從基因_遺傳密碼到基因組學和生物信息學

1、從基因、遺傳密碼到基因組學和生物信息學林俠(中國社會科學院哲學研究所科技哲學研究室,北京100732摘要:DNA雙螺旋模型的建成是20世紀生物學領(lǐng)域極為重要的發(fā)現(xiàn),它為現(xiàn)代分子生物學的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。DNA結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和后來“中心法則”的提出,以及隨后發(fā)明的重組DNA和分子克隆技術(shù),使人類獲得了嶄新的干預(yù)生物進化和優(yōu)化生物的某些功能的有效手段和途徑。而20世紀90年代以來,基因組學和生物信息學無疑已成為當前和今后相當長的時期內(nèi)較活躍和影響較大的生物科學前沿學科?；仡?0世紀生物科學發(fā)展的主要路線和過程,可以清楚地看到,DNA雙螺旋模型在其中所處的承上啟下的關(guān)鍵位置和所起到的核心作用。因此,研究、

2、了解DNA雙螺旋模型產(chǎn)生的背景、條件,及其對生物學發(fā)展產(chǎn)生的積極影響,對我們深刻認識這一重大發(fā)現(xiàn)的科學價值,正確把握現(xiàn)代生命科學發(fā)展的規(guī)律和方向,是大有裨益的。關(guān)鍵詞:DNA;基因;基因組學中圖分類號:R-09;Q1文獻標識碼:A文章編號:1002-0772(200307-0010-04From G ene G enetic Code to G enomics and BioinformaticsL IN Xia(Institute of Philosophy,Academy of Social Sciences,Beijing100732,ChinaAbstract:The construc

3、tion of the double helix model of DNA is the most im portant biological discovery in20th century, and it has laid the foundation for modern molecular biology successfully.Together with the“central dogma”,DNA recom2 binant and molecular cloning techniques,it gave people very powerful means and effect

4、ive protocols to intervene and opti2 mize some functions of some s pecies.Since1990,genomics and bioinformatics become more and more active.In retros pect, we can conclude that the double helix model had played a key role in the development of modern biological sciences. Therefore,enquiry and exploi

5、t the background,the condition,and its im pact of the discovery of the double helix will have positive implication for us to fully understand the meanings and scientific values of DNA double helix.K ey Words:DNA;gene;genomics今年是沃森和克里克發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)50周年,為慶賀這一偉大發(fā)現(xiàn),全世界的生物科學機構(gòu)、組織和科學家們舉行了一系列的活動以資紀念。這些活動的規(guī)模和盛

6、況本身不僅說明了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)是20世紀生物學最為重要的發(fā)現(xiàn),以及分子生物學從誕生到發(fā)展已經(jīng)過去的50年的輝煌,而且表明生物學和生物技術(shù)乃至“生物經(jīng)濟”有著激發(fā)人們極大熱情和想象空間的未來前景。英國首相布萊爾撰文指出:“(盡管上個世紀科學成果顯赫,但任何突破都沒有50年前發(fā)現(xiàn)生命分子DNA結(jié)構(gòu)影響更大。它為現(xiàn)代生物科學奠定基礎(chǔ),為醫(yī)療、制藥、植物和動物科學行業(yè)的驚人進步打開大門”。美國國會還特別決定將今年的4月25日定為美國全國的“DNA日”。事實上,DNA雙螺旋模型的建成不僅極大地推進了人們對生物遺傳機制的認識水平,而且開辟了生物學新的學科領(lǐng)域,為人類從分子水平認識人類自身的發(fā)生、發(fā)育、遺

7、傳和衰老以及各生物體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)、功能和運行模式,奠定了堅實的基礎(chǔ)。DNA結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和后來“中心法則”的發(fā)現(xiàn),以及隨后發(fā)明的重組DNA和分子克隆技術(shù),使人類獲得了嶄新的干預(yù)生物進化和優(yōu)化生物的某些功能的有效手段和途徑。1DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的前后:基因、染色體、和遺傳密碼遺傳機制一直是生物學家關(guān)注的重大課題, 1865年,孟德爾通過豌豆子代遺傳性狀所顯示的規(guī)律,提出生物的性狀是通過獨立的單位即“遺傳因子”一代一代遺傳下去的,總結(jié)出著名的孟德爾遺傳定律(Mendels Law。1869年,瑞士科學家米歇爾(Friedrich Meischer第一次成功地從魚的精子細胞核中分離出DNA分子,這使得科

8、學家在更為精細的水平上探索生命的遺傳機制有了堅實的物質(zhì)基礎(chǔ)。緊接著,弗萊明(Walter Flemming描述了從染色體復(fù)制到有絲分裂的全過程,他的工作奠定了遺傳的染色體理論的基礎(chǔ)。1902年,薩頓(Walter Sutton發(fā)現(xiàn)了生殖細胞的分裂方式減數(shù)分裂(meiosis1,并進一步將孟德爾遺傳定律與染色體行為結(jié)合起來,擴充了染色體理論。此時,盡管科學家們從孟德爾的“遺傳因子”到染色體和減數(shù)分裂已經(jīng)取得了很大的成就,但是,究竟用什么樣的概念來描述遺傳因子一直沒有一致意見,直到1909年,丹麥植物學家約翰遜(Wilhelm Johannsen用“基因”(gene一詞取代了孟德爾的“遺傳因子”。

9、從此,基因便被看作是生物性狀的決定者,生物遺傳變異的結(jié)構(gòu)和功能的基本單位,而“基因”這個概念仿佛注定要像“原子”和“比特”這些概念一樣,成為一門學科里基礎(chǔ)的、核心化的概念,這也就在某種程度上為后來生物遺傳機制的進一步闡明提供了必要的理論抽象和概括。1926年,美國遺傳學家摩爾根(Mar2 gan發(fā)表了著名的基因論,指出位于染色體上的基因就是遺傳的基本單位,并通過對模式動物果蠅的遺傳規(guī)律的大量實驗研究,驗證了基因是組成染色體的遺傳單位,在染色體上占有一定的位置和空間,呈直線式排列這一論斷的正確性。雖然這一杰出的工作使摩爾根獲得了諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。但是,基因的具體功能和作用機制還是不太清楚。另

10、一方面,DNA分子盡管很早就被發(fā)現(xiàn)了,但是,其分子結(jié)構(gòu)一直是個謎。1950年科學家查伽夫(Chargaff指出DNA中核苷酸分子A和T,C和G 的數(shù)目是相等的。不管DNA分子從哪里取來,里面的A和T、C和G的數(shù)目都是一樣的。1951年,科學家在實驗室里得到了DNA結(jié)晶;1952年,發(fā)現(xiàn)病毒DNA進入細菌細胞后,可以復(fù)制出病毒顆粒;直到1953年威爾金斯(Maurice Wilkins和羅莎林德富蘭克林(Rosalind Franking研究小組拍出的當時最清晰的DNA結(jié)構(gòu)照片DNA的X-射線衍射圖譜才真正顯示了DNA微觀水平上的分子結(jié)構(gòu)特點。到了這個時候,DNA分子結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的時機已經(jīng)開始逐步成

11、熟了。DNA分子結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)雖然已經(jīng)指日可待,但學術(shù)上的競爭則更為激烈,而最終花落誰家則是“學識、戰(zhàn)略、學術(shù)氛圍、競爭合作關(guān)系等等綜合實力的較量結(jié)果”2。在此期間,有兩件事情是對DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)起了直接的促進作用:一是兩次獲得諾貝爾獎,有豐富經(jīng)驗的美國著名的化學家鮑林(Linus Paul2 ing在1950年成功地發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)分子的螺旋結(jié)構(gòu),給人以重要啟示;并且,鮑林還提出了一個骨架在內(nèi)的DNA分子的三螺旋模型,如果他有機會早一點看到DNA結(jié)構(gòu)的X光分析照片,也很可能率先發(fā)現(xiàn)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)。另外一件事是X射線衍射技術(shù)在生物大分子結(jié)構(gòu)研究中得到有效應(yīng)用,提供了決定性的實驗依據(jù)。DNA分子

12、結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)過程中必須解決的關(guān)鍵問題主要有:(1確定DNA分子是否是螺旋形結(jié)構(gòu);(2具體判定究竟是雙螺旋還是三螺旋結(jié)構(gòu);(3確定由脫氧核糖和磷酸組成螺旋的骨架,雙螺旋的兩條骨架是反向平行的,骨架是在螺旋的外側(cè);(4確定四種核苷酸分子A、G、C、T,組成遺傳密碼字母,它們排列在兩條螺旋的骨架上,通過分子間化合鍵的作用按照A-T,C-G的方式配對,位于螺旋的中央,兩條螺旋可攜帶相同的遺傳信息。沃森和克里克的雙螺旋模型為遺傳物質(zhì)提供了一個合理的、可能的復(fù)制和遺傳機理的解釋。到1958年,曼塞爾森(Matthew Meselson和史塔爾(Franklin Stahl證明了DNA半保留復(fù)制的正確性。隨著

13、后來人們對DNA復(fù)制機理的認識不斷深化,生物遺傳奧秘的大門已經(jīng)打開,為人類認識和改造生物帶來了美好的前景。發(fā)現(xiàn)雙螺旋結(jié)構(gòu)13年以后,科學家們解決了遺傳密碼的問題,即闡明了DNA分子如何攜帶遺傳信息的機制問題。2新世紀初基因組學和生物信息學的迅速發(fā)展“The human genome holds an extraordinary trove of information about human development, physiology,medicine and evolution.”人類基因組蘊涵著有關(guān)人類發(fā)育、生理、醫(yī)學和進化的珍貴信息。(參見國際人類基因組測序協(xié)作組,N at ure,

14、 P860,2001年2月15日1986年美國約翰霍普金斯(Johns Hopkins大學著名人類遺傳學家和內(nèi)科教授麥克庫塞克(Mc Kusick造出了“基因組學”(G e2 nomics這個名詞,意指從基因組水平研究遺傳的學科。這個詞一經(jīng)提出立刻被廣泛接受,頻頻出現(xiàn)于科學著作乃至大眾傳媒中?；蚪M學無疑已成為當前和今后相當長的時期內(nèi)較活躍和影響較大的生物科學前沿學科之一。從20世紀90年代人類基因組計劃啟動和實施以來,它不但集中了許多國家政府的投入,而且吸引了不同學科精英的廣泛參與,包括數(shù)學、物理、化學、計算機、材料等專業(yè)?；蚪M并不是各個單獨作用的基因的集合,它包含著對整個遺傳信息全局的、

15、高度協(xié)同的控制,使執(zhí)行一系列細胞功能。基因組生物學的研究將揭示整合的生物體系的相互關(guān)系。211基因組學是以積累數(shù)據(jù)和新發(fā)現(xiàn)為導(dǎo)向的科學基因組學發(fā)展的初期階段主要是發(fā)展新技術(shù),以高速度、高效率、大規(guī)模的方式積累數(shù)據(jù)。因為這些數(shù)據(jù)都是必需的、基本的生物信息。由于除了人類基因組以外,主要代表物種(動物和植物為主的基因組,主要家畜、家禽和農(nóng)作物基因組,都將可能進行較完整的DNA 測序工作,其數(shù)據(jù)產(chǎn)量將無疑是空前的。212 基因組學可能成為多學科相互滲透的“大科學”基因組信息正在以天文數(shù)字的計算量,規(guī)?；胤e累數(shù)據(jù)和信息。地球上現(xiàn)存物種無一例外,都具有各自的基因組,基因組作為信息載體,既是生命本質(zhì)研究的

16、出發(fā)點之一,又是生物信息學的歸宿。基因組的起源與進化和物種的起源與進化一樣是一個新的科學領(lǐng)域?；蚪M學研究包括對基因產(chǎn)物(轉(zhuǎn)錄子組和蛋白質(zhì)組的系統(tǒng)生物學研究,隨后必然要上升到細胞機制、分子機制和系統(tǒng)生物學的水平。因為,基因組的信息是用來發(fā)現(xiàn)和解釋具有普遍意義的生命現(xiàn)象和它們的變化、內(nèi)在規(guī)律、和相互關(guān)系,在這里學科交叉合作就成為必然:基因組的復(fù)雜性必然導(dǎo)致多學科的引進和介入,例如,各生物學科、醫(yī)學、藥學、計算機科學、化學、數(shù)學、物理學、電子工程學、考古學和地學等。213基因組學與生物信息學的共生關(guān)系廣義地說,生物信息學(bioinformatics 是用數(shù)、理和信息科學的觀點、理論和方法去研究生

17、命現(xiàn)象、組織和分析呈現(xiàn)指數(shù)增長的生物學數(shù)據(jù)的一門交叉學科。首先是研究遺傳物質(zhì)的載體DNA 及其編碼的大分子蛋白質(zhì),以計算機為其主要工具,開發(fā)各種軟件,對逐日增長的海量DNA 和蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)進行收集、整理、儲存、發(fā)布、提取、加工、分析和研究,目的在于通過這樣的分析逐步認識生命的起源、進化、遺傳和發(fā)育的本質(zhì),破譯隱藏在DNA 序列中的遺傳信息,揭示人體生理和病理過程的分子基礎(chǔ),為人類疾病的預(yù)測、診斷、預(yù)防和治療提供最合理和有效的方法或途徑。生物信息學已經(jīng)成為生物醫(yī)學、農(nóng)學、遺傳學、細胞生物學等學科發(fā)展的強大推動力量,也是藥物設(shè)計、環(huán)境監(jiān)測的重要組成部分。生物信息學是生物學與計算機科學以及應(yīng)用

18、數(shù)學等學科相互交叉而形成的一門新興學科, 目的在于揭示核酸和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)所蘊含的生物學意義。生物信息學也是隨著人類基因組計劃的啟動而興起的一門新學科,是當今生命科學和自然科學的重大前沿領(lǐng)域之一,同時也將是21世紀自然科學的核心研究領(lǐng)域之一。人類基因組計劃的成功標志著基因組學和信息生物學的真正開端。214數(shù)據(jù)是信息和知識的源泉數(shù)據(jù)并不等于信息和知識,但卻是信息和知識的源泉和基礎(chǔ),關(guān)鍵在于如何從生命現(xiàn)象中挖掘它們。理解大量生物學數(shù)據(jù)所包括的生物學意義已成為基因組計劃和后基因組時代面臨的極其重要的課題。生物信息學的作用將日益重要。有理由認為,今日生物學數(shù)據(jù)的巨大積累將導(dǎo)致重大生物學規(guī)律的發(fā)現(xiàn)。目前,生

19、物信息學的發(fā)展在國內(nèi)外基本上都處在起步階段,與正在以指數(shù)方式增長的生物學數(shù)據(jù)相比,人類相關(guān)知識的增長卻十分緩慢。一方面是巨量的數(shù)據(jù);另一方面是我們在醫(yī)學、藥物、農(nóng)業(yè)和環(huán)保等方面對新知識的渴求,這些新知識將幫助人們改善其生存環(huán)境和提高其生活質(zhì)量。圖1生物信息學的研究內(nèi)容及與其他學科的關(guān)系3生命科學從本質(zhì)上講是一門基于試驗和數(shù)據(jù)積累的實驗科學。生物信息領(lǐng)域的特點之一是生物學基本數(shù)據(jù)收集的規(guī)?；?數(shù)據(jù)處理的程序化,數(shù)據(jù)分析的專門化。生物信息學是基因組學時代生命科學和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的靈魂和競爭的核心。建立具有國際競爭力的高性能生物信息處理體系和信息資源數(shù)據(jù)庫,是生物資源信息化、產(chǎn)權(quán)化和產(chǎn)業(yè)化建設(shè)的需要,

20、也是新世紀我國生物產(chǎn)業(yè)安全和可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)和關(guān)鍵之一?；蚪M中生物學信息的深刻內(nèi)涵,蘊藏著基因組研究的宏大空間。發(fā)達國家正在加大投入,向基因組學的縱橫兩個方向進行拓展:橫向是以基本生物信息開發(fā)為起點,對不同物種基因組進行測序、比較和功能研究的橫向發(fā)展(如小鼠、大鼠、豬和水稻;縱向則包括基因的多態(tài)性(基因突變或變異和基因的組織相關(guān)性表達(轉(zhuǎn)錄水平或稱mRNA水平的表達,翻譯水平或稱蛋白質(zhì)水平的表達的研究。藥物基因組學和蛋白質(zhì)組學的誕生便是其代表產(chǎn)物,生物信息學作為基因組學的縱橫拓展的核心支撐學科和技術(shù),是這一發(fā)展的核心?；蚪M(包括蛋白質(zhì)組和藥物基因組和生物信息學一體化的生物信息采集、分析和開

21、發(fā)平臺已成為21世紀最耀眼的新興學科和產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向之一。3雙螺旋模型建立所帶來的啟示“20世紀開始的數(shù)周,孟德爾遺傳定律的重新發(fā)現(xiàn)掀起了對遺傳信息內(nèi)容和本質(zhì)的科學探索,推動了過去百年來的生物學發(fā)展?？茖W的進步自然地分為四個主要階段,大致對應(yīng)于本世紀的四個25年,第一個25年,建立了遺傳的細胞基礎(chǔ)染色體;第二個25年,定義了遺傳的分子基礎(chǔ)DNA雙螺旋;第三個25年,解開了遺傳的信息基礎(chǔ),伴隨著細胞識別基因信息的生物學機理的發(fā)現(xiàn),和DNA重組克隆和測序技術(shù)的發(fā)明,通過這些技術(shù),科學家可以重復(fù)實驗”?！氨臼兰o的最后25年,記載了科學家不屈不撓的歷程,從破譯第一個基因到全基因組,基因組學研究領(lǐng)域如雨后

22、春筍蓬勃興起。該領(lǐng)域的工作成果已經(jīng)包括599個病毒和類病毒,205個天然質(zhì)粒,185個細胞器,31個真細菌,7個古細菌,1個真菌,2種動物和1種植物的基因組序列。”3這一段簡明扼要的話語,概括了20世紀生物科學發(fā)展的主要路線和過程。從這里我們可以清楚地看到,DNA雙螺旋模型在其中所處的承上啟下的關(guān)鍵位置和所起到的核心作用。據(jù)沃森后來回憶,他認為對DNA分子雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)做出相對直接的重大貢獻的科學家一共有4位,他們分別是:克里克、沃森、威爾金斯和富蘭克林。這4位科學家中只有沃森畢業(yè)于生物專業(yè),克里克和威爾金斯是從事物理學研究的專家,而富蘭克林則畢業(yè)于化學專業(yè),他們四人具有不同的知識背景,在同一時間都致力于研究遺傳基因的分子結(jié)構(gòu),在既合作又競爭,充滿學術(shù)交流和爭論的環(huán)境中,發(fā)揮了各自專業(yè)的特長,為雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)做出了各自的貢獻,這是科學史上由學科交叉、相互滲透、相互融合及相互借鑒產(chǎn)生的一項重大科學成果。通過回顧、總結(jié)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)50年來分子生物學的重大發(fā)展,以及展望未來生命科學與技術(shù)進展的未來前景,我們可以得到以下幾點啟示: 311生命科學要在