抗腫瘤細(xì)胞免疫治療腫瘤患者的療效評(píng)價(jià)_單嬋嬋

1、16費(fèi)陽,劉緒舜E cadherin 在胰腺癌中的表達(dá)及與血管生成的關(guān)系J 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,35(10:1502150917Abraham S ,Yeo M ,Montero Balaguer M ,et alVE Cadherin mediated cell cell interaction suppresses sprouting via signaling to MLC2phosphorylation J Curt Bio1,2009,28(19:66867418abascio C ,Muratori E ,Maneuso P ,et alAssessing tumor an

2、gio-genesis :increased circulating VE cadherin NA in patients with cancer indicates viability of circulating endothelial cells J Cancer es ,2004,64(37:4373437719Asnaghi L ,Vass WC ,Quadri ,et alE cadherin negatively reg-ulates neoplastic growth in non small cell lung cancer :role ofho GTPases J Onco

3、gene ,2010,29(19:2760277120繆小輝,宋勇,呂鏜烽E cadherin 在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系J 臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(12:1068107121盧峰,袁祖榮,唐健雄,等EphA2/EphrinAl 及E cadherin 在胰腺癌中的表達(dá)及臨床意義J 中華肝膽外科雜志,2011,17(6:47147422Yu SJ ,Yu JK ,Ge WT ,et alSPACL1,Shp2,MSH2,E cadher-in ,p53,ADCY 2and MAPK are prognosis related in colorectal cancer J W

4、orld J Gastroenterol ,2011,17(15:20282036(編校:賀培培抗腫瘤細(xì)胞免疫治療腫瘤患者的療效評(píng)價(jià)單嬋嬋,吳昌平,蔣敬庭E fficacy evaluation of anti tumor immune therapy of cancer patientsShan Chanchan ,Wu Changping ,Jiang JingtingDepartment of Tumor Biological Treatment ,The Third Affiliated Hospital of Soochow University ,Jiangsu Changzhou

5、 213003,China【Abstract 】Tumor biological treatment is one of novel cancer treatment methods following the traditional surgery ,chemotherapy ,radiotherapy ,including anti tumor cell immunotherapy ,molecular targeting ,gene therapy ,cytokine therapy and vaccine therapyAmong them ,the anti tumor immuno

6、therapy is more widely in applicated clinical ,the correct evaluation of the anti tumor immune therapy is particularly important on the quality of life and survival of cancer patients【Key words 】neoplasms ;biological therapy ;cell immunotherapy ;therapeutic evaulationModern Oncology 2013,21(08:18821

7、884【指示性摘要】腫瘤生物治療是繼傳統(tǒng)手術(shù)、化療、放療之后又一類新型的腫瘤治療方法,主要包括抗腫瘤細(xì)胞免疫治療、分子靶向治療、基因治療、細(xì)胞因子治療和疫苗治療等。其中,抗腫瘤細(xì)胞免疫治療在臨床的應(yīng)用越來越廣泛,正確評(píng)價(jià)抗腫瘤細(xì)胞免疫治療的療效對(duì)腫瘤患者的生活質(zhì)量和生存期的影響尤為重要?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤;生物治療;細(xì)胞免疫治療;療效評(píng)價(jià)【中圖分類號(hào)】73051【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI :103969/jissn1672499220130870【文章編號(hào)】16724992(201308188203【收稿日期】20121213【修回日期】20130109【基金項(xiàng)目】國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):8

8、1171653,30972703;江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):BK2011246,BK2011247;六大人才高峰第六批資金資助項(xiàng)目(編號(hào):BA2010037;常州市社會(huì)發(fā)展計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(編號(hào):CE20125017,CJ20112020,CZ20110024,CS20102020;常州市科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目(編號(hào):CE20125017;常州市科技基礎(chǔ)設(shè)施滾動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):2010148;常州市國(guó)際科技合作項(xiàng)目(編號(hào):CZ20110024【作者單位】蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院(常州市第一人民醫(yī)院腫瘤生物診療中心;常州市醫(yī)學(xué)生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)室,江蘇常州213003【作者簡(jiǎn)介】單嬋嬋(1988,女,江

9、蘇鹽城人,研究生在讀,主要從事消化道的基礎(chǔ)及臨床研究。E mail :shanchanchan0813163com 【通訊作者】吳昌平(1961,男,江蘇常州人,博士生導(dǎo)師,教授,主任醫(yī)師,主要從事惡性腫瘤的綜合治療及腫瘤生物治療。E mail :wcpjjt163com2881單嬋嬋,等抗腫瘤細(xì)胞免疫治療腫瘤患者的療效評(píng)價(jià)抗腫瘤過繼免疫細(xì)胞治療已逐步在臨床上應(yīng)用,它作為繼手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)療法之后的最新治療手段,在腫瘤的治療中發(fā)揮著重要的作用。與傳統(tǒng)化療不同,抗腫瘤細(xì)胞免疫治療對(duì)患者沒有明顯的毒副反應(yīng),且患者耐受性更好,生活質(zhì)量的改善明顯提高。隨著抗腫瘤過繼免疫細(xì)胞治療應(yīng)用越來越多,正確

10、評(píng)價(jià)其療效顯得尤為重要。1抗腫瘤細(xì)胞免疫治療技術(shù)抗腫瘤細(xì)胞免疫治療主要有LAK、CD3AK、TIL與CIK 細(xì)胞,但LAK、CD3AK和TIL的抗瘤活性較低,其中LAK 與CD3AK的增殖能力差,TIL來源有限,而CIK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用是LAK細(xì)胞的10倍且增殖能力高1。CIK細(xì)胞對(duì)K562細(xì)胞的細(xì)胞毒活性在14天時(shí)達(dá)峰值,而TIL細(xì)胞在21天時(shí)達(dá)峰值,證明CIK細(xì)胞毒活性明顯高于TIL細(xì)胞,增殖細(xì)胞數(shù)量也比TIL高2。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine inducedkiller cells,CIK是目前處于研究前沿的免疫活性細(xì)胞3。CIK是將采集外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC在體

11、外經(jīng)CD3McAb和IFNr、hIL1、rhIL2等多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)培養(yǎng)后獲得的異質(zhì)細(xì)胞群,主要的效應(yīng)細(xì)胞為CD3+CD56+淋巴細(xì)胞1,46。CIK細(xì)胞可以表達(dá)多種細(xì)胞因子的受體,在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),CIK細(xì)胞經(jīng)靜脈回輸體內(nèi)后可以遷移至腫瘤生長(zhǎng)部位,抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)79。CIK殺傷腫瘤細(xì)胞的能力較強(qiáng)且廣譜,臨床上已應(yīng)用于胃癌、白血病、肺癌、肝細(xì)胞癌、淋巴瘤、腎癌等惡性腫瘤的輔助治療3,1011。2抗腫瘤細(xì)胞免疫治療的療效評(píng)價(jià)21常規(guī)檢查方法常規(guī)檢查方法包括:影像學(xué)檢查包括磁共振、CT、PETCT、彩色多普勒等,參考實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(EIST11版標(biāo)準(zhǔn);腫瘤志物檢測(cè),如CEA、AFP、CA1

12、99、CA724、CA125、CA153、PSA等;病人體力狀況,如KPS評(píng)分,KPS 評(píng)分增加=10分,并維持4周以上為好轉(zhuǎn);KPS評(píng)分無明顯變化為穩(wěn)定;KPS評(píng)分減少=10分為惡化,其它還有WHO、五分法、百分法等。22細(xì)胞免疫功能監(jiān)測(cè)細(xì)胞免疫功能監(jiān)測(cè)包括:細(xì)胞免疫功能檢查百分?jǐn)?shù)和絕對(duì)值:CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+(絕對(duì)值為百分?jǐn)?shù)乘以淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù),血常規(guī)均有淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù);NK細(xì)胞亞群百分?jǐn)?shù)和絕對(duì)值:CD3+CD16+CD56+;CD3CD16+ CD56+;CD3+CD16+CD56;T細(xì)胞、NKT細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和絕對(duì)值;NK細(xì)胞毒測(cè)定(以K562細(xì)胞株為靶細(xì)胞;CD8+

13、T細(xì)胞、T細(xì)胞的粒酶和穿孔素測(cè)定;CD3+CD8+T 細(xì)胞、CD3+CD4+T細(xì)胞、T細(xì)胞記憶表型分析,如CD3+ CD8+T細(xì)胞、CD3+CD4+T細(xì)胞、T細(xì)胞的CD45A(初始和CD45O(記憶;CD3+CD4+Foxp3+T細(xì)胞;激活性標(biāo)志:CD3+HLAD、CD4+HLAD、CD8+HLAD;通過ELISPOT、流式細(xì)胞儀和四聚體測(cè)抗原特異性T細(xì)胞(CD4+、CD8+T細(xì)胞含量。23細(xì)胞因子監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子監(jiān)測(cè)包括:腫瘤免疫的負(fù)向調(diào)節(jié)因子:IL4、IL10、TGF、VEGF;腫瘤免疫的正向調(diào)節(jié)因子:IL2、IL12、IFN和TNF等。傳統(tǒng)的腫瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),如ECIST(respons

14、e e-valuation criteriain solid tumor或WHO的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),二者均以腫瘤大小作為評(píng)價(jià)指標(biāo),根據(jù)病灶縮減的百分比將臨床療效分為完全緩解(complete response,C、部分緩解(partial re-mission,P、無變化(stable disease,SD和疾病進(jìn)展(progres-sive disease,PD,是目前腫瘤治療療效評(píng)判的金標(biāo)準(zhǔn)12。但是WHO的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)過改良的ECIST評(píng)價(jià)體系存在一定的不足:以單一的影像學(xué)變化為標(biāo)準(zhǔn);以4周內(nèi)腫瘤變化為標(biāo)準(zhǔn)只能反應(yīng)近期療效;微小腫瘤灶中大量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)所導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)無法用傳統(tǒng)的影像

15、學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),從而認(rèn)為出現(xiàn)新的病變;由于傳統(tǒng)的腫瘤治療評(píng)價(jià)體系有一定的局限性,致使部分進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的免疫治療項(xiàng)目失敗,所以如何對(duì)腫瘤過繼免疫治療療效做出正確評(píng)價(jià)至關(guān)重要13。3細(xì)胞免疫治療療效評(píng)價(jià)的進(jìn)展與傳統(tǒng)的化療和放療相比,生物治療臨床療效出現(xiàn)較為緩慢,且多表現(xiàn)為生活質(zhì)量的提高和生存期的延長(zhǎng),亟需提出關(guān)于抗腫瘤細(xì)胞免疫治療療效評(píng)價(jià)的體系12。Patel 等14在研究單克隆抗體易普利姆瑪(ipilimumab治療黑色素瘤時(shí),發(fā)現(xiàn)腫瘤炎癥導(dǎo)致疾病加重是ipilimumab治療的反應(yīng)。同樣,發(fā)展新的病灶并不能排除ipilimumab治療的患者整體腫瘤負(fù)荷減少。由于這樣,傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)(WHO或E

16、-CIST標(biāo)準(zhǔn)可能低估與ipilimumab看到的后期反應(yīng),并認(rèn)為臨床治療失敗。對(duì)于延遲的治療反應(yīng),世界衛(wèi)生組織推薦使用免疫相關(guān)反應(yīng)評(píng)價(jià)體系15。IrC標(biāo)準(zhǔn)將可測(cè)量的新發(fā)病灶計(jì)入總腫瘤負(fù)荷中并將其與基線腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較。King16提出在分子靶向治療和免疫治療過程中即使腫瘤的體積在傳統(tǒng)的CT或MI評(píng)價(jià)上顯示有所增大,也不能說明治療無效,因?yàn)檫@時(shí)腫瘤的中心可能已經(jīng)發(fā)生壞死,而腫瘤體積的縮小可能需要經(jīng)過一段時(shí)間才會(huì)表現(xiàn)。在生物治療領(lǐng)域,單純腫瘤體積或直徑的縮小與患者的生存期并不直接相關(guān)。與傳統(tǒng)的化療不同,CIK治療在發(fā)揮明顯的抗腫瘤效應(yīng)之前,由于免疫細(xì)胞浸潤(rùn)可能導(dǎo)致腫瘤生物治療后短期內(nèi)出現(xiàn)的腫瘤負(fù)

17、荷增加。所以功能影像學(xué)如PETCT逐漸用于腫瘤臨床療效的評(píng)價(jià)。機(jī)體的免疫功能狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān),因此,檢測(cè)患者免疫功能指標(biāo)有助于判斷病情和指導(dǎo)治療。有文獻(xiàn)報(bào)道17,NK細(xì)胞、T細(xì)胞亞群在腫瘤疾病的發(fā)病機(jī)制、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后判斷中得到應(yīng)用。然而,在研究免疫治療是否提高能早期黑色素瘤患者(IIB/IIIC期免疫反應(yīng)能力和改善臨床癥狀的多中心的隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)18,75%的疫苗接種的患者可快速和持久誘導(dǎo)特定的效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞,然而與觀察組相比,免疫接種組的無疾病生存期病或總生存期并沒有顯著增加。所以,目前并沒有直接證據(jù)表明免疫治療后免疫功能的改變和生存預(yù)后之間有直接關(guān)系

18、。評(píng)價(jià)胃癌患者術(shù)后化療聯(lián)合CIK治療的臨床療效單因素分析發(fā)現(xiàn)19:TNM分期、化療周期數(shù)和CIK治療次數(shù)與胃癌患者的OS相關(guān);TNM分期、手術(shù)方式和CIK治療次數(shù)與患者的PFS相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn)TNM分期不僅獨(dú)立影響胃癌患者的OS,且獨(dú)立影響患者的PFS;化療周期數(shù)只是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;CIK治療次數(shù)不僅獨(dú)立影響患者OS,也是影響患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;而手術(shù)方式不是影響PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。評(píng)價(jià)CIK治療轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic renal cell carcino-3881現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)2013年8月第21卷第8期MODEN ONCOLOGY,Aug.2013,VOL.21

19、,NO.08ma,MCC的臨床療效多因素分析提示20:KPS評(píng)分、轉(zhuǎn)移部位數(shù)量、CIK治療次數(shù)是MCC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。KPS評(píng)分越高,轉(zhuǎn)移部位越少,CIK治療次數(shù)越多,生物治療效果越好,且最佳的CIK治療次數(shù)為7次以上。在探討不同療程CIK治療腫瘤患者CIK細(xì)胞體外抗腫瘤作用時(shí)發(fā)現(xiàn)21,多療程CIK治療患者的CIK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果強(qiáng)于單療程CIK治療患者,且多次CIK治療可以延長(zhǎng)患者的生存期,提高生活質(zhì)量,對(duì)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)有較好的作用。老年人胃癌術(shù)后的輔助化療可提高無疾病生存期與總生存期,但總生存時(shí)間的提高是有限的。單次CIK輸注在體內(nèi)的作用維持時(shí)間較短,隨著CIK治療次數(shù)增加老

20、年人胃癌生存率曲線下面積明顯增加22。改善胃癌微環(huán)境如調(diào)節(jié)協(xié)同刺激信號(hào)的水平,可能是提高CIK細(xì)胞治療惡性腫瘤療效的一個(gè)新策略。采用CIK細(xì)胞回輸治療可干預(yù)B7H4的表達(dá)并延長(zhǎng)胃癌患者的中位生存時(shí)間,胃癌B7H4低表達(dá)可作為免疫治療的納入標(biāo)準(zhǔn)23。免疫活性細(xì)胞對(duì)化療不敏感的G0期腫瘤細(xì)胞具有殺傷活性,可降低腫瘤復(fù)發(fā)率,提高5年生存率11。CIK治療可以顯著延長(zhǎng)胃癌患者的中位生存時(shí)間24。CIK治療可以顯著提高腸型胃癌的總體生存時(shí)間,所以,病理類型為腸型的胃癌可以作為CIK治療的適應(yīng)癥25。同時(shí),CIK治療惡性腫瘤的窗口期十分重要,CIK經(jīng)活化后其數(shù)量、細(xì)胞表型和細(xì)胞抗腫瘤活性在14d時(shí)達(dá)到高峰

21、,確立了自體CIK細(xì)胞的最佳輸注時(shí)間為細(xì)胞誘導(dǎo)后的第14d26。4展望目前對(duì)抗腫瘤細(xì)胞免疫治療療效的評(píng)價(jià)有待于完善,傳統(tǒng)的WHO或ECIST標(biāo)準(zhǔn)不能完全適應(yīng)腫瘤抗腫瘤細(xì)胞免疫治療的評(píng)價(jià),需要建立新的評(píng)價(jià)體系并通過臨床研究驗(yàn)證。設(shè)計(jì)抗腫瘤細(xì)胞免疫治療的臨床研究時(shí),在考慮近期療效同時(shí),更要重視腫瘤患者的中遠(yuǎn)期療效,包括生存期和生存質(zhì)量的評(píng)價(jià)。隨著生物治療在腫瘤治療中的地位越來越高,正確的評(píng)價(jià)其療效也越來越重要。【參考文獻(xiàn)】1SchmidtWolf IG,NegrinS,Kiem HP,et alUse of a SCIDmouse/human lymphoma model to evaluate

22、cytokineinduced kil-ler cells with potent antitumor cell activityJJ Exp Med,1991, 174(1:1391492蔣敬庭,吳昌平,鄧海峰,等細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞體外細(xì)胞毒活性比較J檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2005,20(4:33Hontscha C,Borck Y,Zhou H,et alClinical trials on CIK cells:first report of the international registry on CIK cells(ICCJJCanceres Clin Oncol,2011

23、,137(2:3053104Stroncek D,Berlyne D,Fox B,et alDevelopments in clinical celltherapyJCytotherapy,2010,12(3:4254285Khan Z,Amini S,Bloom JS,et alAccurate proteomewide proteinquantification from highresolution15N mass spectraJGenomeBiol,2011,12(12:1226SchmidtWolf GD,NegrinS,SchmidtWolf IGActivated Tcells

24、 and cytokineinduced CD3+CD56+killer cellsJAnnHematol,1997,74(2:51567Glavinskaia TA,Pavlova LTThe work experience of a school forthe young dermatologistvenereologistJVestn Dermatol Vener-ol,1989,9:30318Edinger M,Cao YA,Verneris M,et alevealing lymphomagrowth and the efficacy of immune cell therapies

25、 using in vivo bi-oluminescence imagingJBlood,2003,101(2:6406489Marin V,Dander E,Biagi E,et alCharacterization of in vitro mi-gratory properties of antiCD19chimeric receptorredirected CIKcells for their potential use in BALL immunotherapyJExpHematol,2006,34(9:1219122910Jiang J,Xu N,Wu C,et alTreatme

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27、JAnticanceres,2008,28(6B:3997400212任秀寶,于津浦腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)的新標(biāo)準(zhǔn)J中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2011,18(4:35135413任秀寶關(guān)于腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)的思考J中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2011,18(1:71014Patel SP,Woodman SEProfile of ipilimumab and its role in thetreatment of metastatic melanomaJDrug Des Devel Ther,2011,5:48949515Wolchok JD,Hoos A,OD ay S,et alGuidelines

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