化療論文化療引起的惡心嘔吐機(jī)制研究進(jìn)展及其對策

1、化療論文|化療引起的惡心嘔吐機(jī)制研究進(jìn)展及其對策    b【摘要】/b  化療引起的惡心嘔吐是化療最常見的不良反應(yīng)，本文就目前國際上對于惡心、嘔吐作用機(jī)制的研究進(jìn)行了綜述，并對惡心、嘔吐研究進(jìn)展進(jìn)行了探討和展望，同時綜述了目前常用的治療方法。b【關(guān)鍵詞】/b  惡心;嘔吐;化療;進(jìn)展在化療可能引起的各種不良反應(yīng)中，胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉等最為常見，其他常見的還有血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性等。在臨床應(yīng)用中，化療引起的不良反應(yīng)能否處理得當(dāng)，對于提高患者信心，提高患者對治療的依從性尤為重要，特別在中國，廣大患者往往將能否

2、進(jìn)食及進(jìn)食多少作為判斷病情好壞的指標(biāo)，由此可見對于胃腸道不良反應(yīng)處理的重要性。而在過去的20年中，惡心、嘔吐的對癥處理已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，極大減輕了患者的痛苦，但其機(jī)制還不明確。b1 概況/b1.1 惡心與嘔吐的定義 惡心為上腹部不適和緊迫欲吐的感覺?？砂橛忻宰呱窠?jīng)興奮的癥狀，如皮膚蒼白、出汗、流涎、血壓降低及心動過緩等，常為嘔吐的前奏。一般惡心后隨之嘔吐，但也可僅有惡心而無嘔吐，或僅有嘔吐而無惡心1。嘔吐是通過胃的強(qiáng)烈收縮迫使胃或部分小腸的內(nèi)容物經(jīng)食管、口腔而排出體外的表現(xiàn)。其過程可以分為3個階段，即惡心、干嘔與嘔吐。惡心時胃上部放松而胃竇部短暫收縮;嘔吐時胃竇部持續(xù)收縮，賁門開放，腹肌收縮

3、，腹壓增加，迫使胃內(nèi)容物急速而猛烈地從胃反流，經(jīng)食管、口腔而排出體外1?；熞鸬膼盒?、嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是指在化療過程中，由化療藥物所導(dǎo)致的惡心、嘔吐。1.2 分類 CINV根據(jù)嘔吐時間可以分為3類2：1.2.1 急性惡心、嘔吐(acute emesis) 指給予化療藥物后24 h之內(nèi)發(fā)生的惡心、嘔吐。在沒有進(jìn)行預(yù)防性止吐的的情況下,通常在治療后56 h達(dá)到高峰，該類型的惡心、嘔吐往往比較嚴(yán)重。.1.2.2 遲發(fā)性嘔吐(delayed emesis) 指給予化療藥物24 h后出現(xiàn)的惡心、嘔吐。其中40%50%發(fā)生

4、于化療后2448 h，有時可持續(xù)57天，嚴(yán)重程度多較急性嘔吐為輕，但持續(xù)時間往往較長。1.2.3 預(yù)期性嘔吐(anticipatory emesis) 由條件反射引起,多由于既往化療惡心、嘔吐控制不良3,患者見到化療藥物或其他與化療相關(guān)的事物,即出現(xiàn)惡心、嘔吐,隨著近年來各種新型止吐藥的應(yīng)用,該種嘔吐已明顯減少。按照發(fā)生機(jī)制亦可以分為:反射性嘔吐,由咽部刺激、胃腸道疾病等所致;中樞性嘔吐,由神經(jīng)系統(tǒng)疾病,諸如顱內(nèi)感染、腦血管疾病以及全身性疾病如尿毒癥、肝昏迷等所致4。b2 惡心嘔吐的通路及作用位點(diǎn)/b2.1 毒性物質(zhì)(包括化療藥物) 作用于腸腔，可以直接作用于腸道黏膜,或者通過血液循環(huán)作用于腸

5、嗜鉻細(xì)胞并使腸嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，作用于腹腔迷走傳入神經(jīng)末梢的相關(guān)受體。迷走神經(jīng)纖維投射到背側(cè)腦干(dorsal brainstem)，多數(shù)投射到孤束核(the nucleus tractus solitarius,NTS)，少數(shù)投射到最后區(qū)(area postrema,AP，嘔吐中樞), 這兩個部位被稱為迷走背核復(fù)合體(dorsal vagal complex),從而引起嘔吐。有趣的是,心肌梗死的時候,迷走傳入神經(jīng)也可被激動,從而引起惡心、嘔吐5,而在肺部迷走神經(jīng)的激動卻不會引起嘔吐,相反,會抑制嘔吐5。 在以狗為模型的實(shí)驗(yàn)中,迷走神經(jīng)切斷術(shù)和內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)可以完全消除DDP引起的嘔吐,但

6、單純內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)不可以6,提示DDP引起的嘔吐主要通過作用于腹腔迷走傳入纖維起作用,當(dāng)然,不能完全除外嘔吐中樞的作用6。在迷走背核復(fù)合體中存在大量可能在嘔吐機(jī)制中扮演重要角色的神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括神經(jīng)激肽-1受體、5-羥色胺3(5-HT3)受體、多巴胺2受體，可分別與P物質(zhì)、5-羥色胺、多巴胺結(jié)合。5-HT作用于5-HT3受體，是目前研究比較清楚的,也是最重要的一種神經(jīng)遞質(zhì)，在早期的研究中,發(fā)現(xiàn)有些遞質(zhì)可以增加5-HT的釋放,比如乙酰膽堿(作用于M3受體)、去甲腎上腺素(作用于β腎上腺素受體)、組胺(作用于H3受體)、5-HT(作用于5-HT3受體);有些可以減少5-HT的釋

7、放,比如γ-氨基丁酸(作用于γ-氨基丁酸B受體)、5-HT(作用于5-HT4受體)、去甲腎上腺素(作用于α2腎上腺素受體)、血管活性肽(VIP)和生長抑素7。就作用方式來說,5-HT似乎通過旁分泌的方式作用于迷走神經(jīng)末梢的可能性更大。具體神經(jīng)遞質(zhì)的敘述見后,包括P物質(zhì)等。2.2 最后區(qū)(area postrema) 又常被稱為嘔吐中樞,催吐化學(xué)感受區(qū)(chemoreceptor trigger zone,CTZ)8,屬于室周器官,位于第四腦室底的尾端,在此處,血腦屏障較為薄弱,也有的教科書認(rèn)為此處缺乏血腦屏障9,因此可以受到血液或者腦

8、脊液中刺激物的影響,并引起嘔吐，其具體機(jī)制尚不十分明確。動物實(shí)驗(yàn)中,嗎啡和多巴胺激動劑可以作用于此處引起嘔吐5，10,嗎啡通過作用于CTZ的多巴胺D2受體引起嘔吐,此種嘔吐可以通過靜脈或腦室內(nèi)注射甲氧氯普胺抑制10;對于5-HT3在此處的作用,仍然存在爭議, Fukui等5以狗為模型的實(shí)驗(yàn)中,將5-HT3阻滯劑(ICS205930)注入第四腦室,對DDP引起的嘔吐沒有作用,同時,低劑量的5-HT3阻滯劑靜脈注射可以抑制嘔吐。Higgins等7以雪貂為模型的實(shí)驗(yàn)中將5-HT阻滯劑注入最后區(qū),可以抑制由DDP引起的嘔吐,且用量較腹腔注射和靜脈注射為低。2.3 其他 被正式提出的還有高級神經(jīng)中樞，比

9、如杏仁核11-13。2.4 嘔吐信號的傳出 需要與腦干中的核團(tuán)相協(xié)調(diào),尤其是小細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(parvicellular reticular formation)、孤束核、 Btzinger復(fù)合體。傳出神經(jīng)包括食管、胃和小腸的迷走傳出神經(jīng),支配腹肌的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元,膈肌的運(yùn)動神經(jīng)元。自主傳出神經(jīng)也支配心、肺、唾液腺、皮膚,這也解釋了嘔吐的一些前驅(qū)癥狀。b3 關(guān)于通路的一些思考/b臨床上一般將胃腸道毒性反應(yīng)分為4個等級:惡心、暫時性嘔吐、嘔吐需治療、難控制的嘔吐14，更習(xí)慣將惡心看作是發(fā)生嘔吐的必經(jīng)之路,當(dāng)然也可僅有惡心而無嘔吐，或僅有嘔吐而無惡心。隨著5-HT阻滯劑等藥物的臨床應(yīng)用,嘔吐得到了比

10、較好的控制,可同時,對于惡心的控制卻始終差強(qiáng)人意,提示在惡心的發(fā)病機(jī)制中,除了目前已知的通路和受體以外,還有其他受體或者通路存在。但因?yàn)閯游飷盒男袨榈慕缍ū容^困難,尚存在爭議,從而給該方面的研究帶來很大困難。同時,其他一些嘔吐類型,比如預(yù)期性嘔吐等,似乎并沒有涉及腦外通路。提示可能存在多種通路,或并行或串行,只有所有這些通路均被阻斷了,才能比較好地抑制嘔吐。b4 目前已知的神經(jīng)遞質(zhì)及其代表藥物/b4.1 多巴胺、組胺、毒蕈堿受體及受體阻滯劑 多巴胺受體阻滯劑包括氯丙嗪、多潘立酮、胃復(fù)安(甲氧氯普胺)等。組胺受體阻滯劑包括異丙嗪等,毒蕈堿受體阻滯劑包括東莨菪堿等。這些也是最早應(yīng)用的止吐藥物。甲氧

11、氯普胺的作用很有特點(diǎn),在常規(guī)劑量(0.150.30mg/kg),對DDP引起的嘔吐沒有作用,但對脫水嗎啡引起的嘔吐有抑制作用，已經(jīng)證明這是阻滯了多巴胺D2受體所致;而在高劑量(2 mg/kg)也可以阻滯5-HT3受體,且可以抑制DDP引起的嘔吐,毒性反應(yīng)包括輕度嗜睡、腹瀉、可逆的錐體外系反應(yīng)15-16。在多巴胺受體亞型中,嘔吐機(jī)制不涉及D1和D4受體,但與D3受體有關(guān)16-17。4.2 5-HT、5-HT3及其受體阻滯劑 是目前臨床止吐治療的主力軍,得到廣泛應(yīng)用的5-HT3受體阻滯劑有5種:昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)

12、、托烷司瓊(tropisetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)。其中前4種對化療引起的急性嘔吐效果較好,而對于遲發(fā)性嘔吐效果則差很多。帕洛諾司瓊有別于前4種,有著更長的半衰期(大約40 h)和更好的受體親和力。5-HT3受體分布于中樞(最后區(qū)，孤束核)和外周(迷走傳入神經(jīng))18-20，但5-HT與5-HT3受體在外周迷走傳入神經(jīng)的結(jié)合占主導(dǎo)地位5,21。在北美進(jìn)行的一項(xiàng)應(yīng)用中致吐性藥物的臨床試驗(yàn)中,帕洛諾司瓊對于急性和遲發(fā)性嘔吐的控制均優(yōu)于多拉司瓊。在Eisenberg等22進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)中,應(yīng)用以DDP為基礎(chǔ)的高致吐性藥物,以嘔吐的完全緩解(無嘔吐、無解救治療)作為評價終點(diǎn),對

13、于急性嘔吐,帕洛諾司瓊劑量在3 μg/kg以上組CR率均超過40%(3、10、30、90 μg/kg組的CR率分別為46%、40%、50%、46%),對于遲發(fā)性嘔吐,10或30 μg/kg組在進(jìn)行化療后的7天內(nèi)仍保持了大約1/3的CR。對于延遲性嘔吐,帕洛諾司瓊組只是比昂丹司瓊組稍高。在該實(shí)驗(yàn)中,有2/3的患者同時應(yīng)用了地塞米松,在這些患者中,合并應(yīng)用帕洛諾司瓊組對于延遲性嘔吐的CR率明顯高于合并應(yīng)用昂丹司瓊組(42%vs.28.6%)。另有文獻(xiàn)則認(rèn)為在進(jìn)行化療后24 h,為了防止延遲性嘔吐而應(yīng)用5-HT3阻滯劑,無論從臨床證據(jù)抑或是從花費(fèi)效益比來說,

14、均不可取23-24。目前所有的文獻(xiàn)均表明5-HT3的不良反應(yīng)是可以良好耐受的,包括輕度的頭痛、暫時的轉(zhuǎn)氨酶升高和便秘?；谝陨细鹘M實(shí)驗(yàn)的有效率,很明顯,5-HT不會是惟一的遞質(zhì)。然而,有沒有這種可能,5-HT的存在只是增加了迷走神經(jīng)對于其他物質(zhì)的敏感性,比如嗜鉻細(xì)胞釋放的P物質(zhì)或者由于抗腫瘤治療導(dǎo)致的細(xì)胞死亡所釋放的物質(zhì)尚不得而知。4.3 P物質(zhì)及神經(jīng)激肽1受體阻滯劑 迄今為止,已分離出3種速激肽,即P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B,可分別與神經(jīng)激肽1受體、神經(jīng)激肽2受體、神經(jīng)激肽3受體結(jié)合25-26。2003 年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿瑞吡坦(aprepitant,神經(jīng)激肽1受體阻滯劑)用

15、于高度致吐化療方案所致惡心、嘔吐。關(guān)于P物質(zhì)與神經(jīng)激肽1 受體的相互作用還有很多未知的方面。目前,雪貂、豬、狗等的動物實(shí)驗(yàn)揭示了P物質(zhì)作用的范圍廣泛,作用位點(diǎn)包括前庭系統(tǒng)、嘔吐中樞、腹腔迷走傳入神經(jīng)27。 有報(bào)道認(rèn)為，其止吐作用是中樞性的28。Hesketh等29比較了在用DDP進(jìn)行化療的患者中,神經(jīng)激肽1受體阻滯劑、5-HT3受體阻滯劑以及兩者聯(lián)合應(yīng)用的療效。在整個觀察中(DDP應(yīng)用后7天),應(yīng)用神經(jīng)激肽1受體阻滯劑的患者嘔吐的控制率非常好。然而在第一個24 h內(nèi),應(yīng)用5-HT3受體阻滯劑發(fā)生嘔吐的患者人數(shù)較少。而大部分NK1受體阻滯劑治療失敗發(fā)生在應(yīng)用DDP后812 h,5-HT3受體阻滯

16、劑治療失敗則相對平均地發(fā)生于各個時段。同時接受2種抗嘔吐藥物的患者癥狀控制明顯好于單用一種。提示5-HT3主要介導(dǎo)了早期的嘔吐過程。其后,P物質(zhì)作用于NK1受體則成為主導(dǎo)。而在其后Hesketha等30進(jìn)行的另外一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究中，阿瑞吡坦組療效明顯好于標(biāo)準(zhǔn)治療組(昂丹司瓊+地塞米松)，CR為72.7% vs.52.3%。King等31進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)則提示NK3受體阻滯劑對于DDP引起的嘔吐或相關(guān)的進(jìn)食和飲水減少沒有作用,且與劑量無關(guān)。4.4 其他 地塞米松在臨床的應(yīng)用已經(jīng)有很長的歷史,多與其他止吐藥聯(lián)合應(yīng)用,已有證據(jù)表明地塞米松對于急性和延遲性嘔吐均有作用32-35，但對其作用機(jī)制仍然知

17、之甚少。其他諸如安定等鎮(zhèn)靜藥物也有其應(yīng)用的空間，此處可具體參考NCCN的止吐指南。值得一提的是沙利度胺,這個曾經(jīng)用于治療妊娠嘔吐的藥物,目前發(fā)現(xiàn)其有抑制血管生成、調(diào)節(jié)免疫等作用,但對于其為何能夠治療妊娠嘔吐及其止吐機(jī)制卻仍然一無所知。b5 思考/b經(jīng)過近幾十年的研究,對于嘔吐的治療,尤其是化療引起的嘔吐,已經(jīng)取得了很大進(jìn)步,但仍沒能夠完全做到止吐,這提示除了目前所知的5-HT和P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)外,仍有其他神經(jīng)遞質(zhì)的參與,而這些神經(jīng)遞質(zhì)可以是引起嘔吐的,也可以是抑制嘔吐的,或許在正常人體,本身就存在止吐與致吐的平衡。從生物進(jìn)化角度來說,嘔吐作為人體的一種自我保護(hù)機(jī)制,難以去完全抑制它,而只能減輕

18、,因?yàn)槠錂C(jī)制可能牽扯若干種或者數(shù)十種機(jī)制(途徑),一條途徑被抑制了,則另外的途徑就會相應(yīng)地代償。所以,雖然目前的致吐治療已經(jīng)有了很大進(jìn)步,但還有太多的未知領(lǐng)域。b【參考文獻(xiàn)】/b  1 陳文彬，潘祥林.診斷學(xué)M.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:35-36.2 Jordan K, Kasper C, Schmoll HJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: current and new standards in the antiemetic prophylaxis and treatment J.Eur J Cance

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