髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防

1、髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防2013-10-26 00:00 來源：丁香園 作者：hotstone 字體大?。?    · 選擇關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞的措施應(yīng)該兼顧安全性和有效性，出血無疑會(huì)對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。 · 最近，美國骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)（AAOS）和美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）聯(lián)合制定了關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞的循證指南。 · 對(duì)于常規(guī)的關(guān)節(jié)置換術(shù)后，應(yīng)該選用哪種藥物進(jìn)行預(yù)防以及預(yù)防應(yīng)該持續(xù)的時(shí)間，AAOS指南制定小組在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上尚無法給出明確的推薦。 · ACCP的指南制定小組推薦至少在1

2、4天內(nèi)從以下方案中選擇一種進(jìn)行預(yù)防（而不是完全不進(jìn)行預(yù)防）：華法林、低分子肝素、磺達(dá)肝素、阿司匹林、利伐沙班、達(dá)比加群、阿哌沙班或便攜式的機(jī)械加壓裝置。 · AAOS和ACCP的指南都不推薦對(duì)全關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者常規(guī)在出院前進(jìn)行雙功能超聲篩查。 · 最近又開始重視機(jī)械加壓裝置的預(yù)防作用，通過便攜式的加壓裝置允許患者在出院后仍可繼續(xù)進(jìn)行預(yù)防。雖然早期的臨床結(jié)果良好，但仍有必要進(jìn)行更有說服力的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以證實(shí)該裝置相對(duì)其他藥物預(yù)防的有效性。全髖和全膝關(guān)節(jié)置換都是非常成功的手術(shù)方式，可明顯地改善患者的生活質(zhì)量。不幸的是，這些手術(shù)都并發(fā)靜脈血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，后者可增加患者的

3、致殘率和致死率。全關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)該預(yù)防靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE），這一點(diǎn)已經(jīng)成為共識(shí)，但理想的預(yù)防措施目前仍不明確。選擇一種預(yù)防措施必須兼顧安全性和有效性1。骨科醫(yī)生尤其關(guān)注術(shù)后出血，因?yàn)檫@可能意味著血腫、感染、再手術(shù)，所有這些都會(huì)對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面的影響。為了控制癥狀性肺栓塞（pulmonary embolism, PE）和深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該注意有些患者可能出現(xiàn)過度的抗凝。最近，美國骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS

4、）和美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）聯(lián)合制定了關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞的新版循證指南。本文旨在對(duì)目前臨床常用的預(yù)防措施做一綜述，解讀AAOS和ACCP制定的新指南，探討選擇預(yù)防VTE的某個(gè)措施可能產(chǎn)生的影響。AAOS和ACCP指南針對(duì)VTE，AAOS（2011年9月）和ACCP（2012年2月）都發(fā)布了指南2,3。以往骨科領(lǐng)域?qū)CCP指南的推薦存在比較大的顧慮2,4，其關(guān)切的主要問題在于ACCP指南似乎更注重有效性，而不是安全性。例如，ACCP指南1A級(jí)推薦不使用阿司匹林，應(yīng)用華法林推薦的目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（inte

5、rnational normalized ratio, INR）為。而骨科醫(yī)生更傾向于目標(biāo)INR為2.0，以防止出血。出于以上顧慮，AAOS在2007年制定了第一份臨床指南2,4,5。該指南注重癥狀性PE和DVT的預(yù)防，以及全關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血對(duì)患者臨床結(jié)果的負(fù)面影響。雖然該指南推薦對(duì)VTE以及出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，由于在這一領(lǐng)域缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)患者個(gè)體而言，很難做到。針對(duì)髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防癥狀性VTE的臨床研究進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是新版AAOS VTE臨床指南的證據(jù)來源2。為了評(píng)價(jià)臨床研究的治療避免出現(xiàn)偏倚，制定了非常嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。該指南包括10條推薦，每條推薦都分為強(qiáng)、中等、弱、不確定以及

6、專家共識(shí)等推薦等級(jí)。每一條推薦都有一定的理論基礎(chǔ)。遺憾的是，在現(xiàn)有的臨床證據(jù)基礎(chǔ)之上，僅有1條推薦的的等級(jí)為強(qiáng)，3條為中（表1）。第5條推薦是骨科醫(yī)生最感興趣的，因?yàn)槠潢P(guān)注的是全關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防措施的選擇。根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，指南無法推薦在全髖置換術(shù)后使用某個(gè)特定的藥物或措施進(jìn)行預(yù)防。雖然文獻(xiàn)中有很多隨機(jī)對(duì)照研究，但很少有研究對(duì)不同措施預(yù)防癥狀性血栓事件的效果進(jìn)行比較，因此指南制定小組的結(jié)論認(rèn)為，特定藥物或措施的選擇以及預(yù)防需要持續(xù)的時(shí)間，目前無法給出明確的推薦。我們對(duì)一些關(guān)鍵問題相關(guān)的推薦進(jìn)行了簡要的回顧（表1），第一條推薦沒有爭議，一般都認(rèn)為沒必要在出院前進(jìn)行常規(guī)的篩查。ACCP指南中也有類似

7、的推薦。第4條推薦，指南制定小組認(rèn)為，抗血小板類的藥物（如阿司匹林、氯吡格雷）應(yīng)在全關(guān)節(jié)置換術(shù)前停用。該推薦的等級(jí)為“中”，因?yàn)橛袛?shù)據(jù)顯示，這些藥物與出血事件相關(guān)，但在關(guān)節(jié)置換的文獻(xiàn)中，沒有循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)為這些患者提供理想的處理方式。如果患者服用阿司匹林不是因?yàn)樾呐K病或者可以考慮接受該推薦。而如果患者存在血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)服用阿司匹林可能更加安全6。此外，如果患者既往接受置入過心臟支架而一直服用氯吡格雷，如果停用血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。同樣，在關(guān)節(jié)置換相關(guān)的文獻(xiàn)中也沒有提供理想的用藥方案。然而，對(duì)于服用氯吡格雷和阿司匹林的患者，心內(nèi)科學(xué)者建議，阿司匹林應(yīng)繼續(xù)服用，而氯吡格雷可在術(shù)前7天停用6

8、。指南制定小組的建議或許更可取，骨科醫(yī)生可以請(qǐng)患者的心內(nèi)科醫(yī)生或家庭醫(yī)生會(huì)診，討論特定患者總體的血栓風(fēng)險(xiǎn)，確定進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)是否安全?？煽紤]延遲關(guān)節(jié)置換手術(shù)的時(shí)間，直到氯吡格雷可以停用。不過這樣做對(duì)于某些患者而言可能不夠謹(jǐn)慎5。第3和第7條推薦，指南制定小組給出的推薦等級(jí)是所謂的專家共識(shí)，對(duì)于已知的出血性疾病和活動(dòng)性肝?。ǖ?條推薦）應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估，這些患者只采用機(jī)械加壓裝置進(jìn)行預(yù)防（第7條推薦）。這是專家共識(shí)的推薦，因?yàn)槟壳皼]有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦所有患者都應(yīng)該進(jìn)行血液檢測(cè)以篩查各種出血性疾病。此外，很多預(yù)防血栓的藥物都通過腎臟代謝，即使患者肝病，仍可處方這類藥物。對(duì)骨科醫(yī)生而言，最好的處理方式

9、是全面查閱患者的病史，無論是家庭醫(yī)生的還是其他?？漆t(yī)生的，然后再確定最安全的預(yù)防策略5。最近，ACCP發(fā)布了第9版抗栓治療及血栓預(yù)防：美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)臨床循證指南，其中包括“骨科手術(shù)患者VTE的預(yù)防”3。與之前的ACCP指南相比，新版指南在制定原則上有較大的改進(jìn)。新版指南明確指出，對(duì)于全關(guān)節(jié)置換的患者而言，選擇一種預(yù)防措施必須權(quán)衡有效性和出血事件的利弊，預(yù)防VTE的目標(biāo)是減少致死性和有癥狀的VTE7。與之前的指南明顯不同的一點(diǎn)是，ACCP指南制定小組給出的推薦并不是基于無癥狀患者的靜脈造影篩查結(jié)果。指南制定原則上的改變對(duì)最終的推薦產(chǎn)生了明顯的影響7。該指南納入了一篇嚴(yán)密的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，推薦的模式主

10、要遵循老版指南的方案8。1級(jí)推薦是指有明確的證據(jù)證實(shí)某種預(yù)防措施帶來的收益超過或不如其帶來的負(fù)面影響；2級(jí)推薦是指臨床證據(jù)的質(zhì)量較差，無法對(duì)某一預(yù)防措施的收益或并發(fā)癥給出明確的判斷8,9。對(duì)研究方法方面的質(zhì)量也做了評(píng)價(jià)，A、B和C級(jí)推薦，根據(jù)隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量分別為A或B級(jí)，如僅僅是觀察性研究則為C級(jí)9。第9版ACCP VTE指南（表2）推薦，進(jìn)行全關(guān)節(jié)置換的患者可應(yīng)用藥物預(yù)防，包括阿司匹林（1B級(jí)），或間歇性充氣加壓裝置（1C級(jí)），持續(xù)14天，反對(duì)不進(jìn)行任何預(yù)防措施。該指南推薦不建議在出院前應(yīng)用雙功能超聲進(jìn)行篩查（1B級(jí)）。此外，指南制定小組還建議，應(yīng)用低分子肝素（low-molecular

11、-weight heparin, LMWH）進(jìn)行預(yù)防可以在術(shù)后12小時(shí)開始用藥，也可以在術(shù)后12小時(shí)再開始以控制出血（1B級(jí)）。指南制定小組還提出了其他幾項(xiàng)建議，包括在住院期間應(yīng)用預(yù)防性藥物和間歇性充氣加壓裝置（2C級(jí)）；應(yīng)用低分子肝素要優(yōu)于其他藥物（2C和2B級(jí)）；延長預(yù)防期限至35天（2B）；對(duì)于預(yù)防性藥物和機(jī)械裝置都存在禁忌證的患者，不必使用下腔靜脈過濾器進(jìn)行預(yù)防（2C級(jí)）7。將阿司匹林也作為血栓形成的預(yù)防藥物是新版ACCP指南一項(xiàng)重要的變化，因?yàn)樵诘?版指南中反對(duì)使用阿司匹林的推薦等級(jí)為1A級(jí)8。這一項(xiàng)新的推薦主要基于預(yù)防肺栓塞（Pulmonary Embolism Preventio

12、n, PEP）的研究結(jié)果10。指南制定小組的結(jié)論認(rèn)為，在每1000例患者中，低劑量阿司匹林連續(xù)使用35天，可減少7例有癥狀的VTE事件，但有3例患者會(huì)出現(xiàn)大出血，另外還有2例非致命性的心肌梗死。雖然應(yīng)用阿司匹林預(yù)防收益與不良事件密切相關(guān)，指南制定小組還是認(rèn)為，與完全不預(yù)防相比，有中等質(zhì)量的證據(jù)支持使用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防13。雖然比較機(jī)械預(yù)防與無預(yù)防效果的證據(jù)質(zhì)量較差，指南制定小組仍認(rèn)為，全關(guān)節(jié)置換的患者術(shù)后采用間歇性充氣加壓裝置預(yù)防后，DVT和PE的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)下降超過50%。間歇性充氣加壓裝置一個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)是沒有出血的風(fēng)險(xiǎn)，但在患者依從性方面仍存在挑戰(zhàn)。新型帶電池的便攜式加壓裝置可以監(jiān)視患者的順應(yīng)

13、性，無論對(duì)于住院患者還是門診患者，這都是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。全髖和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的預(yù)防指南建議，全關(guān)節(jié)置換術(shù)后采用機(jī)械性措施和藥物進(jìn)行預(yù)防都是可取的。目前藥物預(yù)防包括華法林、LMWH、磺達(dá)肝素、阿司匹林、利伐沙班、達(dá)比加群和阿哌沙班。達(dá)比加群和阿哌沙班尚未獲準(zhǔn)在美國使用，當(dāng)歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)使用了。有各種質(zhì)量的隨機(jī)性研究對(duì)藥物和機(jī)械性預(yù)防的效果進(jìn)行過評(píng)價(jià)，其中大多數(shù)研究都將靜脈造影用于評(píng)價(jià)臨床結(jié)果，以確定預(yù)防的效力。而無癥狀的末梢血凝塊其臨床相關(guān)性仍存在一些問題1，4。本文只涉及相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究以及針對(duì)這些研究進(jìn)行的meta分析。在復(fù)習(xí)這些文獻(xiàn)時(shí)，我們主要關(guān)注對(duì)ACCP和AAOS指南產(chǎn)生重要影響的研

14、究。藥物預(yù)防華法林華法林仍是骨科醫(yī)生經(jīng)常使用的藥物，因?yàn)槠湓陬A(yù)防癥狀性不良事件方面有著長期的記錄，并且每位患者抗凝作用的水平可以通過密切監(jiān)測(cè)INR來滴定。在很多全髖關(guān)節(jié)置換的隨機(jī)性臨床試驗(yàn)（見附錄）11-14中，都將華法林和LMWH進(jìn)行了直接的對(duì)比。在每項(xiàng)試驗(yàn)中，LMWH在限制總的無癥狀性血栓形成方面都更為有效。然而，有多中心臨床試驗(yàn)15比較華法林和伊諾肝素預(yù)防全髖置換術(shù)后有癥狀的血栓事件，結(jié)果顯示，出院后華法林組（3.7%，56/1495例患者）和LMWH組（3.6%，55/1516例患者）癥狀性血栓事件的比率無明顯差異。此外，還有很多多中心臨床試驗(yàn)比較全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后華法林和其他LMWH類

15、預(yù)防藥物的效果（見附錄）11,13,16-18?？偟膩碚f，所有的臨床試驗(yàn)都顯示，LMWH在預(yù)防總的DVT形成方面比華法林更有效，但在包括PE在內(nèi)的癥狀性事件方面，均沒有明顯的差異。通常，與應(yīng)用華法林的患者相比，LMWH的出血率更高。大多數(shù)這些研究均完成于1990年代，因此據(jù)報(bào)道無癥狀的DVT的發(fā)生率約為25%-54.9%（見附錄）。而最近的研究在評(píng)價(jià)Xa因子或口服凝血抑制因子的效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，均明顯低于以上數(shù)值（表3）。表3 比較全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后伊諾肝素與新型抗凝藥物預(yù)防效果的隨機(jī)性臨床試驗(yàn)低分子肝素（LMWH）LMWH的作用在于抑制Xa因子19,20，LMWH主要的優(yōu)勢(shì)在于無需監(jiān)測(cè)，但必須皮下注

16、射給藥。如上文所述，在很多關(guān)于全髖關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換的隨機(jī)對(duì)照研究中，都發(fā)現(xiàn)LMWH在控制總的血栓形成事件方面效果好于華法林，但有癥狀的血栓事件則沒有明顯優(yōu)勢(shì)。除一項(xiàng)研究12以外，其他所有比較LMWH和華法林的研究都發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用LMWH的患者發(fā)生大出血的比率相差不大13或更高11,14,16,18（見附錄）。值得注意的是，在歐洲伊諾肝素的給藥劑量為每天40mg，術(shù)前一天的晚上開始；北美的給藥劑量為30mg每天兩次，術(shù)后12-24小時(shí)給首劑。伊諾肝素與磺達(dá)肝素以及新的Xa因子和凝血酶抑制劑療效相當(dāng)，這些研究的結(jié)果將在后文進(jìn)一步論述?；沁_(dá)肝素磺達(dá)肝素是一種人工合成的戊聚糖，屬于間接的Xa因子抑制

17、劑21,22。有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究分別顯示，與伊諾肝素相比，全關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用磺達(dá)肝素皮下注射預(yù)防靜脈血栓形成效果良好23-25（見附錄）。雖然磺達(dá)肝素在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后控制無癥狀的血栓形成效果更好（p<0.001），由于其出血相關(guān)的問題，在北美被限制使用25。阿司匹林在過去的三十年來，一直采用阿司匹林預(yù)防全關(guān)節(jié)置換術(shù)后的血栓事件，因?yàn)槠渥鳛橐环N口服藥物，不需要監(jiān)測(cè)，很多患者的耐受性也很好1。PEP試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)性研究10，對(duì)16000例進(jìn)行全髖置換或髖部骨折手術(shù)的患者采用阿司匹林（160mg，5周）預(yù)防癥狀性VTE。結(jié)果顯示，髖部骨折組無論DVT（P=0.03）還是PE（P=0.002）

18、，阿司匹林和安慰劑均有明顯的差異；而對(duì)于全髖關(guān)節(jié)置換的患者，阿司匹林（1.1%，22/2047例患者）和安慰劑（1.3%，26/2041例患者）在癥狀性DVT的發(fā)生率上無明顯差異。從血腫清除的情況來看，阿司匹林組（0.4%）和安慰劑組（0.4%）出血率沒有明顯的差異。PEP試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)在于樣本量很大，并且通過癥狀性事件的數(shù)次在評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果。對(duì)于髖部骨折和全髖關(guān)節(jié)置換的患者進(jìn)行總體評(píng)價(jià)顯示，癥狀性DVT的風(fēng)險(xiǎn)有輕度的下降（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.72，95%置信區(qū)間，）3。PEP試驗(yàn)在評(píng)價(jià)髖部骨折的患者時(shí)具有較好的效力，但對(duì)于髖關(guān)節(jié)置換的患者則并非如此。據(jù)我們所知，最近再?zèng)]有隨機(jī)對(duì)照研究單純?cè)u(píng)價(jià)阿司匹林

19、預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓事件的療效。根據(jù)PEP試驗(yàn)的結(jié)果，新版的ACCP指南推薦全關(guān)節(jié)置換術(shù)后采用低劑量阿司匹林進(jìn)行預(yù)防優(yōu)于不預(yù)防。利伐沙班利伐沙班是一個(gè)直接的因子Xa抑制劑，口服給藥，無需監(jiān)測(cè)。有4項(xiàng)III期隨機(jī)性試驗(yàn)對(duì)利伐沙班預(yù)防全關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)26-29（表3-4）。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批注該藥物應(yīng)用于臨床。在第一項(xiàng)全髖關(guān)節(jié)置換的研究26中，利伐沙班（每天10 mg）術(shù)后6小時(shí)開始給藥，與伊諾肝素（40 mg）術(shù)前一天晚上給藥相比，在預(yù)防總的VTE方面前者的效果更好（P<0.001），但癥狀性事件相差不大。在隨后的一項(xiàng)研究中，將利伐沙班的預(yù)防期限

20、延長到35天，發(fā)現(xiàn)比伊諾肝素預(yù)防10-14天在控制總的VTE和癥狀性事件方面均更有效（P<0.0001）27。表4 比較全髖置換術(shù)后伊諾肝素與其他新型抗凝藥物預(yù)防效果的隨機(jī)性臨床試驗(yàn)進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換的患者，應(yīng)用口服利伐沙班（10 mg，每天一次）在減少總的VTE方面比伊諾肝素（40 mg，每天一次）28。在隨后的一項(xiàng)研究中，對(duì)利伐沙班（10 mg，每天一次）和伊諾肝素（30 mg，每12小時(shí)一次）進(jìn)行了比較，利伐沙班組（6.9%，67/965例患者）VTE和死亡總的發(fā)生率明顯低于（P=0.0118）伊諾肝素組（10.1%，97/959例患者）29（其他相關(guān)的結(jié)果見表3）。應(yīng)用利伐沙班時(shí)主

21、要的爭論點(diǎn)在于首次給藥的時(shí)間。在這4項(xiàng)研究中，首次給藥時(shí)間為術(shù)后6-8小時(shí)，然而，術(shù)后次日給藥可能更安全，尤其這樣對(duì)癥狀性事件應(yīng)該沒有明顯的影響。在最近的一項(xiàng)回顧性研究中，全膝置換術(shù)后利伐沙班組再手術(shù)率比LMWH更高30。阿哌沙班阿哌沙班是一種特異性的因子Xa抑制劑，目前有三項(xiàng)獨(dú)立的多中心隨機(jī)性臨床試驗(yàn)將其與伊諾肝素的效果進(jìn)行比較31-33。在一項(xiàng)包括5407例全髖關(guān)節(jié)置換的研究中，阿哌沙班（2.5 mg，口服，每天兩次）與伊諾肝素（40 mg，每24小時(shí)一次）相比，可明顯降低總的VTE和死亡率（P<0.001）。阿哌沙班在每147例患者中可避免一次嚴(yán)重的VTE事件，且不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)

22、31。有兩項(xiàng)全膝關(guān)節(jié)置換的隨機(jī)性臨床試驗(yàn)對(duì)阿哌沙班和伊諾肝素進(jìn)行了比較32,33（表3）。有研究比較阿哌沙班（2.5 mg，口服，每天兩次）和伊諾肝素（30 mg，每12小時(shí)一次），兩組總的DVT發(fā)生率都很低，非劣標(biāo)準(zhǔn)（noninferiority criteria）為不發(fā)生明顯影響效果的事件，包括仍和VTE事件和各種原因?qū)е碌乃劳觯ū?）。然而，阿哌沙班組出血率明顯更低（P=0.05）32。在隨后的一項(xiàng)隨機(jī)性試驗(yàn)中，也顯示阿哌沙班（2.5 mg，口服，每天兩次）并不比伊諾肝素（40 mg，每24小時(shí)一次）差，阿哌沙班組總的VTE和死亡率均比伊諾肝素組更低（P<0.0001）33。在主要

23、的出血事件和臨床相關(guān)但非主要的出血事件方面均沒有明顯的差異（表3）。從這兩項(xiàng)研究結(jié)果的比較來看，伊諾肝素有兩種不同的給藥劑量，阿哌沙班的效果優(yōu)于40 mg伊諾肝素，但相比30 mg每天兩次并沒有明顯的優(yōu)勢(shì)。達(dá)比加群達(dá)比加群酯是一種口服的直接凝血因子抑制劑，PDA已批準(zhǔn)其用于預(yù)防卒中和房顫，但不是預(yù)防VTE。共有4項(xiàng)全關(guān)節(jié)置換的隨機(jī)性臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種不同劑量達(dá)比加群（220 mg和150 mg）的效果，均為每日一次，并與伊諾肝素進(jìn)行對(duì)比34-37（表3和4）。在一項(xiàng)雙盲研究中，3494例全髖關(guān)節(jié)置換的患者，200 mg和150 mg的療效都不比伊諾肝素（每天40 mg）差34。隨后有一項(xiàng)全髖關(guān)節(jié)

24、置換的隨機(jī)性臨床試驗(yàn)，口服達(dá)比加群（220 mg，每日一次）與伊諾肝素（40 mg，每天一次）進(jìn)行比較，兩組總的VTE和死亡率均相似（7.7%：8.8%），達(dá)比加群并沒有明顯的優(yōu)勢(shì)35。在一項(xiàng)全膝關(guān)節(jié)置換的隨機(jī)性研究中，兩種劑量的達(dá)比加群均不次于伊諾肝素（40 mg）的療效，但是兩種劑量與伊諾肝素相比都沒有明顯的優(yōu)勢(shì)36。在全膝關(guān)節(jié)置換的第2項(xiàng)研究中，兩種劑量的達(dá)比加群都與伊諾肝素（30 mg，每天兩次）進(jìn)行比較，達(dá)比加群的給藥方案沒有顯示出非劣（noninferiority）。此外，三組之間較大的出血性事件均沒有明顯的差異37。根據(jù)這4項(xiàng)隨機(jī)性臨床試驗(yàn)，ACCP指南制定小組的結(jié)論認(rèn)為達(dá)比加群

25、與LMWH有類似的效果，出血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)也相當(dāng)。機(jī)械性預(yù)防措施間歇性充氣加壓裝置最近，全髖和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用間歇性充氣加壓裝置越來越普遍。這一裝置最大的優(yōu)勢(shì)在于沒有出血的風(fēng)險(xiǎn)。而已往，間歇性充氣加壓裝置的使用受到限制，最主要的原因是出院后這一預(yù)防措施不得不停止，這種情況目前已經(jīng)有所改觀。最近研制出的便攜式裝置可在出院以后繼續(xù)提供機(jī)械性預(yù)防?；颊邔?duì)間歇性充氣加壓裝置的順應(yīng)性也是一個(gè)問題，不過有了這種新型的裝置，外科醫(yī)生可以決定間隔多久患者便可使用一次。確定全關(guān)節(jié)置換術(shù)后機(jī)械加壓裝置的預(yù)防效果比較困難，因?yàn)樵u(píng)價(jià)這些裝置的研究多是在單一研究中心進(jìn)行小樣本的隨機(jī)性試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的質(zhì)量通常存在一些問題

26、，主要包括患者隨機(jī)、沒采用盲法以及II型錯(cuò)誤敏感度等方面1，38-47。大約20多年前，有3項(xiàng)全髖關(guān)節(jié)置換的小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示在控制近端血栓形成方面華法林比充氣加壓長靴更有效38-40。根據(jù)這3項(xiàng)研究，有一種觀點(diǎn)認(rèn)為間歇性充氣加壓裝置不應(yīng)該單獨(dú)用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防血栓形成1。然而，在后來的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究中，比較了間歇性足底加壓裝置與LMWH預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的效果，足部充氣泵組（18%，24/136例患者）和伊諾肝素組（13%，18/138例患者）DVT的發(fā)生率類似48。全膝置換術(shù)后機(jī)械加壓裝置的預(yù)防效果有多項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行過研究。大約在20-30年前，有4項(xiàng)相關(guān)的研究顯示，充氣加壓長靴可使總的風(fēng)險(xiǎn)下降56%，但僅僅分析了110例患者41-44。在另外4項(xiàng)研究間歇性足底加壓裝置的小樣本隨機(jī)性臨床試驗(yàn)（172例）中，間歇性足底加壓裝置是總的風(fēng)險(xiǎn)下降約37%1,8,45-47。最近有研究評(píng)價(jià)全關(guān)節(jié)置換術(shù)后間歇性充氣加壓裝置聯(lián)合LMWH與單純LMWH的預(yù)防效果,結(jié)果顯示聯(lián)合LMWH與機(jī)械加壓裝置在減少總的DVT發(fā)生率方面效果更好，但癥狀性事件的發(fā)生率沒有明顯差異（表5）49-51。然而，該研究不僅納入了全髖關(guān)節(jié)置換的患者，還納入了全膝關(guān)節(jié)置換的患者，并且該研究沒有對(duì)癥狀性事件的差異分別進(jìn)行觀察49-51。表5 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后藥物預(yù)防