吡格列酮在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的作用 - 圖文-

1、吡格列酮在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的作用趙紅梅。吳鏗555綜述【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素參與緩慢發(fā)展的疾病。已知慢性炎癥、免疫等因素在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著不可忽視的作用。吡格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)(thiazolidinedione,TZDs胰島素增敏荊,作用于過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARy。近年研究發(fā)現(xiàn)TZDs不僅有改善胰島素抵抗、降血糖的作用,還具有降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)新生血管形成等作用,從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。本文就吡格列酮在上述方面的研究進(jìn)展予以綜述。【關(guān)鍵詞l動(dòng)脈粥樣硬化;吡格列酮;治療【中圖分類(lèi)號(hào)】R972.6【文獻(xiàn)標(biāo)

2、識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1007-9572(201002-0555-03Role of piogUtazolle in Antiatherosclerosls Treatment ZHAO舶昭一mei,ted Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang054001,Chinabelonging tothiazohdinediones(TZDs,acts011peroxisome proliferatoractivated receptor(PPARl.Re-cent studies have found that TZDsCan not only

3、 improve insulin resistance and lower blood sugar but also lower blood pressure,regulate blood lilpids,protect vascular endothelial cells,inhibit vascular smooth muscle cell proliferation andpromote neovascularization,thus to phy an anteatherosclerotic role.This articlepresents a systematic review o

4、f some published literatures on theeffectiveness of pioglitazone.,【Key words】Atherosclerosis;Pioglitazone;Therapy動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS是一種多因素參與緩慢發(fā)展的疾病。各種危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、肥胖等啟動(dòng)了慢性炎癥反應(yīng)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs是一類(lèi)由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員。PPARs有3種亞型:PPARa、PPAR3(亦稱(chēng)PPAR8和PPAR-y。PPAR一、/是參與調(diào)節(jié)糖、脂質(zhì)代謝的重要因子,在血管、心臟組織均有表達(dá),參與調(diào)節(jié)

5、炎癥、細(xì)胞凋亡、平滑肌遷移、增殖、AS等病理過(guò)程¨。o。近年研究顯示吡格列酮不僅有改善胰島素抵抗(IR、降血糖的作用,還有抗炎,抑制血管平滑肌增殖、遷移,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,調(diào)節(jié)血壓的作用,促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs介導(dǎo)的新生血管形成,從而影響AS形成以及對(duì)斑塊的不穩(wěn)定發(fā)生作用,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用,現(xiàn)就上述研究進(jìn)展進(jìn)行概述。I降糖作用作者單位:524001廣東省湛江市,廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科P+1。+“?！?”“+”+“?！?“+“”“+“+“”“。1“。.”“”?！薄?”4。 :本文創(chuàng)新點(diǎn): t吡格列酮為噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏荊,能增加胰島素敏感性,具有降低i:血糖的作用。近年研

6、究發(fā)現(xiàn)吡格列酮不僅有改善胰島素抵抗、降血糖的作用,i還有其他方面的作用。臨床研究也發(fā)現(xiàn)吡格列酮能預(yù)防血管病變,降低心血管!,事件發(fā)生率和金因死亡率。本文根據(jù)近年文獻(xiàn),就吡格歹ll酮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)i ;程的保護(hù)作用研究進(jìn)展做一個(gè)較全面的綜述。:乞-.,.,.。,.,.。.。,.。.。.-。.,吡格列酮是目前最新的噻唑烷二酮類(lèi)能是AS炎癥反應(yīng)的高危因素之一,AS(thiazolidinedione,12:Ds藥物,是通過(guò)時(shí)oxLDL水平升高,OXLDL水平愈活化PPARl而起藥理作用,提高胰島素高,斑塊愈不穩(wěn)定。OXLDL激活血管內(nèi)敏感性,加強(qiáng)胰島素信號(hào)系統(tǒng)的傳導(dǎo)作皮,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,進(jìn)而形成了慢

7、性炎癥用,增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn),改善過(guò)程。通常情況下,HDL具有拮抗AS進(jìn)胰島B細(xì)胞功能及調(diào)控脂肪細(xì)胞,以影展的保護(hù)性效應(yīng),該保護(hù)效應(yīng)部分是源于響脂源性細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌,從而達(dá)自身的抗炎和抗氧化特性,抑制LDL被到消除IR和降低血糖的作用b】。氧化修飾,阻止OXLDL的促炎作用。2改善血脂異常PROactive研究顯示吡格列酮單藥及聯(lián)合糖尿病患者往往伴有血脂異常,主要用藥均能顯著改善血脂譜,減輕As危險(xiǎn)表現(xiàn)為三酰甘油(1B、低密度脂蛋白膽因素o。Davidson等¨1報(bào)道2型糖尿病固醇(LDLC水平升高,而高密度脂(type2diabetes mellims,T2DM患者經(jīng)

8、蛋白膽固醇(HDLC水平下降,這些吡格列酮治療24周后可明顯增加HDL一脂代謝異常也是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因c水平,治療72周后可顯著減緩頸動(dòng)脈素。氧化型低密度脂蛋白(OXLDL可內(nèi)膜中層增厚。吡格列酮能通過(guò)抑制人臍556靜脈內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)受體表達(dá)以阻斷OXLDL介導(dǎo)的與炎癥有關(guān)的血管損傷,延緩AS的進(jìn)程¨1。3對(duì)脂肪細(xì)胞因子的作用眾所周知,肥胖是AS的危險(xiǎn)因素,過(guò)度的脂肪沉積尤其是內(nèi)臟脂肪的聚集與AS發(fā)生密切相關(guān)。與皮下脂肪相比,內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生更多的脂肪細(xì)胞因子,形成由脂肪組織及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子、激素、游離脂肪酸組成的一個(gè)“促炎”環(huán)境,影響心血管系統(tǒng)和機(jī)體代謝。3.1對(duì)脂聯(lián)索的作用19

9、95年,Scherer 和Lodish首次發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的存在,將其命名為脂肪細(xì)胞互補(bǔ)相關(guān)蛋白(Acrp30。脂聯(lián)素是一個(gè)很有潛力的脂肪細(xì)胞因子,可促進(jìn)脂肪酸代謝中的一些分子如CD36、?；o酶A氧化酶、解偶聯(lián)蛋白2等的表達(dá),在肝臟中則降低CD36的表達(dá)。脂聯(lián)素可以通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,修復(fù)損傷的內(nèi)皮,起到抗AS的作用。對(duì)其抗高血糖癥、抗AS的深入研究將使肥胖以及與IR 相關(guān)疾病的防治有一個(gè)新突破。Rasouli等一。研究發(fā)現(xiàn)糖耐量異常者血漿中脂聯(lián)素水平及mRNA較糖耐量正常者明顯下降,應(yīng)用吡格列酮治療后血漿脂聯(lián)素水平有所升高。TZDs對(duì)血漿脂聯(lián)素水平的影響是由其對(duì)脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子的活

10、化介導(dǎo)的:1zDs對(duì)PPARl的選擇性激活,改變了脂肪組織中脂聯(lián)素的表達(dá)和釋放,使胰島素敏感性得到改善。3.2對(duì)瘦素的作用瘦索是1994年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)脂肪細(xì)胞因子,肥胖患者血漿瘦素水平明顯增高,在多個(gè)小規(guī)模臨床研究中,高瘦素水平與AS密切相關(guān)。瘦素主要由白色脂肪組織分泌產(chǎn)生,通過(guò)促進(jìn)脂肪組織分解生成過(guò)多游離脂肪酸、抑制胰島素對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、增加胰島素的分泌等參與IR的發(fā)生。近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn),高水平的瘦素能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,增加巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞在粥樣斑塊中的積聚。因此,瘦素與AS的關(guān)系也日益受到重視。瘦素促AS的可能原因有:(1瘦素受體與胰島素受體有著共用的信號(hào)通路(如JAKZ/sTAT一3和P

11、13K,兩者可能有交叉作用,因此PPAR一-y激動(dòng)劑吡格列酮可能通過(guò)影響胰島素受體底物一1 (IRS1的磷酸化而競(jìng)爭(zhēng)性抑制瘦素受體,進(jìn)而抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs的增殖¨訓(xùn);(2吡格列酮激活PPARl后直接抑制瘦素受體的表達(dá),從而抑制VSMCs增殖;(3瘦素導(dǎo)致蛋白激酶C(PKC活性增強(qiáng),使得氧化應(yīng)激產(chǎn)生,進(jìn)而激活JNKSTAT途徑,使蛋白酶一1(AP一1激活,導(dǎo)致VSMCs增殖,PPARY激動(dòng)劑可能通過(guò)抑制PKC活性而抑制VSMCs增殖。4降壓作用高血壓與m的關(guān)系已成為國(guó)內(nèi)外這一領(lǐng)域研究的最新課題。IR和高血壓的發(fā)生密切相關(guān),T2DM患者的高血壓發(fā)病率是非糖尿病患者的1.52.

12、0倍。在許多回顧性及前瞻性的研究中,均提示TZD具有抗高血壓作用,其降壓作用是其減低IR的結(jié)果還是直接舒張血管,目前仍有爭(zhēng)議。IR與高血壓的關(guān)系可從以下幾個(gè)方面理解:(1胰島素是體內(nèi)惟一的降糖激素,發(fā)生IR時(shí),出現(xiàn)高胰島素血癥,必然造成體內(nèi)一系列升糖激素(腎上腺素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等的升高,而體內(nèi)的升糖激素都具有升高血壓的作用,由此導(dǎo)致血壓升高,形成惡性循環(huán);(2血管內(nèi)皮功能的改變:血管內(nèi)皮功能的維持需要適當(dāng)水平的胰島素;(3IR時(shí)某些細(xì)胞因子水平改變。吡格列酮可通過(guò)降低血胰島素水平,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,減少血管蹙對(duì)鈣離子的攝取,降低腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)活性等機(jī)制來(lái)降低血壓。Na

13、kamoto等o在對(duì)鹽敏感性高血壓大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),吡格列酮町改善左心室肥大和纖維化,其對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用可能與增加胰島素敏感性、改善氧化應(yīng)激有關(guān)。5抗炎作用Ross在損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上明確提出AS是一種炎癥性疾病,是具有慢性炎癥反應(yīng)特征的病理過(guò)程,其發(fā)展始終伴隨炎癥反應(yīng)。CRP是人類(lèi)為數(shù)較多的急性期反應(yīng)物質(zhì)的一種,在機(jī)體對(duì)白介素一6(IL一6、自介素一1(IL一1和腫瘤壞死因子一Ot(TNFd發(fā)生反應(yīng)后由肝臟生成。CRP可激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑,介導(dǎo)吞噬作用,調(diào)節(jié)炎癥,是感染和組織炎癥非特異但敏感的標(biāo)志物。健康人CRP水平升高與心血管事件的危險(xiǎn)性增加密切相關(guān)。TZDs與PPARY結(jié)合后通過(guò)調(diào)

14、節(jié)核因子一KB(NFKB和急性期蛋白(如AP一1途徑減輕炎癥反應(yīng)。胰島素控制不良的2型糖尿病患者在使用了羅格列酮后其血漿CRP、IL一6、,I'NFOt及游離脂肪酸(FFA水平降低¨“。在動(dòng)物敗血癥模型中,發(fā)現(xiàn)PPARy的表達(dá)在肺和胸主動(dòng)脈中顯著減少,而TNFa、IL一6、ILlO水平升高,髓過(guò)氧化物酶(MPO活性增強(qiáng),大量中性粒細(xì)胞滲出。Kang等¨引證實(shí)PPAR一,激動(dòng)劑吡格列酮能抑制超氧離子的產(chǎn)生及對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子,從而能下調(diào)許多促炎因子和促動(dòng)脈硬化的刺激因子如oxLDL、血管緊張素(An91I和TNFn對(duì)人類(lèi)凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1(LOX1的

15、表達(dá)作用。6血管保護(hù)作用最近研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮功能障礙是AS的前期階段,并且在動(dòng)脈粥硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用u。有研究顯示TZDs藥物對(duì)糖尿病患者及非糖尿病患者均有延緩其AS進(jìn)程的作用¨“,其機(jī)制可能是直接抑制血管肇炎癥的進(jìn)程:(1吡格列酮作用于單核細(xì)胞使血管間黏附分子(VCAM產(chǎn)生降低,減少炎癥細(xì)胞遷移和炎癥反應(yīng),促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng),阻止AS形成;(2吡格列酮作用于VSMCs,抑制其生長(zhǎng)、遷移,使基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生減少,使纖溶酶激活物pp制劑(PALl和早生長(zhǎng)反應(yīng)因子一1(Egr1含量下降,發(fā)揮抗AS作用¨“;另有研究顯示吡格列酮通過(guò)激活PPART,抑制糖基化終產(chǎn)物(

16、AGEs誘導(dǎo)的VSMCs增殖,有抗AS的作用117。AGEs是高糖環(huán)境下引起的蛋白質(zhì)或脂質(zhì)非酶糖化和氧化的產(chǎn)物,近年來(lái)大量研究證明它在糖尿病慢性并發(fā)癥,特別是在AS發(fā)生中的重要作用;(3毗格列酮作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使其生長(zhǎng)、遷移、血管生成減少,從而降低As發(fā)生。這些作用的產(chǎn)生是因?yàn)镻PART在血管細(xì)胞被激活而抑制了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK和促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)。7對(duì)EPCs的作用EPCs是指骨髓、外周血和臍血中存在的內(nèi)皮細(xì)胞前體細(xì)胞,具有定向分化成為成熟內(nèi)皮細(xì)胞的能力,并可參與缺血組織血運(yùn)重建,有效促進(jìn)血管新生,增加局部缺血組織血流,是出生后組織血管新生的重要途徑。EP

17、Cs可以改善血管功能并可作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。正常情況下血管內(nèi)皮產(chǎn)生和分泌血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管舒縮,保護(hù)血管壁免受炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),抑制血栓形成和VSMCs增殖。內(nèi)皮損傷是AS的始動(dòng)因子,EPCs作為血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞,在內(nèi)皮修復(fù)和血管新生中起重要作用。EPCs可以通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF或者通過(guò)歸巢到內(nèi)皮損傷及缺血部位并直接分化、發(fā)育為內(nèi)皮細(xì)胞并形成新生血管,因而在內(nèi)皮損傷修復(fù)及心肌梗死后血運(yùn)重建中起著重要作用¨“。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,隨著年齡的增長(zhǎng),血液中來(lái)源于骨髓的內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞(progenitor cells慢慢耗竭,修復(fù)內(nèi)皮損傷的能力下降,粥樣斑塊更容易形成。人群

18、研究也發(fā)現(xiàn)血液中EPCs的數(shù)量減少可作為AS危險(xiǎn)性的一個(gè)標(biāo)志。一系列臨床試驗(yàn)也表明,冠心病和糖尿病患者血管內(nèi)皮受損,EPCs數(shù)苣減少,功能減退¨。胰島素可以激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS,刺激NO分泌,導(dǎo)致血管舒張。而eNOS對(duì)促進(jìn)干細(xì)胞從骨髓動(dòng)員是必不可少的囡素,并且是調(diào)節(jié)干(祖細(xì)胞活性和血管形成的莆要因子1。最新研究表明,吡格列酮町以增加冠心病和糖耐量正常者EPCs的數(shù)鼉和功能,促進(jìn)EPCs 介導(dǎo)的新生血管形成噸】。Gensch等研究發(fā)現(xiàn),吡格列酮喂養(yǎng)的大鼠體內(nèi)EPCs數(shù)量和功能增加,凋亡減少。由此吡格列酮可促進(jìn)新生血管形成,吡格列酮預(yù)處理的人EPCs過(guò)氧化氫(H:O:誘導(dǎo)的凋

19、亡減輕?？傊?關(guān)于吡格列酮抗AS的研究越來(lái)越受到人們重視,但目前這方面的研究還處于探索階段。相信將來(lái)能更加深入地了解毗格列酮的降糖外作用,從而使其更有效地應(yīng)用于臨床。參考文獻(xiàn)1FonsecaVA.Rationale for the u8e of insulin sensitizers to prevent cardiovascular events in type2diabetes mellitnsJ.Am J Med, 2007.120:S1825.2Nisson SE,Nicholls SJ,Wolski K,et a1.Comparison of pioglitawneglimepiri

20、de on progression0f coronary atherosclerosis in pa-tientswith type2diabetes:the PERISCOPE randomized controlled trialJ.JAMA,2008,299:15611573.3Horio T,Suzuki M,Tskamisawa I,et a1.Pioglitazoneinduced insulin sensitization im-provesvascular endothelial function in non&a-betie patients with essenti

21、al hypertensionJ.Am J Hypertens,2005,18:16261630.4Mazzone T,Meyer蹦,Feinstein SB,et a1.Effect0f pioglitazone comped with glimepiride carotid intimamedia tIIicklle鯧in type2diabetesJ.JAMA,2006,296:25722581.5沈捷.毗格列酮的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)J.實(shí)用糖尿病雜志,2005(2:5355.6Spanheimer R,Sette,idse J,Tan MH,et ai.峨一term lipid ef

22、fects of pioglitawne bybaseline antihyper#ycemia medication them-PYand stadn ufrom the PROactive experieIl(PROactive14J.The AmericanJournal of Cardiology,2009,104(2:234239.7Davidson M,Meyer PM,Haffner S et a1.In-creased hJi曲一density lipoprotein cholesterolpredict8the pioghtazonemediated reduetionof

23、carotid intimameiia thicknessprogressionin patients with type2diabete smellitusJ.Circulation。2008,l17:21232130.8楚羅香,姜德謙,劉照云.吡格列酮對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞CD40/CIMOL表達(dá)的影響J.中國(guó)藥物與臨床,2006,6(1:4851.9Rasonli N,YaoBI咂壩I留聃盯A,Miles LM,et a1.Increased plasma adiponectinin凈sponse to pioghtazone does not result from increased g

24、ene expressionJ.Am J PhysiolEndocrinol Metab,2006,290(1:E42一E46.10BenomarY,Roy AF,Anhenrg A,et a1.Cross downregulation of Leptin and insulinreceptor expreion and sis腿mng in8humanneuronal cell lineJ.Bioehem,2005,388:929939.1l Nakamoto M,Ohya Y,Shinzato T,et a1.Pioglitazone。athiazolidinedione嫡vImve。at

25、tenuates left ventrieularhy hypertrophy andfibrosis in saltsensitive hypertensionJ.Hypertens Res,2008,31:353361.12鄧志明,陳建勇,曾高峰.羅格列酮對(duì)胰島素控制不良的2型糖尿病患者血漿HbAlc和IL一6及hsCRP的影響J.中國(guó)醫(yī)師雜志,2004,6(6:762.13Kang QH,Chen AP,Jawahar.S1896cur-Cll皿lin inhibits OxLDL-activated hepaticstellate cells in vitro bysuppressin

26、g gene戧pressionof lectinlike oxidized-LDLrecep-tot via activation of pelDxisellle proliferatoractivated l-ecelMorgammaJ.Gastroen-terology,2008,134(4:A一779.14Suzuki M,Takamisama I,Yoshimasa Y。et ai.Association between insulin resistanceand endothelial dysfunction intype2diabetesand the effects of pio

27、glitazoneJ.Diabe-557tos Res Clin Pract,2007,76(1:12一17.15Sidhu JS,Kaposzta Z,Markus HS,et a1.Effect of nightazone on comn田n c&t'otid inti-mamedia thicknessprogressionin coronaryartery disease叫onts without diabetes mellitusJ.Arteriosclerosis Thrombosis&Vas-cular Biology,2004,24(5:930.16Ru

28、iz E,Redondo S,GordilloMoscoso A。et a1.Pioglitazone induces apoptosis in hu-man vascular smooth mule cells from diabet-ic patients involving the transforms目堿factorbeta/activin receptorlike inase一4t5/7/Smad2signaling pathwayJ.Phm'ina-col Exp Ther,2007,321(2:431438.17袁曉晨,劉乃豐,嚴(yán)金川,等.過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體.Y對(duì)糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用J.中華心血管病雜志,20Q5,33(10:940944.18Wemer N,NickeIlig G.Clinical and them-peutical implications of EPC biology in athero-sclerosisJ.J Cell Mol