摘編自中華新醫(yī)學(xué) 2001；2（9）【目的】探討前列地爾注射液治療腰椎管狹窄癥的療效。【研究方法】1病例選擇：于2000年39月在某醫(yī)院選擇82例腰椎管狹窄癥患者。2治療方法：實驗組為42例腰椎管狹窄癥患者，男26例，女16例，年齡3865

35、歲。對照組為40例腰椎管狹窄癥患者。實驗組每日前列地爾注射液1ml加至生理鹽水100ml靜滴，不合并使用其他藥物，連續(xù)用藥2周；對照組單純臥床休息2周。3療效判定：觀察患者用藥前后的癥狀。【結(jié)果】根據(jù)各種癥狀改善程度不同分為明顯改善、改善、輕度改善、無變化和惡化。治療結(jié)果見表3.1，兩組經(jīng)2檢驗，間歇性跛行、下肢麻木、下肢痛改善率的差異有顯著性意義（P<0.05）；腰痛改善率差異則無顯著性意義（P>0.05）。毒副反應(yīng)方面，發(fā)現(xiàn)2例ALT升高，1例發(fā)生皮疹，停藥后緩解。表3.1 實驗組用藥2周和對照組單純休息2周后各種癥狀的變化n(%)明顯改善改善輕度改善無變化惡化改善率（%）實驗

36、組對照組實驗組對照組實驗組對照組實驗組對照組實驗組對照組實驗組對照組間歇性跛行14(33)3(7.5)16(38)5(12.5)8(19)10(25)4(10)22(55)009045下肢麻木1(2)013(31)2(5)6(14)6(15)22(52)32(80)004825下肢痛4(10)1(2.5)10(24)3(7.5)12(29)4(10)16(38)32(80)006225腰痛2(5)2(5)4(10)4(10)7(17)6(15)27(64)28(70)2(5)03130患者主訴12(29)13(31)9(21)7(17)1(2)81【結(jié)論】前列地爾注射液治療腰椎管狹窄癥有一定療

37、效，可用于不適于手術(shù)的患者或作為手術(shù)治療的輔助手段。問題1.本研究所選擇的研究對象來源是否詳細(xì)介紹？有明確的診斷準(zhǔn)嗎？問題2.本研究中是否采用隨機分組？實驗組與對照組的可比性如何？問題3.有無采取盲法實施？問題4.對治療方法是否作了詳細(xì)介紹？問題5.所選擇的療效評價指標(biāo)合適嗎？問題6.有沒有全面報道了臨床上所有有關(guān)結(jié)果？問題7.作者在下結(jié)論時是否包括所有研究對象？其結(jié)論存在哪些不妥之處？【案例2】【標(biāo)題】哌拉西林/三唑巴坦治療老年免疫損害宿主合并院內(nèi)獲得性肺炎摘編自中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2002；12（6）【目的】觀察哌拉西林/三唑巴坦對照頭孢哌酮/舒巴坦治療老年免疫損害宿主合并院內(nèi)獲得性肺炎的

38、療效?！狙芯糠椒ā?1病例選擇：參照1990年院內(nèi)獲得性支氣管-肺感染試行診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇56例老年ICH合并獲得性肺炎住院患者。分為實驗組（哌拉西林/三唑巴坦）、對照組（頭孢哌酮/舒巴坦）各30例和26例。實驗組男16例，女14例，平均年齡62±7歲，對照組男14例，女12例，平均年齡64±9歲，兩組基礎(chǔ)病構(gòu)成基本相同。2治療方法：實驗組應(yīng)用哌拉西林/三唑巴坦，每日10.018.0g分23次靜滴，療程1014天。對照組應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦每日4.06.0g分2次靜滴，療程1014天。兩組患者均輔以祛痰劑，此外原基礎(chǔ)病需用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制治療者盡量停用或減量。3療效判定標(biāo)

39、準(zhǔn)：痊愈指臨床癥狀、體征消失，胸片病灶全部吸收，痰培養(yǎng)陰性；顯效指指病情明顯好轉(zhuǎn)，胸片浸潤病變基本吸收，痰培養(yǎng)陰性；有效指病情有所好轉(zhuǎn)但不明顯，痰培養(yǎng)陽性；無效指治療3天以上達(dá)不到以上最低標(biāo)準(zhǔn)?！窘Y(jié)果】治療結(jié)果見表3.2，兩組有效率、除菌率經(jīng)2檢驗，差異均無顯著性意義（P>0.05）。毒副反應(yīng)方面，發(fā)現(xiàn)1例肝功能輕度損害（加用保肝藥未影響治療），1例發(fā)生皮疹，停藥后消失。表3.2 兩組有效率與除菌率（%）組別總例數(shù)治愈顯效有效無效總有效率痰培養(yǎng)細(xì)菌（株）轉(zhuǎn)陰除菌率實驗組301691483.3262180.8對照組261472380.8221881.8【結(jié)論】哌拉西林/三唑巴坦是治療老年I

40、CH合并獲得性肺炎的良效藥物，安全、低毒、高效、抗菌譜廣，患者耐受性好。問題1.本研究所選擇的研究對象來源是否詳細(xì)介紹？有無明確的診斷準(zhǔn)？問題2.本研究中是否采用隨機分組？實驗組與對照組的可比性如何？問題3.有無采取盲法實施？問題4.對治療方法是否作了詳細(xì)介紹？問題5.所選擇的療效評價指標(biāo)合適嗎？問題6.有沒有全面報道了臨床上所有有關(guān)結(jié)果？問題7.作者所下結(jié)論存在哪些不妥之處？【案例3】【標(biāo)題】纈沙坦與吲達(dá)帕胺治療原發(fā)性高血壓的對比研究摘編自中國循環(huán)雜志，2002；7（2）【目的】評價纈沙坦的降壓療效?！狙芯糠椒ā?研究對象：按照WHO/國際高血壓學(xué)會1999年高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)收縮壓140mmH

41、g和舒張壓90mmHg，選擇2000年5月至12月就診于某綜合性三甲醫(yī)院的原發(fā)性高血壓（1級、2級門診病人83例，排除糖尿病、急性心肌梗塞、慢性肝腎功能不全者。隨機分為纈沙坦組與吲達(dá)帕胺組，剔除不遵醫(yī)囑及因副作用而終止觀察者，完成整個實驗者共73例。纈沙坦組40例，男29例，女11例，平均年齡55.42±10.67歲，吲達(dá)帕胺組33例，男24例，女9例，平均年齡53.35±11.87歲。兩組病人年齡、性別、體重、心率及高血壓分級均無顯著性差別。2研究方法：采用隨機、單盲（對研究對象設(shè)盲）、平行對照設(shè)計，所有受試者停用降壓藥2周以上或從未用藥。用藥前及用藥后每2周由固定醫(yī)生于

42、上午8:0010:00測定患者血壓，受試者坐位休息15分鐘，使用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計測量右臂坐位血壓，每次測3遍，取其平均值。纈沙坦組給予纈沙坦（北京諾華制藥廠）80mg，1次/日，吲達(dá)帕胺組給予吲達(dá)帕胺（天津力生制藥廠）2.5mg，1次/日，連續(xù)服藥觀察8周。3療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照衛(wèi)生部規(guī)定的新藥臨床研究指導(dǎo)原則（草案），顯效指舒張壓下降10mmHg，并降壓至正常或下降20mmHg；有效指舒張壓下降<10mmHg，但降壓至正常，或下降1019mmHg，或收縮壓下降>30mmHg；無效指未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?！窘Y(jié)果】治療結(jié)果見表3.3，兩組有效率經(jīng)2檢驗，差異無顯著性意義（P>0.05）

43、。表3.3 兩組有效率比較（%）組別總例數(shù)顯效有效無效總有效率纈沙坦組405221367.5吲達(dá)帕胺組334181166.7【結(jié)論】纈沙坦具有確切而緩和的降壓作用。問題1.本研究所選擇的研究對象來源是否詳細(xì)介紹？有無明確的診斷準(zhǔn)？問題2.本研究中是否采用隨機分組？實驗組與對照組的可比性如何？問題3.有無采取盲法實施？問題4.對治療方法是否作了詳細(xì)介紹？問題5.所選擇的療效評價指標(biāo)合適嗎？問題6.有沒有全面報道了臨床上所有有關(guān)結(jié)果？問題7.作者在下結(jié)論時是否包括所有研究對象？其結(jié)論存在哪些不足之處？【案例4】 請認(rèn)真閱讀這篇療效研究文獻(xiàn)，應(yīng)用臨床流行病學(xué)原理與方法進行全面的分析與評價，指出其優(yōu)點

44、、缺點（局限性）；若該文獻(xiàn)存在缺點（局限性），為更好地實現(xiàn)作者的研究目的，確保其研究結(jié)論的真實性、可靠性并有臨床意義，請對現(xiàn)有研究設(shè)計有針對性地提出明確的建設(shè)性改進意見?！緲?biāo)題】三九胃泰治療急性腸炎26例臨床觀察 江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1997,37(2)【研究目的】探討三九胃泰治療急性腸炎的療效。急性腸炎是夏秋季常見的腸道疾病。本所采用三九胃泰治療26例急性腸炎患者，取得滿意效果，現(xiàn)報道如下?！静牧吓c方法】l.一般資料：患者男16例，女10例，年齡18歲83歲，發(fā)病癥狀與體征：發(fā)熱12例，腹痛腹瀉26例，嘔吐1例?？诳?6例，尿少24例，唇干23例，皮膚彈性差和眼窩凹陷24例。大便次數(shù)和性質(zhì)：每日

45、36次者13例，61O次者9例，11次以上者4例，主要是黃色水樣便，少量粘液便及稀糊狀便。實驗室檢查：全部作血常規(guī)，大便常規(guī)，其中血白細(xì)胞計數(shù)增高者6例，中性粒細(xì)胞升高者4例。大便鏡檢有少量粘液3例，少量白細(xì)胞2例，少量紅細(xì)胞2例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)金盾出版社1991年出版的“新編診療常規(guī)”中的有關(guān)規(guī)定。2.治療：治療方法：患者均服用三九胃泰，每天3次，每次1包首次加倍。用時酌減食量飲食不當(dāng)引起者可暫時禁食脫水者應(yīng)根據(jù)脫水性質(zhì)和程度給予靜脈補液和電解質(zhì)，糾正酸堿失衡，防止休克。個別對癥處理。療效標(biāo)準(zhǔn)：(1)痊愈：3d內(nèi)大便次數(shù)、性質(zhì)檢查恢復(fù)正常。(2)好轉(zhuǎn)：3d內(nèi)大便次數(shù)明顯減少，性質(zhì)好轉(zhuǎn)。(3)

46、無效：3d內(nèi)大便次數(shù)無減少，性質(zhì)無改善?！窘Y(jié)果】痊愈24例(92.31%)，好轉(zhuǎn)2例(7.69%)，總有效率為100%。本組病例使用三九胃泰治療未發(fā)現(xiàn)任何副作用?！居懻摗考毙阅c炎是由不同病因引起的綜合征，屬祖國醫(yī)學(xué)“吐瀉”、“熱霍亂”等范疇，目前尚無特殊治療。本所采用深圳南方制藥廠生產(chǎn)的三九胃泰口服及配合減少飲食等治療取得滿意療效，痊愈率達(dá)92.3%，總有效率達(dá)100%。三九胃泰的主要治療機制可能與下面幾點因素有關(guān)：(1)具有吸附胃蛋白酶并抑制其活性，從而起保護胃粘膜作用。(2)調(diào)節(jié)胃腸功能，解痙止痛、止嘔作用。(3)具有廣譜抗菌作用對傷寒桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌及部分霉菌

47、均具有抑制作用。(4)能促進血液凝固，起到止血作用。(5)改善微循環(huán)，促進核蛋白和RNA的合成代謝，從而起促進組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)作用?！窘Y(jié)論】三九胃泰治療急性腸炎療效好，療程短，是無任何毒副作用的藥物。討論課四 疾病預(yù)后分析與評價【目的】掌握預(yù)后評價常用指標(biāo)的正確應(yīng)用，熟悉預(yù)后研究方法、注意事項，以及評價預(yù)后研究的原則?！緯r間】3學(xué)時【內(nèi)容】【案例1】預(yù)后評價常用指標(biāo)的實際應(yīng)用。問題1.評價胃癌、食管癌、乳腺癌的預(yù)后應(yīng)采用什么指標(biāo)？為什么？問題2.評價流行性感冒、急性傷寒、輪狀病毒腹瀉的預(yù)后應(yīng)采用什么指標(biāo)？為什么？問題3.評價狂犬病、艾茲病的預(yù)后應(yīng)采用什么指標(biāo)？為什么？問題4.評價肩周炎、慢性

48、腎小球腎炎、慢性結(jié)腸炎的預(yù)后應(yīng)采用什么指標(biāo)？為什么？問題5.評價心肌梗塞的預(yù)后應(yīng)采用什么指標(biāo)？為什么？問題6.評價腦卒中的預(yù)后應(yīng)采用什么指標(biāo)？為什么？【案例2】某學(xué)者為探討新藥對白血病預(yù)后的影響，將42例白血病病人隨機分為實驗組、對照各21人，前者采用新藥治療，后著采用經(jīng)典方法治療。隨訪23個月獲得以下資料。表4.1 實驗組病人的壽命表隨訪時間(i)期內(nèi)死亡人數(shù)(di)期內(nèi)觀察人數(shù)(Li)期內(nèi)死亡概率(qi)期內(nèi)生存概率(pi)累積生存概率(p(i+1)00210111021011202101130210114021011502101163210.14290.85710.857171180.0

49、5560.94440.80958017010.80959017010.8095101170.05880.94120.761911016010.761912016010.7619131160.06250.93750.714314015010.714315015010.7143161150.06670.93330.666717014010.666718014010.666719014010.666720014010.666721014010.6667221140.07140.92860.6190231130.07690.92310.5714表4.2 對照組病人隨訪結(jié)果隨訪時間（月）01234567

50、891011121314151617181920212223期內(nèi)死亡人數(shù)022122004002200101000011問題1.請計算對照組病人不同時期的生存率？兩個生存率的比較常用對數(shù)等級檢驗（Log-rank檢驗）。；=（），=（），其中、分別為實驗組和對照組的實際死亡數(shù)；、分別為實驗組和對照組的預(yù)期死亡數(shù)；、分別為實驗組和對照組的期內(nèi)觀察人數(shù)；為實驗組和對照組的期內(nèi)觀察者合計數(shù)；為實驗組和對照組的期內(nèi)死亡者合計數(shù)。問題2.實驗組與對照組的生存率差別有無顯著性意義？實驗組是否減少死亡風(fēng)險？【案例3】【標(biāo)題】不同手術(shù)方式對期子宮內(nèi)膜癌患者生存及復(fù)發(fā)的影響摘編自中華婦產(chǎn)科雜志 2002；37（

51、2）【目的】探討不同手術(shù)方式對期子宮內(nèi)膜癌患者生存及復(fù)發(fā)的影響【研究方法】1研究對象：1986年6月至1996年8月在某綜合性三甲醫(yī)院接受手術(shù)治療的手術(shù)病理分期按1988年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）標(biāo)準(zhǔn)為期的子宮內(nèi)膜癌患者共110例?；颊吣挲g為3478歲，平均56.7歲，高發(fā)年齡為5070歲，共82例（74.5%）。絕經(jīng)前患者22例（20.0%），絕經(jīng)后患者88例（80.0%）。病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌100例（90.9%）。非子宮內(nèi)膜樣腺癌10例（9.1%），包括透明細(xì)胞癌6例、腺鱗癌3例、漿液性乳頭狀囊腺癌1例。病理分級：G1級60例（54.5%）,G2級37例（33.6%）,G3級13例

52、（11.8%）.深層浸潤22例（20.0%）。手術(shù)病理分期：a期26例（23.6%）b期62例(56.4%)c期22例（20.0%）。2研究方法：首先收集腹腔沖洗液找瘤細(xì)胞，并根據(jù)術(shù)前及術(shù)中情況選擇不同手術(shù)方式。根據(jù)手術(shù)方式的不同將110例患者分為3組。行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)者為A組（54例）；行廣泛或次廣泛性全子宮切除術(shù)者為B組（14例）；行全子宮+雙側(cè)附件切除（或行廣泛或次廣泛性全子宮切除）+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)者為C組（42例）；術(shù)前對臨床判斷存在病理類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌、病理分級為G3級或深層浸潤等高危因素的患者先行術(shù)前輔助治療12個療程。對術(shù)后病理檢查提示存在高危因素的患者進行術(shù)后輔助

53、治。隨訪時間1185個月，平均48.5個月?！窘Y(jié)果】1高危因素、術(shù)前和術(shù)后輔助治療情況見表4.3。表4.3 高危因素、術(shù)前和束后輔助治療情況組別總例數(shù)高危因素術(shù)前輔助治療術(shù)后輔助治療例數(shù)百分比例數(shù)百分比例數(shù)百分比A組541222.211.91527.8B組14321.4321.4214.3C組421740.51023.82150.0值4.2711.358.07P值>0.1<0.005<0.052生存率：用壽命表法統(tǒng)計3組患者的15年生存率，A組、B組、C組5年生存率分別為89.5%、90.5%、95.1%,差異無顯著性意義（P>0.05，見表4.4）。5年生存曲線（編者略）。表4.4 三組患者的15年生存率比較組別1年2年3年4年5年A組95.895.892.989.589.5B組100.0100.090.590.590.5C組100.0100.095.195.195.1P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.053復(fù)發(fā)率：隨訪2年以上者共71例。其中9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12.7%，A組、B組、C組復(fù)發(fā)率分別為13.9%