再生障礙性貧血AA臨床路徑

1、再生障礙性貧血(AA)臨床路徑（2016年版）一、再生障礙性貧血(AA)臨床路徑住院流程（一）再生障礙性貧血（AA）診斷I 目的：確立再生障礙性貧血一般診療的標準操作規(guī)程，確保病人診療的正確性和規(guī)范性范圍：適用再生障礙性貧血病人的診療。III 診斷依據(jù)。根據(jù)British Committee for Standards in Haematology: Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia.（2009 ）及血液病診斷及療效標準（ 第三版，科學(xué)出版社）IV 診斷規(guī)程 采集病歷現(xiàn)病史應(yīng)包括患者癥狀（貧

2、血、出血、感染等相關(guān)癥狀）,初始時間、嚴重程度以及相關(guān)治療情況。既往史個人史應(yīng)詳細詢問有無家族史；詢問其他重要臟器疾病史。體檢應(yīng)包括：貧血、出血相關(guān)體征，有無軀體畸形，有無感染病灶等。入院檢查2.1 初診時2.1.1 常規(guī)：2.1.1.1 血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+潛血 、血型2.1.2.2 輸血前相關(guān)檢查：HIV、梅毒、病毒性肝炎標志物2.1.2 骨髓2.1.2.1 骨髓分類（要觀察三系的形態(tài)，是否有病態(tài)造血；非造血細胞比例增高，須注意淋巴細胞及漿細胞形態(tài)有無異常，必要時行胸骨檢查）2.1.2.2 骨髓活檢病理+嗜銀染色2.1.2.3 GPI錨連蛋白流氏檢測（CD55、CD59）2.1.2.

3、4 N-ALP、PAS、鐵染色、巨核細胞酶標2.1.2.5 染色體核型（必要時行熒光原位免疫雜交如5、7、8、20、21、Y染色體）2.1.2.6 流式細胞儀免疫表型分析2.1.2.7 造血干祖細胞培養(yǎng)2.1.2.8 電鏡形態(tài)及免疫組織化學(xué)（MPO,PPO）2.1.2.9 彗星實驗、MMC實驗（年齡 < 50歲需要篩查，我院不能做，可送標本至放射所）2.1.3. 生化2.1.3.1 肝腎功能、空腹血糖2.1.3.2 防癌五項2.1.3.3 電解質(zhì)六項2.1.3.4 乳酸脫氫酶及同工酶2.1.3.5 心肌酶譜2.1.3.6 鐵代謝四項指標（血清鐵，未飽和鐵結(jié)合力，總鐵結(jié)合力，鐵飽和度）2.

4、1.3.7 可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體2.1.4 免疫學(xué) 2.1.4.1 免疫球蛋白定量2.1.4.2 淋巴細胞亞群、T/NK大顆粒淋巴細胞比例、V 流式檢測2.1.4.3 甲狀腺功能全項檢測2.1.4.4 鐵蛋白2.1.4.5 葉酸、Vit B 12水平檢測2.1.4.6 促紅素（EPO）水平檢測2.1.4.7 免疫學(xué)全套檢查（抗核抗體、ENA抗體譜、循環(huán)免疫復(fù)和物、抗鏈O、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4）2.1.4.8 細胞因子（TNF、TGF、sEPO、INF-、IL1等）2.1.5 溶血初篩檢查2.1.5.1 FHB HP2.1.5.2 COOMB 實驗（直接、

5、間接）及其亞型2.1.5.3 HAMS實驗2.1.5.4 尿ROUS實驗2.1.5 凝血八項2.1.6 其他 心電圖、胸片/肺CT(如患者合并感染，建議行肺部CT檢查)、腹部消化系統(tǒng)及其泌尿系統(tǒng)B超（如患者為長期貧血，建議進行心臟彩色超聲心動檢查，評價心臟功能）2.1.7 眼底、口腔、耳鼻喉檢查2.1.8 細菌、霉菌培養(yǎng)+藥敏2.1.8.1 如果懷疑重再，入院時常規(guī)送鼻、口、咽、皮膚、會陰、肛周、痰培養(yǎng)及感染部位分泌物培養(yǎng)。2.1.8.2 住院中體溫大于38.5,持續(xù)2天以上，非感染原因難以解釋送可疑部位分泌物培養(yǎng)2.1.8.3 如疑診為真菌感染，送檢G實驗及GM實驗（如果有條件） 治療后復(fù)查

6、2.2.1 常規(guī)檢查（血、尿、大便）2.2.2 外周血2.2.2.1 生化全項2.2.2.2 可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體2.2.2.3 鐵代謝指標（鐵四項、鐵蛋白）2.2.2.4 葉酸、Vit B 12水平2.2.2.5 溶血初篩檢查：FHB、HP、COOMB、HAMS實驗2.2.2.6 外周血淋巴細胞免疫分型2.2.2.7 T/NK大顆粒淋巴細胞比例（如初診時比例有異常，須復(fù)查此項，并加做 V 流式檢測） 2.2.3 骨髓檢查2.2.3.1 骨髓涂片形態(tài)學(xué)檢查2.2.3.2 骨髓或組織病理檢查2.2.3.2 N-ALP、PAS、鐵染色、巨核細胞酶標2.2.3.3 GPI錨連蛋白流氏檢測（CD55

7、、CD59）2.2.3.4 染色體核型（必要時行熒光原位免疫雜交）2.2.3.5 造血干祖細胞培養(yǎng)2.2.3.6 彗星實驗、MMC實驗2.2.4 如患者在服用環(huán)保菌素A，檢測其濃度C0及C2（二） 治療1 判斷患者病情并進行分型患者確診為獲得性再障，需根據(jù)血象分為重型再生障礙性貧血（SAA）及非重型再生障礙性貧血（NSAA），如果外周血細胞符合一下三項中的兩項，則可確診為SAA：1）中性粒細胞 < 0.5 X 109/L；2）血小板< 20 X 109/L；3）網(wǎng)織紅細胞絕對值 < 20 X 109/L。如果中性粒細胞 < 0.2 X 109/L ，則診斷極重型再生障礙

8、性貧血（VSAA）。 如不符合以上各項，則診斷為NSAA。診斷分型與患者發(fā)病時間無關(guān)。2 本病治療2.1 NSAA治療此類患者如果需要定期頻繁進行血制品輸注，即輸血依賴，治療建議參考SAA患者選擇的治療方案（流程圖1）。如患者非輸血依賴，首選治療口服環(huán)保菌素A（CSA），初始治療劑量3-5mg/kg，根據(jù)環(huán)胞濃度調(diào)整用藥劑量，使C0維持在成人200-400 ng/ml，兒童150-250 ng/ml范圍。應(yīng)用過程中監(jiān)測肝腎功能，必要時同時服用保肝藥物預(yù)防肝細胞損傷。雄激素對于初診患者，尤其是兒童及年輕女性，不常規(guī)作為首選治療，對于CSA效果不明顯或者無效患者可以加用，年輕女性因血小板減低月經(jīng)量

9、明顯增多患者可短期應(yīng)用以減輕出血。可選擇的藥物為司坦唑醇（康力龍）、十一酸睪酮（安雄）、丹那唑等藥物。雄激素對肝功能影響較大，須實時監(jiān)測。NSAA患者也可適當加用中成藥治療，如再造生血片、血寶等，具體用量參考說明書。圖1. NSAA治療流程圖2. SAA治療流程圖2.2 SAA治療根據(jù)BCSH 2009年再障診斷治療指南，對于年齡<40歲有同胞供者患者，首選同胞供者造血干細胞移植。移植后治療及處理同其他移植患者（流程圖2）。對于年齡>40歲或者無同胞供者或者治療經(jīng)費不足以承擔(dān)干細胞移植患者，選擇強烈免疫抑制治療（IST），即抗胸腺細胞球蛋白（ATG）序貫口服CSA治療。我院有兔抗人

10、rATG（法國）及豬抗人pATG（中國武漢）兩種，用量分別為rATG 3-3.75 mg/kg，pATG 20-30 mg/kg，應(yīng)用前需進行靜脈實驗或者皮試（詳細參考藥物說明書），緩慢滴注每日不低于10小時，連續(xù)應(yīng)用5天。同時應(yīng)用1 mg/kg糖皮質(zhì)激素（潑尼松）換算成靜脈氫化考地松及地塞米松與ATG同步輸注。應(yīng)用時密切注意患者有無過敏反應(yīng)，進行心電血壓血氧監(jiān)測。治療同時或者序貫口服CSA（具體用法同NSAA）。ATG治療過程中藥物應(yīng)用步驟：通道一：ATG（兔）3.0mg-3.75mg/kg.d×5天, 或 ATG(豬) 20-30mg/kg.d×5天 通道二：按強的松

11、1mg/kg.d換算成氫化考的松50-100mg，余換算成等量的地塞米松或甲基強的松龍。對于SAA患者經(jīng)濟能力無法承擔(dān)ATG治療或ATG無法耐受，推薦患者應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺（HD-CTX）治療，劑量為30mg/ kg.d，溶于250ml生理鹽水，正常速度連續(xù)應(yīng)用4天，于應(yīng)用CTX的第0，3，6，9小時給予美司那解救，同時堿化利尿，監(jiān)測尿PH值使之維持6.5以上，進行心電血壓血氧檢測。治療前須停用CSA一周以上，治療后1月可再次加用口服CSA。CTX治療過程中藥物應(yīng)用步驟：通道一：CTX 30 mg/kg.d×4天, 通道二： 美司鈉 0.4 靜脈輸注用藥第0,3,6,9小時×

12、;4天，同時靜脈堿化利尿補液。根據(jù)患者經(jīng)濟承擔(dān)能力及其意愿，部分患者選擇只口服CSA治療，具體方法同NSAA。2.3 CSA 的換藥、減量及停用再障患者治療過程中需要定期返院復(fù)查，一般定于開始治療的第2、3、6、9、12、15、18、24、30、36個月進行復(fù)查，以評判療效及調(diào)整治療方案及藥物劑量?？诜﨏SA 4-6月患者血象及骨髓增生程度無改善甚至進一步減低患者，判斷為治療無效，建議換用二線免疫抑制藥物，如曉悉、西羅莫斯、雷帕霉素、丹那唑等，但經(jīng)驗不足，療效不肯定。也可試用中藥或者參加臨床實驗。對于療效確切患者，如血象恢復(fù)正?；蚓S持穩(wěn)定水平超過3個月，CSA可緩慢減量，速度大約速度為0.3m

13、g/kg.m。如果在減量過程中患者血象有下降趨勢，可調(diào)整回此次減量前上次水平。如患者減量過程中復(fù)發(fā)，建議返院進行二次治療。3 支持對癥治療3.1 保護性隔離對于中性粒細胞減低的患者建議盡早進行保護性隔離，以減少發(fā)生感染的機會。3.2 造血因子對于中性粒細胞（ANC）< 0.5 X 109/L 患者，應(yīng)用粒細胞刺激因子（G-CSF）200-400 g/m2.d ，持續(xù)至ANC> 1.5 X 109/L，以減少患者發(fā)生感染的機會。3.3 血制品輸注貧血患者建議輸注濃縮紅細胞以維持 HB > 80 g/dl，尤其年齡>60患者，以保證心臟功能足以承受進一步強免疫治療。血小板減

14、低患者其水平< 10 X 109/L，或者< 20 X 109/L同時患者有活動性出血、年齡偏大、伴發(fā)感染發(fā)熱，需要輸注單采血小板，以減少患者發(fā)生致命出血的風(fēng)險。3.4 抗生素應(yīng)用一旦患者合并感染，如果ANC < 0.5 X 109/L，在明確病原菌之前建議盡早應(yīng)用超廣譜抗生素，以盡快控制感染，爭取應(yīng)用有效治療機會。如果患者ANC正常，可根據(jù)感染部位選擇適當抗生素。3.5 心理支持患者的角色轉(zhuǎn)換需要一定時間，并且每位患者反應(yīng)不同，根據(jù)不同情況給予患者心理支持。4 祛鐵治療患者因紅細胞生產(chǎn)不足，鐵利用障礙，并需要長期輸注紅細胞，大部分會出現(xiàn)鐵過載。定期監(jiān)測鐵蛋白，并對于水平&g

15、t; 1000 ng/ml 的患者進行祛鐵治療，以減少心臟、胰腺、肝臟等臟器功能的損傷。一般劑量為2025 mg/kg.d，持續(xù)緩慢滴注>10小時每日或者應(yīng)用祛鐵泵持續(xù)滴注，每療程兩周，可根據(jù)鐵蛋白適當增減。5出院標準： 一般情況良好，沒有需要住院處理的并發(fā)癥和/或合并癥。三、初治AA臨床路徑表單適用對象：第一診斷為再生障礙性貧血患者患者姓名： 性別： 年齡： 門診號： 住院號： 住院日期： 年 月 日 出院日期： 年 月 日 標準住院日 NSAA 21 天內(nèi) SAA 72 天內(nèi)時間住院第1天住院第2天主要診療工作 向家屬告病重或病危并簽署病重或病危通知書 患者家屬簽署骨穿同意書、輸血知

16、情同意書、靜脈插管同意書（條件允許時） 詢問病史及體格檢查 完成病歷書寫 開化驗單 上級醫(yī)師查房初步分析病情 根據(jù)血象及凝血像決定是否成分輸血 上級醫(yī)師查房 完成入院檢查 骨穿：骨髓形態(tài)學(xué)檢查、細胞遺傳學(xué)、組織化學(xué)、干細胞培養(yǎng)和GPI、彗星實驗及MMC實驗 根據(jù)骨髓、血象及凝血像決定是否成分輸血 完成必要的相關(guān)科室會診 住院醫(yī)師完成上級醫(yī)師查房記錄等病歷書寫重要醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 血液病一級護理常規(guī) 飲食：普食糖尿病飲食其它 抗生素（必要時） 補液治療（必要時） 其它醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 血、尿、便常規(guī)、血型、血生化、電解質(zhì)、凝血功能、輸血前檢查 胸片、心電圖、腹部B超 超聲心動（視患者情況而定） 病原

17、微生物培養(yǎng)（必要時） 輸血醫(yī)囑（必要時） 其它醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 患者既往基礎(chǔ)用藥 抗生素（必要時） 補液治療（必要時） 其它醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 骨穿 骨髓形態(tài)學(xué)檢查、細胞遺傳學(xué)、組織化學(xué)、干細胞培養(yǎng)和GPI 血常規(guī) 輸血醫(yī)囑（必要時） 其它醫(yī)囑主要護理工作 介紹病房環(huán)境、設(shè)施和設(shè)備 入院護理評估宣教（血液病知識）病情變異記錄無 有，原因：1、2、無 有，原因：1、2、護士簽名醫(yī)師簽名時間住院第3-7天主要診療工作 根據(jù)初步骨髓結(jié)果制定治療方案 患者家屬簽署治療知情同意書 重要臟器保護 住院醫(yī)師完成病程記錄 上級醫(yī)師查房重要醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 免疫抑制治療 抗感染等對癥支持治療醫(yī)囑 補液治療（必要時） 重

18、要臟器功能保護：保肝等 其它醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 輸血醫(yī)囑（必要時） 心電監(jiān)護（必要時） 每周復(fù)查血生化、電解質(zhì) 每日或隔日復(fù)查血常規(guī) 血培養(yǎng)（高熱時） 靜脈插管術(shù)（條件允許時）及靜脈插管維護、換藥 其它醫(yī)囑主要護理工作 隨時觀察患者病情變化 心理與生活護理 治療期間囑患者多飲水病情變異記錄 無 有，原因：1、2、護士簽名醫(yī)師簽名時間住院第8-20天住院第21-71天出院日（NSAA 21;SAA 72）主要診療工作 上級醫(yī)師查房，注意病情變化 住院醫(yī)師完成病歷書寫 每日復(fù)查血常規(guī) 注意觀察體溫、血壓、體重等 成分輸血、抗感染等支持治療（必要時） 加用環(huán)保菌素，注意監(jiān)測環(huán)保菌素濃度HLA配型（符合造

19、血干細胞移植條件者）進入層流室進行強烈免疫抑制治療（符合行強烈免疫抑制治療患者）造血生長因子（必要時）上級醫(yī)師查房住院醫(yī)師完成常規(guī)病歷書寫根據(jù)血常規(guī)情況對癥支持治療注意監(jiān)測環(huán)保菌素濃度直至達到理想濃度范圍上級醫(yī)師查房，進行治療有效性評估，確定有無并發(fā)癥情況，明確是否出院完成出院記錄、病案首頁、出院證明書等向患者交代出院后的注意事項，如：返院復(fù)診的時間、地點，發(fā)生緊急情況時的處理等重要醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 潔凈飲食 抗感染等支持治療（必要時） 其它醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 免疫抑制治療醫(yī)囑 血、尿、便常規(guī) 血生化、電解質(zhì) 輸血醫(yī)囑（必要時） G-CSF 5g Kg-1 d-1（必要時） 影像學(xué)檢查（必要） 病原微生物培養(yǎng)（必要時） 血培養(yǎng)（高熱時） 靜脈插管維護、換藥 其它醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 潔凈飲食 ?？股兀ǜ鶕?jù)體溫及癥狀、體征及影像學(xué)） 其它醫(yī)囑臨時醫(yī)囑：骨穿骨髓形態(tài)學(xué)、微小殘留病檢測血、尿、便常規(guī)監(jiān)測環(huán)保菌素濃度G-CSF 5g Kg-1 d-1（必要時）輸血醫(yī)囑（必要時）其它醫(yī)囑出院醫(yī)囑： 出院帶藥 定期門診隨訪 監(jiān)測血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)主要護理工作 隨時觀察患者情況 心