哮喘小兒皮下免疫治療病因分析

1、哮喘小兒皮下免疫治療病因分析     本文作者：黃婭娜 黃英 代繼宏 楊方方 單位：重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸中心特異性免疫治療，又稱脫敏治療，是確定引發(fā)過敏反應的過敏原后，將其制成過敏原提取液并配制成各種不同濃度的制劑，經(jīng)反復皮下注射或舌下含服，劑量由小到大，濃度由低到高，使病人對此類過敏原的耐受性增強，當再次接觸此類過敏原時，不再產(chǎn)生或減輕過敏癥狀1。世界衛(wèi)生組織及目前國內(nèi)哮喘治療的指導性文件均推薦應用于過敏性哮喘、過敏性鼻炎等I型變態(tài)反應性疾病的治療2-3。然而，由于特異性免疫治療尤其是皮下特異性免疫治療(subcutaneousspecific

2、immunotherapy，SCIT)具有療程長、治療過程較繁瑣、起效較慢等特點，臨床治療的依從性不太高。全面深入分析SCIT依從性的影響因素已成為臨床亟待解決的問題。本研究對127例哮喘兒童中止SCIT的原因進行分析，探討影響哮喘患兒SCIT依從性的因素，以期為提高SCIT依從性提供依據(jù)。1資料與方法11研究對象(1)符合SCIT入選標準，即:已確診為兒童支氣管哮喘，診斷符合中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組制定的兒童支氣管哮喘診斷與防治常規(guī)3的診斷標準，伴或不伴有過敏性鼻炎;標準化屋塵螨皮膚點刺試驗(3+)或(4+)，伴或不伴有其他變應原皮膚點刺試驗陽性;血清IgE值升高;無特異性免疫治療禁忌癥

3、，家長簽署知情同意書。(2)未完成SCIT的3年治療療程。12皮下特異性免疫治療SCIT采用世界衛(wèi)生組織推薦的標準化變應原提取液(丹麥ALK-ABELLO公司生產(chǎn)的標準化屋塵螨過敏原制劑)。SCIT分為起始治療和維持治療2個階段，共3年完成。第一年初期121針為起始階段，第一年后期2027針為早期維持階段，第二年期間2833針為中期維持階段，第三年期間3440針為后期維持階段。具體實施方案見本課題組前期發(fā)表的論文4。13資料收集通過哮喘中心特異性免疫治療管理系統(tǒng)，收集患兒的性別、年齡、注射針數(shù)等資料。14隨訪電話隨訪患兒及其家長，隨訪內(nèi)容:(1)中止SCIT的主要原因;(2)治療過程中有無不良

4、反應，為何種不良反應;(3)中止治療的時期;(4)中止SCIT后治療哮喘的措施;(5)目前哮喘控制情況。15統(tǒng)計學分析采用SPSS180軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以率表示，組間比較采用卡方檢驗，P005為差異有統(tǒng)計學意義。2結(jié)果21一般情況2005年6月至2010年10月間在我院哮喘中心診斷兒童哮喘，符合SCIT入選標準并接受SCIT的哮喘患兒共616例。616例中有322例(523%)先后中止SCIT，未完成3年療程。電話隨訪該322例哮喘患兒，配合完成者有127例(394%)，男88例，女39例，年齡50173歲，平均年齡78歲。22中止SCIT原因中止SCIT的原因以患兒家長認為效果差(41

5、7%，53/127)占首位，其次為自覺癥狀緩解(228%，29/127)、價格貴(94%，12/127)、過程繁瑣(79%，10/127)、不良反應(79%，10/127)、路程遠(71%，9/127)、沒時間治療(31%，4/127)等客觀條件限制。23中止SCIT時期與中止原因的相互關(guān)系127例隨訪患兒中，69例(543%)在第一年內(nèi)中止治療，其中起始階段和早期維持階段所占百分比相近。28例(221%)在第二年內(nèi)中止治療，30例(236%)在第三年內(nèi)中止治療。因效果差、客觀條件限制等原因中止治療主要是在第一年內(nèi);因自覺緩解中止治療主要是在第三年內(nèi)。見圖1。24不良反應與中止原因的相互關(guān)系1

6、27例隨訪患兒中，19例(150%)出現(xiàn)不良反應，其中10例(79%)因不良反應中止治療。相關(guān)不良反應依次為誘發(fā)或加重鼻炎、誘發(fā)咳嗽和引起全身過敏反應。見表1。25中止SCIT后的治療與現(xiàn)狀127例患兒中，現(xiàn)有85例(669%)哮喘已達控制水平，42例(331%)未達控制水平。其中規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)組哮喘控制水平優(yōu)于不規(guī)律ICS組(2=1194，P=0001)，規(guī)律ICS組與無ICS組比較，哮喘控制水平差異無統(tǒng)計學意義(P005)，見表2。3討論臨床循證資料已證實，SCIT可顯著改善哮喘和鼻炎患兒的癥狀，保證肺通氣功能穩(wěn)定在或接近正常水平5。最新meta分析也證實SCIT有助于恢復機

7、體的正常免疫過程，是一種安全有效的治療方法6-9。然而，隨著SCIT的廣泛應用，其依從性已成為影響治療的重要因素。本研究顯示，中止SCIT的首要原因是家長認為療效差(417%)。近年也有類似研究報道，患兒家長對SCIT療效的懷疑為影響SCIT依從性的重要因素8，10。導致患兒家長認為SCIT療效差大致有以下三方面的原因:首先，SCIT是針對變態(tài)反應機制的治療方法，起效較慢，由于家長急于看到效果，過早地下了效果差的結(jié)論，從而中止了SCIT，這與SCIT治療的第一年內(nèi)中止例數(shù)最多相符;其次，據(jù)報道，完成SCIT3年療程的哮喘患兒只有80%左右能達到控制水平，另外20%不能很好地控制哮喘發(fā)作，可能與

8、其他誘因及遺傳有關(guān)11;最后，大多數(shù)患兒家長通過單一癥狀來評價療效，然而，由于患兒家長缺乏相關(guān)專業(yè)知識，哮喘患兒情智發(fā)育尚未完全成熟，臨床表現(xiàn)容易受情緒、家長行為態(tài)度等因素影響，準確性較差。GINA指南和哮喘防治指南均提倡采用復合指標評估哮喘療效，包括日間、夜間癥狀，活動是否受限，每周需要使用緩解藥物的次數(shù)，肺功能，有無哮喘急性加重等3，12。因此，指導患兒家長采用上述復合指標評估患兒病情，鼓勵使用峰速儀、哮喘控制測試(Asth-maControlTest，ACT)評分等客觀方法進行病情評估，定期隨訪肺功能和行過敏原檢查，能更客觀準確地評估患兒病情變化，對提高SCIT的依從性有重要意義。SCI

9、T治療過程中，不良反應是患兒家長及醫(yī)務工作者關(guān)注的重要內(nèi)容13，然而，不良反應的發(fā)生是否會影響SCIT的依從性及不良反應的表現(xiàn)形式與SCIT依從性的關(guān)系如何，目前相關(guān)報道極少。本研究的127例患兒中，79%因不良反應中止SCIT，相關(guān)不良反應包括注射局部紅腫、感染，誘發(fā)或加重鼻炎，誘發(fā)咳嗽及全身過敏反應。由此可見，不良反應的發(fā)生，尤其是全身不良反應，對患兒SCIT的依從性有一定影響，因此，對接受SCIT的哮喘患兒加強不良反應的防治十分重要，可在一定程度上提高SCIT的依從性。SCIT療程需35年11，14，治療時間長，治療過程較繁瑣，本調(diào)查中，有276%的患兒因價格貴、過程繁瑣、路程遠及沒時間

10、治療等客觀因素中止治療，這部分患兒難以通過宣教、指導或管理等措施提高依從性。然而，如果在患兒接受SCIT前，對其詳細介紹SCIT的治療過程、治療特點、治療費用及堅持3年療程的重要性，讓其認真考慮，避免草率決定，對保護醫(yī)療資源及節(jié)約醫(yī)療費用有重要意義。SCIT是針對變態(tài)反應機制的治療方式，起效較慢，療程較長，目前世界衛(wèi)生組織推薦的特異性免疫治療的療程35年11，14，但最佳持續(xù)治療時間仍存在爭議。本研究中543%在第一年內(nèi)中止治療，且第一年里因效果差中止例數(shù)最多?？梢?，在接受SCIT的第一年里加強對患兒及其家長的宣教、指導和管理，讓其知曉SCIT起效較慢的特點，鼓勵其堅持治療，有助于更好地提高S

11、CIT的依從性。目前，該127例患兒中，85例(669%)哮喘患兒已達控制水平，中止SCIT后規(guī)律ICS與不規(guī)律ICS對哮喘的控制有著顯著差異，說明即使中止了SCIT，哮喘患兒對ICS的依從性是影響預后的重要因素。因此，即使患兒中止了SCIT，醫(yī)務工作者需要更加認真負責的指導患者及其家長，促其規(guī)范用藥，定本文作者：張慧芳 潘家華 李倩 周浩泉 倪陳 單位：安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院兒科慢性咳嗽是兒科常見的就診原因，其病因復雜多樣，且各年齡組患兒病因不一樣，診斷較困難1-2。一個針對711歲兒童的多中心研究表明，9%的兒童有慢性咳嗽的癥狀3。長期咳嗽會影響兒童的生長發(fā)育，嚴重影響生活質(zhì)量。因此對慢

12、性咳嗽病因的明確診斷以及治療至關(guān)重要?，F(xiàn)將我院門診132例慢性咳嗽患兒的病因及臨床特點進行描述性總結(jié)，報告如下。1資料與方法11研究對象收集自2010年8月至2011年9月在我院兒科門診就診的慢性咳嗽患兒共132例，其中男73例，女59例。年齡為014歲，其中1歲7例，1歲46例，3歲50例，614歲29例。所有入選的患兒咳嗽時間均4周。12方法詳細詢問病史，包括咳嗽的誘因、特征、伴隨癥狀、過敏史、居住環(huán)境及異物吸入史等。全面體格檢查，注意精神狀況、營養(yǎng)發(fā)育，對鼻咽部、胸廓外形及心肺腹部仔細檢查。行血常規(guī)、肺炎支原體、肺功能檢測，選擇性進行胸片或肺部CT檢查、過敏原測試、PPD試驗以及纖維支氣

13、管鏡等檢查。各種病因具體診斷標準參見兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)(以下簡稱指南)4。13統(tǒng)計學分析采用SPSS160軟件進行統(tǒng)計學分析，各組間百分比或率的比較采用卡方檢驗，P005為差異有統(tǒng)計學意義。2結(jié)果21慢性咳嗽病因分布咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽最常見的病因(56例次)，其次為上氣道咳嗽綜合征(50例次)、感染/感染后咳嗽(25例次)、變應性咳嗽(9例次)、胃食管反流性咳嗽(6例次)，支氣管異物(2例次)，肺含鐵血黃素沉積癥(1例次)。22不同年齡、性別、病程患兒病因分布在嬰兒組中(1歲)，慢性咳嗽的主要病因是感染/感染后咳嗽，所占比例為50%，其次為胃食管反流性咳嗽(25%)。在幼

14、兒組中(1歲)，主要病因依次為咳嗽變異性哮喘(31%)、感染/感染后咳嗽(29%)、上氣道咳嗽綜合征(27%)。在學齡前兒童(3歲)中，主要病因為咳嗽變異性哮喘(45%)、上氣道咳嗽綜合征(39%)。在學齡期兒童(614歲)中，主要病因也為咳嗽變異性哮喘和上氣道咳嗽綜合征，所占比例分別為42%和39%。見表1。在4個年齡組中，咳嗽變異性哮喘分布差異無統(tǒng)計學意義(2=3912，P=0271);上氣道咳嗽綜合征的比例有隨著年齡的增長而增大的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(2=5287，P=0152);變應性咳嗽及胃食管反流性咳嗽的分布差異均無統(tǒng)計學意義(P005);感染/感染后咳嗽分布差異有統(tǒng)計學意義(

15、2=18685，P=0001)，其中1歲的嬰兒組感染/感染后咳嗽的比例高于其他3個年齡組，差異均有統(tǒng)計學意義(P005)。男女患兒主要病因依次都是咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、感染/感染后咳嗽(表1)。男女患兒各病因構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學意義(P005)?；純郝钥人缘牟〕檀蠖嗉性?周至2個月，其次為3個月以上(表1)。各病因病程分布差異無統(tǒng)計學意義(P005)。23過敏史、外界環(huán)境、家族史在慢性咳嗽患兒病因中分布情況咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征及變應性咳嗽患兒均有較高比例的個人過敏史，不良外界環(huán)境接觸史及家族過敏/哮喘史，其中不良外界環(huán)境接觸史的比例均超過50%，個人過敏史達到或接近

16、50%，變應性咳嗽患兒家族過敏/哮喘史比例達到78%，見表2。3討論本次調(diào)查結(jié)果表明，感染/感染后咳嗽是導致嬰兒慢性咳嗽的首要病因，與指南相符4，其次是胃食管反流性咳嗽，其他病因少見，可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。幼兒慢性咳嗽的病因依次是咳嗽變異性哮喘、感染/感染后咳嗽、上氣道咳嗽綜合征、變應性咳嗽、胃食管反流性咳嗽，前三者所占比例接近，為主要病因，與指南中提及的該年齡段慢性咳嗽的主要病因相符4。在3歲以上的患兒中，咳嗽變異性哮喘和上氣道咳嗽綜合征具有更高的比例，感染/感染后咳嗽、變應性咳嗽和胃食管反流性咳嗽較少見，與指南基本相符4?？梢娔挲g越小，感染/感染后咳嗽所占比例越高，年齡越大，咳嗽變異

17、性哮喘比例越高，與Chung等5研究一致?？人宰儺愋韵怯捎跉獾姥装Y長期存在，氣道上皮表面受損，使迷走神經(jīng)末梢感受器暴露并易被激惹，對各種刺激敏感性增高而產(chǎn)生咳嗽6。其主要特點為以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)，不伴喘息，常在夜間和/或清晨發(fā)作或加重，長期抗生素治療無效，抗喘藥診斷性治療有效，支氣管激發(fā)試驗陽性，有個人或家族過敏史等7。本次調(diào)查中咳嗽變異性哮喘為慢性咳嗽的首位病因，雖然在本次調(diào)查中各年齡組咳嗽變異性哮喘的分布差異無統(tǒng)計學意義，但從表1可以看出1歲以上慢性咳嗽患兒咳嗽變異性哮喘比例均高于1歲組，其中學齡前兒童組(3歲)更多見(45%)，提示咳嗽變異性哮喘在1歲以上慢性咳嗽患兒中更常見。本

18、次結(jié)果顯示，咳嗽變異性哮喘患兒中，將近一半的患兒有個人過敏史，絕大部分有接觸不良外界環(huán)境史，其中濕疹是個人過敏史的主要表現(xiàn)，被動吸煙和花草寵物是最常見的外界不良環(huán)境，這與外國文獻報道的咳嗽變異性哮喘會出現(xiàn)過敏現(xiàn)象相符8。這提示在遇到此類慢性咳嗽患兒，尤其是學齡前和學齡期兒童，接近學齡前期的幼兒也應加強注意，若還伴有家族過敏史應注意到咳嗽變異性哮喘的可能，應選擇相關(guān)檢查明確診斷。上氣道咳嗽綜合征是由上呼吸道炎癥疾病產(chǎn)生的膿性分泌物通過鼻后孔向咽部倒流引起的咳嗽，其主要特點為咳嗽以清晨或體位改變時為甚，常伴有鼻塞、流涕、咽干并有異物感、反復清咽、有咽后壁黏液附著感，鼻竇開口處可有黃白色分泌物流出，

19、咽后壁濾泡增生明顯等4，9。本次調(diào)查中上氣道咳嗽綜合征是慢性咳嗽的第二個主要病因，其比例有隨著年齡的增長而增大的趨勢，但可能由于樣本量小等原因，各年齡組間差異無統(tǒng)計學意義，這與我國文獻報道的上氣道咳嗽綜合征是年長兒慢性咳嗽的常見病因相符10。本研究上氣道咳嗽綜合征患兒中，50%的患兒有個人過敏史，大部分患兒有不良外界環(huán)境接觸史。與咳嗽變異性哮喘一樣，濕疹是個人過敏史的主要表現(xiàn)，被動吸煙和花草寵物是最常見的外界不良環(huán)境。這提示有個人和/或家族過敏史或經(jīng)常接觸外界不良環(huán)境的慢性咳嗽患兒就診時，除了要注意咳嗽變異性哮喘的可能性，還要注意詢問和檢查鼻咽部癥狀，必要時可請耳鼻喉科會診，避免漏診上氣道咳嗽

20、綜合征。感染/感染后咳嗽是各種病原微生物(如呼吸道病毒、結(jié)核桿菌、肺炎支原體等)感染導致氣道上皮的完整性受到破壞和/或纖毛柱狀上皮細胞的鱗狀化生和/或持續(xù)氣道炎癥伴有暫時的氣道高反應性而發(fā)生的咳嗽，有學者將其發(fā)生歸為以下3個因素:炎癥因素、上皮損傷以及神經(jīng)受體失衡機制4，11。本次調(diào)查中共有感染后咳嗽患兒25例次，其中1歲的嬰兒組感染/感染后咳嗽的比例高于其他3個年齡組，差異均有統(tǒng)計學意義，提示嬰兒組更容易患感染/感染后咳嗽，這主要與嬰兒呼吸系統(tǒng)生理解剖特點及免疫功能低下相關(guān)12。且在嬰兒組中該病因所占比例最高(50%)，提示感染/感染后咳嗽是小嬰兒慢性咳嗽最主要的病因。雖然病程分布差異性不大，但在25例次患兒中有17例次病程為4周至2個月，占68%，提示病程在4周至2個月內(nèi)慢性咳嗽的嬰幼兒，首先應考慮感染/感染后咳嗽。變應性咳嗽主要指對支氣管舒張劑治療效果不佳，但抗過敏藥物及糖皮質(zhì)激素治療有效13，而又不能診斷為咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征等，目前對其的定義尚不明確。其主要特點是以干咳為主，多因接觸某些刺激如冷空氣、花粉、被動吸煙等而誘發(fā)，常有過敏物質(zhì)接觸史，過敏原皮試陽性多見，肺通氣功能正常，而與咳嗽變異性哮喘的主要區(qū)別是呼吸道高反應性檢測陰性4，其慢性咳嗽的表現(xiàn)是因為咳嗽受體的敏感性增強，與支