卡培他濱增敏聯(lián)合后程加速超分割放射治療食管癌的療效觀察

1、卡培他濱增敏聯(lián)合后程加速超分割放射治療食管癌的療效觀察          【摘要】  目的 探討口服卡培他濱增敏聯(lián)合后程加速超分割(簡(jiǎn)稱(chēng)后超)放射治療食管癌的近期療效、生存期及毒副反應(yīng)。方法 將82例食管癌患者隨機(jī)分為后超+卡培他濱組（治療組）和單純后超組（對(duì)照組）。放療前2/3療程常規(guī)分割，即2?Gy/次，5次/周，共40?Gy，后1/3療程1.5?Gy/次，2次/d，間隔6?h或以上，5?d/周，總劑量6570?Gy。治療組自放療第1?d開(kāi)始口服卡培他濱1?000?mg/m2，2次/d，連續(xù)

2、服用14?d，休息7?d，治療周期為21?d,共治療2個(gè)周期。結(jié)果 82例患者全部完成治療計(jì)劃，治療組和對(duì)照組近期療效分別為89.7%和76.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）,1年生存率分別為80.5%和73.2%(P0.05)，放射性食管炎和骨髓抑制的發(fā)生率，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 口服卡培他濱增敏聯(lián)合后程加速超分割放療可提高食管癌的近期療效，未增加毒副反應(yīng)，耐受性良好，遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步觀察。 【關(guān)鍵詞】  食管腫瘤；放射療法；藥物療法；放射劑量分次To evaluate the response, survival and toxicity of capecitabin

3、e combined with late course accelerated hyperfractionated radiotherapy(LCAHR) for esophageal cancer. Methods  Eightytwo patients were randomly divided into two groups： 41 patients in the treatment group received capecitabine combined with LCAHR, and the other 41 patients in the control group re

4、ceived only LCAHR. All patients were treated by conventional fractionated radiotherapy during   the first twothirds of the whole course with 40?Gy in 20 fractions, followed by LCAHR with 2530?Gy in 1719 fractions, 1.5?Gy per fraction, twice a day, with an interval of more than 6 hours betw

5、een fractions to a total dose of 6570?Gy. The treatment group took 1?000?mg/m2 capecitabine twice a day for fourteen days followed by a 7day rest period from the first day of radiotherapy, every 3 weeks as one cycle, totally 2 cycles. Results  All patients completed treatment courses. The short

6、term response rate of the treatment group and the control group was 89.7% and 76.9% respectively with statistically significant differences. The 1year survival rate was 80.5% and 73.2% in the treatment and control groups respectively(P0.05). As for acute radiation esophagitis and myelosuppression, t

7、here were no significant differences between the two groups. Conclusions  Capecitabine combined with late course accelerated hyperfractionated radiotherapy for esophageal cancer can improve the shortterm response rate. Its side effects are not statistically different from those of LCAHR alone a

8、nd are tolerable, however its longterm results need further study in the clinic.Key words： Esophageal neoplasms; Radiotherapy; Drug therapy; Dose fractionation   單純放射治療食管癌的效果仍不十分理想，其5年生存率不足30%，失敗的主要原因是局部腫瘤未控或復(fù)發(fā)，其次是淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1。后程加速超分割放射治療（簡(jiǎn)稱(chēng)后超）能明顯提高腫瘤的局部控制率，但無(wú)法降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2。腫瘤內(nèi)選擇性激活的口服化療藥卡培他濱具有

9、療效好、副反應(yīng)輕、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)。因此，本研究于2006年1月至2006年8月對(duì)82例食管癌患者進(jìn)行口服卡培他濱增敏聯(lián)合后程加速超分割放療和單純放射治療食管癌的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)將初步結(jié)果報(bào)告如下。1  資料與方法1.1  臨床資料 2006年1月2006年8月山東省立醫(yī)院腫瘤中心收治的食管鱗癌患者82例，男62例，女20例，4376歲，平均57.5歲。病灶部位：頸段9例，胸上段36例，胸中段26例，胸下段11例。病灶長(zhǎng)度：5?cm 23例，5cm 59例；Karnofsky評(píng)分70分。既往未行手術(shù)、放化療，無(wú)穿孔前征象，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，骨髓及肝腎功能正常，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

10、將患者隨機(jī)分為后超+卡培他濱組（治療組）和單純后超組（對(duì)照組），每組41例，其一般資料具有可比性。1.2  儀器與藥品 PRIMUS直線(xiàn)加速器系西門(mén)子公司產(chǎn)；卡培他濱（商品名希羅達(dá)）系瑞士巴塞爾豪夫邁·羅氏有限公司制造，上海羅氏制藥有限公司分裝，規(guī)格為500?mg/片，批號(hào)：SH0075。1.3  治療方法  治療組：6MV或15MVX線(xiàn)照射，前2/3療程常規(guī)分割放射治療，即2?Gy/次，5次/周，照射劑量達(dá)40?Gy，后1/3療程改為加速超分割照射，即1.5?Gy/次，2次/d，間隔6?h或以上，5?d/周，全程總劑量達(dá)6570?Gy。自放療第1?d開(kāi)

11、始口服卡培他濱1?000?mg/m2，2次/d，連續(xù)服用14?d，治療周期為21?d,休息7?d，共治療2個(gè)周期。對(duì)照組：?jiǎn)渭兎暖?，放療方法同治療組。放化療過(guò)程中每周查血常規(guī)1次，每2周食管鋇劑造影檢查1次，放療20次后復(fù)查胸部CT，定期檢查肝腎功能。1.4  觀察指標(biāo) 近期療效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照萬(wàn)均等3食管癌放射治療近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)放射治療結(jié)束時(shí)的食管鋇劑造影檢查結(jié)果分為完全緩解（CR）、部分緩解(PR)、無(wú)緩解(NR)，有效為CR+PR； 1年生存率； 不良反應(yīng)。按實(shí)體瘤NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定抗癌藥物毒性反應(yīng)，分為0度。放療毒副反應(yīng)按照RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。1.5 

12、隨訪(fǎng) 所有患者均被隨訪(fǎng)至2007年8月，失訪(fǎng)4例，隨訪(fǎng)率94.9%。1.6  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存率計(jì)算采用KaplanMeier法，Logrank法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，構(gòu)成比采用2檢驗(yàn)。2  結(jié)  果2.1  近期療效評(píng)價(jià)  見(jiàn)表1（略）。由表1可見(jiàn)，治療組的近期有效率高于對(duì)照組。         2.3  毒副反應(yīng) 兩組患者放射性食管炎和骨髓抑制的發(fā)生率見(jiàn)表2。治療組尚有4例發(fā)生胃腸道反應(yīng)，均為輕度，3例發(fā)生手足綜合征，為度，給予

13、對(duì)癥處理后不影響卡培他濱的治療。3  討  論   根據(jù)放射生物學(xué)原理，鱗癌在常規(guī)分割放療（4±1）周后，腫瘤細(xì)胞發(fā)生加速再增殖，后程加速超分割放療在放療后段加大照射力度，不但抑制腫瘤細(xì)胞加速再增殖，亦能阻止腫瘤細(xì)胞亞致死損傷和潛在性致死損傷的修復(fù)，從而提高療效4。臨床研究表明5，后超放療較常規(guī)放療的5年腫瘤控制率由26.2%提高到55.8%(P0.01)， 5年生存率由14.3%提高到32.6%(P0.05)，為改善食管癌放療療效開(kāi)辟了新的治療途徑。本研究結(jié)果表明，單純后超放療食管癌近期有效率為76.9%，1年生存率為73.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道相

14、似。然而，食管癌既是局部區(qū)域性疾病，又是全身性疾病，影響食管癌放療療效的因素也是多方面的，腫瘤細(xì)胞加速再增殖可能是其中之一。另外，隨著食管癌放療局部控制率的提高，其局部復(fù)發(fā)或未控的幾率與轉(zhuǎn)移率較為接近，且部分患者二者并存，提示在注重提高局部控制率的同時(shí)，也需要關(guān)注如何降低食管癌的轉(zhuǎn)移，采取多學(xué)科綜合治療的模式。   同步放化療對(duì)食管癌有較好的療效，但較重的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用67。近年，放療增敏劑日益受到人們的重視，其中氟尿嘧啶的放療增敏作用已被很多研究所證實(shí)。它主要作用于對(duì)放射線(xiàn)相對(duì)抗拒的S期細(xì)胞，抑制放療后腫瘤細(xì)胞的加速再增殖，并可使G1期細(xì)胞達(dá)到同步化，從而產(chǎn)生良

15、好的放療增敏作用，臨床應(yīng)用于肺癌、食管癌、鼻咽癌和喉癌，顯示出明顯的增敏效果。卡培他濱為口服氟尿嘧啶氨甲酸酯，其本身無(wú)細(xì)胞毒性，通過(guò)利用腫瘤內(nèi)高濃度胸苷磷酸化酶(TP酶)轉(zhuǎn)化為5Fu在腫瘤內(nèi)選擇性激活，從而提高療效，降低毒性。同時(shí)，放療與卡培他濱有協(xié)同作用，在許多人類(lèi)腫瘤移植物中，放療可增強(qiáng)腫瘤組織中TP酶的表達(dá)8，從而增加腫瘤內(nèi)氟尿嘧啶的濃度。本研究應(yīng)用卡培他濱增敏聯(lián)合后超放射治療食管癌，結(jié)果表明，近期有效率比對(duì)照組提高了12.8%，1年生存率為80.5%，生存率曲線(xiàn)顯示，長(zhǎng)期生存率比對(duì)照組有提高的趨勢(shì)，值得進(jìn)一步研究。   本研究中，治療組1年生存率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

16、差異，可能與樣本量較小有關(guān)，且聯(lián)合治療的目的主要是降低轉(zhuǎn)移率，而短期內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率尚低，故本研究因隨訪(fǎng)時(shí)間較短，尚不能顯示聯(lián)合治療對(duì)長(zhǎng)期生存的優(yōu)勢(shì)。其他放射增敏劑如紫杉醇9、替加氟10、順鉑11等聯(lián)合后超放療食管癌的研究顯示，聯(lián)合治療組生存率及局部控制率較單純放療組有較大提高，但急性毒副反應(yīng)明顯增加。本研究中所用的卡培他濱為新型靶向制劑，具有口服給藥方便，毒副反應(yīng)輕的優(yōu)點(diǎn)，結(jié)果表明，絕大部分患者均能耐受，尤其對(duì)于年齡較大、一般狀況較差、不能耐受強(qiáng)烈化療藥物的患者，口服卡培他濱聯(lián)合治療可以彌補(bǔ)單純放療之不足。由于本研究隨訪(fǎng)時(shí)間短，其遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步觀察。2Zhao K L, Shi X H, J

17、iang G L, et al. Latecourse accelerated hyperfractionated radiotherapy for localized esophageal carcinomaJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 60(1):123129.3萬(wàn)均，肖愛(ài)幼，高淑珍，等. 食管癌放療后近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)附1000例分析J.中國(guó)放射腫瘤學(xué)，1989，3（1）：205207.4Struikmans H， Kal H B， Hordijk G J， et al. Proliferative capacity in head and

18、neck cancerJ. Head Neck, 2001, 23(6):484491.5施學(xué)輝，吳根娣，劉新偉.后程加速超分割放射治療食管癌的長(zhǎng)期療效J.中華放射腫瘤學(xué)雜志,1997,6(1):1215.6Cooper J S, Guo M D, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: longterm followup of a prospective randomized trial (RTOG 8501)J. JAMA, 1999, 281（17）:16231627. 7Zhao K L, Shi X H, Jiang G L, et