產前篩查方案解讀—2015-5

1、標志物標志物: :用于區(qū)分正常和非正常情況的生化用于區(qū)分正常和非正常情況的生化指標指標（如（如AFP）或其它測量或其它測量指標指標（如如NT）2產前產前篩查篩查方案方案 - - 術語術語完全區(qū)別患病完全區(qū)別患病和非和非患病患病異常異常正常正常檢測值檢測值+2SD無假陰性無假陰性無假陽性無假陽性調整極限調整極限完美的標志物完美的標志物 = = 診斷診斷檢測值檢測值正常正常異常異常檢出率檢出率（DR）假陽性率假陽性率（FPR）產前篩查產前篩查標志物標志物無法直接區(qū)別正常無法直接區(qū)別正常和非和非正常正常3產前產前篩查篩查方案方案 - - 術語術語檢測值檢測值正常正常異常異常中位數中位數群體群體MOM

2、MOM中位數中位數: :在一系列在一系列遞增遞增的數列中位于中間的那個數值的數列中位于中間的那個數值。例例: : 1, 2, 3, 4, 5, 5, 5, 6, 6, 6, 6, 6, 7, 9, 12 在這個數列中，中位數是在這個數列中，中位數是 6中位數值的倍數中位數值的倍數（MoMMoM）：測得的孕：測得的孕婦體內標志物值除以相同孕周的正常孕婦婦體內標志物值除以相同孕周的正常孕婦的中位數值的中位數值例例 : : Free -hCGFree -hCG中位數值中位數值: : 40u/mL40u/mL 病人病人 Free -hCG Free -hCG 值值: 80: 80u/mLu/mL 病人

3、病人 MoM: MoM: 80/40=280/40=2MOM 忽略孕周變化的影響，便于標準化和記憶忽略孕周變化的影響，便于標準化和記憶檢出率檢出率（DRDR）: :通過篩查陽性結果檢出的病例占所有病例的比例通過篩查陽性結果檢出的病例占所有病例的比例，如，如: : 如果一個篩查群體中實際有如果一個篩查群體中實際有 100 100 個病例，通過篩查找到了個病例，通過篩查找到了 70 70 個病例，則其檢出率為個病例，則其檢出率為 70% 70%假陽性率假陽性率（FPRFPR）: :正常人群中篩查為陽性結果的所占的比例，如正常人群中篩查為陽性結果的所占的比例，如: : 100100個人參加篩查，個人

4、參加篩查，6 6個人為篩查陽性結果，其中經產前診斷有個人為篩查陽性結果，其中經產前診斷有5 5人為正常，則假陽性率為人為正常，則假陽性率為 5%5%。產前產前篩查篩查方案方案 - - 術語術語5ABCD篩查陽性率篩查陽性率=A+BA+B+C+DAA+C篩查檢出率篩查檢出率篩查特異性篩查特異性陽性預測值陽性預測值（OAPR）DB+DAA+B=產前產前篩查篩查方案方案 - - 術語術語注意注意: : 產前產前篩查陽性結果的人中只有一小部分人是真正的陽性篩查陽性結果的人中只有一小部分人是真正的陽性陽性預測值陽性預測值（篩查效率、（篩查效率、篩查陽性中真陽性的比例篩查陽性中真陽性的比例）： Odds

5、of Being Affected, given a Positive Test Result （OAPR）例例: 1000 人參加篩查人參加篩查, 檢出率檢出率 70% , 假陽性率假陽性率 5%, 人群發(fā)病率人群發(fā)病率 1% : 10 人為真陽性人為真陽性 7 個真陽性病人會出現篩查陽性結果并獲得檢出個真陽性病人會出現篩查陽性結果并獲得檢出 990 人是正常人，但其中人是正常人，但其中50人會出現篩查陽性結果人會出現篩查陽性結果OAPR = 7:50 或或 1:76DR和和FPR與人群發(fā)病率無關與人群發(fā)病率無關OAPR與人群發(fā)病率有關與人群發(fā)病率有關產前產前篩查篩查方案方案 - - 術語術

6、語7產前產前篩查篩查方案方案 - - 多指標聯合篩查術語多指標聯合篩查術語風險率風險率: :在產前篩查中，風險率在產前篩查中，風險率是以是以1 1：n n來表示的，即在出生來表示的，即在出生的的n n個新生兒中會有一個發(fā)生先個新生兒中會有一個發(fā)生先天愚型。天愚型。n n越小，風險率越大，越小，風險率越大，n n越大，風險率越小越大，風險率越小截斷值截斷值（Cut off valueCut off value）: : 用以用以區(qū)別高風險和低風險人群的一個區(qū)別高風險和低風險人群的一個數值。多數實驗室以數值。多數實驗室以1 1：270270作作為為cut offcut off值（值（3535歲孕婦孕

7、歲孕婦孕1616周周風險率）。風險率僅僅是風險率）。風險率僅僅是“有可有可能能”，不是診斷，其陽性預測值，不是診斷，其陽性預測值僅為僅為2%-5%2%-5%，篩查結果陰性并，篩查結果陰性并不能排除不能排除DSDS。 8l年齡年齡l生化標志物生化標志物l孕早期孕早期 9 13+6 周周 PAPP-A Free -hCG Adam-12l孕中期孕中期 15 20+6 周周 Free -hCG hAFP uE3 Inhibin Al影像學標志物影像學標志物 10-13 周周 NT 頸頸項項透明透明層層厚度厚度 NB 鼻骨鼻骨 產前產前篩查篩查方案方案 - - 聯合篩查標志物聯合篩查標志物確定胎兒存活

8、確定胎兒存活確定孕周：在孕確定孕周：在孕14周前通過頭臀長是確定孕周最準確周前通過頭臀長是確定孕周最準確的方法，降低了過期妊娠風險的方法，降低了過期妊娠風險 。篩查胎兒非整倍體：篩查胎兒非整倍體：NT測量結合母親年齡測量結合母親年齡+PAPP-A、Free -hCG 血清標記物對血清標記物對21三體的檢出率達三體的檢出率達8085%（假陽性率（假陽性率5%）。其它染色體異常也很可能與）。其它染色體異常也很可能與NT增增厚有關。厚有關。結構異常的檢查：一些大的畸形可在孕結構異常的檢查：一些大的畸形可在孕12周前被檢查周前被檢查出來，如無腦畸形、前腦無裂畸形、腹壁缺陷和大肢出來，如無腦畸形、前腦無

9、裂畸形、腹壁缺陷和大肢體缺陷。體缺陷。9產前產前篩查篩查方案方案 - - 孕早期篩查優(yōu)點孕早期篩查優(yōu)點10Log10 PAPP-A or Free -hCG (MoM)DS孕婦中的孕婦中的Free -hCGDS孕婦中的孕婦中的PAPP-A 正常正常PAPP-A 在孕在孕12周周前前更好更好Free -hCG 在孕在孕9周周后后更好更好胎齡胎齡 （周）周）產前產前篩查篩查方案方案 - - 孕早期孕早期生化指標生化指標篩查篩查9-12+69-12+6周是生化指標篩查最佳時期周是生化指標篩查最佳時期Spencer et al. 200211整合篩查模式整合篩查模式 ：(integrated scre

10、ening ) 早孕期篩查早孕期篩查+中孕期篩中孕期篩查，最終得出一個風險值，查，最終得出一個風險值，根據風險值大小，決定產前根據風險值大小，決定產前診斷與否。包括：診斷與否。包括：血清學整合篩查血清學整合篩查 全面的整合篩查全面的整合篩查（含（含NT）12孕早期篩查孕早期篩查 NTNT、PAPP-APAPP-A、Free Free -hCG hCG 無風險評估無風險評估孕中期孕中期Free Free -hCGhCG、AFPAFP、uE3uE3、( (+ + Inhibin Inhibin) )聯合風險評估聯合風險評估產前產前診斷診斷高風險高風險常規(guī)常規(guī)保健保健低風險低風險產前產前篩查篩查方案

11、方案 - - 早、中孕期聯合篩查早、中孕期聯合篩查階段性序貫篩查階段性序貫篩查:（Stepwise sequential screening） 先進行早孕期產前篩查，先進行早孕期產前篩查，給出早孕期風險值給出早孕期風險值高危者建議行產前診斷，高危者建議行產前診斷，低危者至中孕期接受中低危者至中孕期接受中孕期篩查孕期篩查依據早中孕期篩查結果依據早中孕期篩查結果進行綜合風險計算再決進行綜合風險計算再決定產前診斷與否定產前診斷與否13孕早期篩查孕早期篩查 NTNT、PAPP-APAPP-A、Free Free -hCG hCG 風險評估風險評估孕中期孕中期Free Free -hCGhCG、AFPA

12、FP、uE3uE3、( (+ + Inhibin Inhibin) )聯合風險評估聯合風險評估產前產前診斷診斷高風險高風險低風險低風險產前產前篩查篩查方案方案 - - 早、中孕期聯合篩查早、中孕期聯合篩查酌情的序貫篩查酌情的序貫篩查：（Contingent sequential screening） 早孕期聯合篩查后，病早孕期聯合篩查后，病人依據早孕期風險分為三類：人依據早孕期風險分為三類：高危組：風險值高危組：風險值1/60，進，進行產前診斷行產前診斷低危組：風險值低危組：風險值1/1000 繼繼續(xù)隨訪續(xù)隨訪臨界組：風險值在兩者之間臨界組：風險值在兩者之間的病人，至中孕期完成篩查的病人，至中

13、孕期完成篩查后，共同計算風險并決定是后，共同計算風險并決定是否產前診斷。否產前診斷。各區(qū)段截斷值依據本實驗室各區(qū)段截斷值依據本實驗室期望值而確定期望值而確定14孕早期篩查孕早期篩查 NTNT、PAPP-APAPP-A、Free Free -hCG hCG 風險評估風險評估孕中期孕中期Free Free -hCGhCG、AFPAFP、uE3uE3、( (+ + Inhibin Inhibin) )聯合風險評估聯合風險評估產前產前診斷診斷高風險高風險臨界風險臨界風險常規(guī)常規(guī)保健保健低風險低風險產前產前篩查篩查方案方案 - - 早、中孕期聯合篩查早、中孕期聯合篩查15產前產前篩查篩查方案方案 - -

14、 早孕酌情篩查實例早孕酌情篩查實例Biochemical Genetics Department, Institute of Medical Genetics, Yorkhill, Glasgow G3 8SJ, UKPrenat Diagn 2009; 29: 7982.孕早期篩查孕早期篩查年齡、年齡、PAPP-APAPP-A、Free Free -hCG hCG 高風險高風險（風險值風險值 1/421/42）約約3.1%3.1%人群，含真唐氏人群，含真唐氏61.4% 61.4% 臨界風險臨界風險約約34.1%34.1%人群，含真人群，含真唐氏唐氏29% 29% 低風險低風險（風險值風險值

15、1/10001/1000）約約67.9%67.9%人群，含真人群，含真唐氏唐氏4.5% 4.5% +NT+NT重新計算重新計算高風險高風險（風險值風險值 1/2501/250）約約2.7%2.7%人群，含真唐氏人群，含真唐氏27.3% 27.3% 低風險低風險（風險值風險值1/2501/250）約約26.3%26.3%人群，含真人群，含真唐氏唐氏6.8% 6.8% 產前診斷產前診斷約約5.8%5.8%人群，含真唐氏人群，含真唐氏88.7% 88.7% 常規(guī)保健常規(guī)保健約約94.2%94.2%人群，含真唐氏人群，含真唐氏11.3% 11.3% OAPR1： ：16兩聯兩聯hCG, AFP2nd6

16、6-三聯三聯hCG, AFP, uE32nd7469四聯四聯hCG, AFP, uE3, InhA2nd8181早孕整合篩查早孕整合篩查NT、PAPP-A、Free -hCG 1st8385血清學整合篩查血清學整合篩查PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st & 2nd8686全面的整合篩查全面的整合篩查NT、PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st & 2nd9395酌情序貫篩查酌情序貫篩查 （假陽性）（假陽性）NT、PAPP-A、Free -hCG 、AFP、uE31st & 2nd94 (9%)94 (11%)16產前產前篩查篩查方

17、案方案 - - DSDS各篩查方案比較各篩查方案比較年齡年齡l唐氏綜合征風險和年齡相關唐氏綜合征風險和年齡相關孕周孕周l標志物濃度隨孕周而變化標志物濃度隨孕周而變化l使用使用B B超估算孕周時血清標志物的超估算孕周時血清標志物的標準差較小標準差較小種族種族l不同種族有差異不同種族有差異l如：黑人婦女（如：黑人婦女（Afro-Caribbean）的的 hAFP 水平大約偏高水平大約偏高 20% 體重體重l孕婦體重增加，平均每增加孕婦體重增加，平均每增加 20 kg 體重，標志物水平下降體重，標志物水平下降: lhAFP -17 %luE3 -7 %lFree -hCG -16 % 17產前產前篩

18、查篩查方案方案 - - 影響篩查的相關因素影響篩查的相關因素吸煙吸煙lhCG水平孕中期時差異最大水平孕中期時差異最大, 低低18% lhAFP 高高3% , uE3低低4% , Free -hCG低低6% 雙胎雙胎l標志物水平幾乎加倍標志物水平幾乎加倍胰島素依賴型糖尿病胰島素依賴型糖尿病l低標志物水平低標志物水平lhAFP低低10%, uE3 低低7%, Free -hCG低低11%異常出血異常出血異常妊娠史異常妊娠史l第二次妊娠異常的風險增加第二次妊娠異常的風險增加IVF (體外受精體外受精) l捐贈人的年齡捐贈人的年齡? 卵子保存卵子保存? 受精日期受精日期?l其它助孕手段：促排卵（其它助

19、孕手段：促排卵（OI）、單精子注射）、單精子注射（ICSI）的影響）的影響? 18產前產前篩查篩查方案方案 - - 影響篩查的相關因素影響篩查的相關因素l標志物濃度隨孕周而變化標志物濃度隨孕周而變化l正確地確定孕周非常重要正確地確定孕周非常重要l估算孕周的方法有估算孕周的方法有LMP 末次月經法末次月經法 CRL 頭臀長頭臀長/冠臀距冠臀距l(xiāng)從頭頂部到臀部進行測量從頭頂部到臀部進行測量 l用于孕用于孕7-13周周 l可以給出非常準確的孕周可以給出非常準確的孕周BPD 雙頂徑雙頂徑l頭部兩側之間的距離頭部兩側之間的距離 l孕孕13周以后測量，周以后測量，2.4 cm 至至足月時足月時 9.5 c

20、m19 CRL (mm) LifeCycle (wk+d)5 mm 7 + 19 mm 8 + 115 mm 9 + 022 mm 10 + 031 mm 11 + 041 mm 12 + 068 mm 13 + 1產前產前篩查篩查主要影響因素主要影響因素 1 1 - - 孕齡孕齡l中位數是標志物在中位數是標志物在特定地區(qū)、特定特定地區(qū)、特定人群、人群、特定孕周的特定孕周的數學統(tǒng)計數學統(tǒng)計值，值，如：如：英國人群的英國人群的AFP在在18孕周的中位數是孕周的中位數是 32U/mll使用中位數而不是平均數是因為標使用中位數而不是平均數是因為標志物是偏態(tài)分布的，平均數經常會志物是偏態(tài)分布的，平均數

21、經常會高于該孕周的高于該孕周的中位數中位數水平水平l中位數隨實驗檢測的方法學而變化中位數隨實驗檢測的方法學而變化l中位數隨人群而變化中位數隨人群而變化 l中位數需要就以下因素進行調整中位數需要就以下因素進行調整:l體重體重l種族種族l雙胎妊娠雙胎妊娠l其它條件，如糖尿病其它條件，如糖尿病20產前產前篩查篩查影響主要因素影響主要因素 2 2 - - 中位數中位數21MoM孕婦體重孕婦體重(kg)10095908580757065605550450.60.70.80.911.11.21.3uE3AFPInhibinFree -hCG中國中國 58 kg芬蘭芬蘭 65 kg英國英國 67 kg產前產前篩查篩查影響主要因素影響主要因素 - - 孕婦體重孕婦體重人群參數人群參數：用于風險計算的數據用于風險計算的數據設置設置l每個標志物的正常和異常人群分每個標志物的正常和異常人群分布圖布圖 l正常和異常人群的中位數和標準正常和異常人群的中位數和標準差差l各個標志物的相關性各個標志物的相關性l只有經大量的數據統(tǒng)計并公開發(fā)只有經大量的數據統(tǒng)計并公開發(fā)表的人群參數才是有效的表的人群參數才是有效的22成為好的篩查標志物的條件成為好的篩查標志物的條件正常和異常人群