房顫的分子遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)展

1、房顫的分子遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)展一、概述心房纖顫（簡(jiǎn)稱“房顫”），作為一種最常見(jiàn)的心律失常，越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。來(lái)自北美、英國(guó)及愛(ài)爾蘭的慢性房顫病人聚集資料分析表明，房顫的總?cè)巳喊l(fā)病率為0.5-1%1。Framingham研究發(fā)現(xiàn)，即使在調(diào)整了年齡、性別及其他疾病因素以后，房顫的發(fā)生率仍呈逐年上升趨勢(shì)，且此趨勢(shì)隨時(shí)間的推移愈加明顯2。房顫可引起血栓栓塞、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，并增加患者的死亡率。房顫可使中風(fēng)危險(xiǎn)性升高4-5倍，還可加重心衰患者的左室功能異常。房顫患者的死亡率為一般人群的2倍。盡管房顫為人們所發(fā)現(xiàn)已有2000余年的歷史，因未從根本上了解其發(fā)生發(fā)展的病生理基礎(chǔ)，目前對(duì)此病的控制仍不滿意

2、。分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展及其在心血管領(lǐng)域的逐漸應(yīng)用，為進(jìn)一步深入了解房顫發(fā)生的分子及遺傳學(xué)機(jī)制提供了可能。目前房顫的分子生物學(xué)研究主要集中在兩個(gè)領(lǐng)域：1)家族形式房顫的致病基因的確定。2)疾病狀態(tài)中改變了的基因表達(dá)。關(guān)于房顫發(fā)生相關(guān)的基因表達(dá)改變的研究很多，但均不能確定這些改變與房顫發(fā)生間的因果關(guān)系。因此，相關(guān)致病基因的確立對(duì)于揭示房顫發(fā)生的根本原因具有重要意義。二、房顫的遺傳易感性人們很早就意識(shí)到遺傳因素在房顫發(fā)生中的作用。早在1928年Wolff和White就觀察到房顫發(fā)病呈家族聚集傾向【3】，國(guó)內(nèi)從1979年來(lái)亦見(jiàn)有家族性房顫的報(bào)道。到目前為止，國(guó)內(nèi)報(bào)道的家族性房顫家系共有10

3、余個(gè)。國(guó)外有人通過(guò)因特網(wǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)美國(guó)50歲以下的家族性房顫的先證者100多位，另外在其他國(guó)家亦發(fā)現(xiàn)15個(gè)先證者【4】，表明家族性房顫的發(fā)病率遠(yuǎn)比人們預(yù)想的要多。比較世界不同地區(qū)及不同種族房顫流行病學(xué)的異同，有助于了解除環(huán)境因素以外，遺傳因素對(duì)房顫發(fā)病及其并發(fā)癥的影響。對(duì)來(lái)自歐洲與美國(guó)的資料粗略對(duì)比發(fā)現(xiàn)，二者房顫患病率相似。而亞洲與美國(guó)相比，房顫患病率則低得多【5】。在英格蘭，占大部分人口的白種人房顫患病率為2.4%【6】，而同一地區(qū)南亞裔人群的房顫患病率僅0.6%【7】。在易患因素方面，黑人及非洲哥倫比亞人以高血壓病為主要的危險(xiǎn)因素，而南亞人則以缺血性心臟病為主要因素【8】。風(fēng)心病在美國(guó)已不是

4、房顫的常見(jiàn)原因；而在埃塞俄比亞，則是最常見(jiàn)的引起房顫的疾病【3】。當(dāng)然因各研究人群的年齡構(gòu)成及房顫診斷手段的差異，以上比較結(jié)果僅供參考。家族性房顫無(wú)疑是一種遺傳性疾病，根據(jù)國(guó)內(nèi)外的系譜分析認(rèn)為，這些家族性房顫符合一種常染色體顯性遺傳模式。當(dāng)然，遺傳模式的最后確定只能在致病基因被克隆之后。家族性房顫的一個(gè)重要特點(diǎn)是：受累者多屬孤立性房顫（LAF）。這不難使人聯(lián)想到散發(fā)性的孤立性房顫發(fā)生的遺傳決定性問(wèn)題。孤立性房顫，即指無(wú)任何器質(zhì)性心臟病或全身性疾病證據(jù)的一類房顫。這與那些有明顯疾病基礎(chǔ)（如高血壓病、風(fēng)心病、缺血性心臟病、慢性阻塞性肺病、瓣膜病、先天性心臟病、甲狀腺功能異常）及繼發(fā)因素（電解質(zhì)紊亂

5、及心胸外科手術(shù)等）的房顫存在顯著不同，后者可能主要是由環(huán)境因素（包括高血壓、急性炎癥、缺血、缺氧、心房擴(kuò)大、內(nèi)分泌異常、電解質(zhì)紊亂及機(jī)械刺激等）決定易患性變異和發(fā)病，遺傳因素不起主導(dǎo)作用。而在孤立性房顫，卻沒(méi)有這些環(huán)境因素存在的證據(jù)，這提示遺傳因素可能在這類房顫的發(fā)病中具有更重要的意義。但目前尚無(wú)法確定散發(fā)性孤立性房顫的遺傳模式：即它究竟是屬于呈家族聚集傾向發(fā)病的多基因遺傳病，還是屬于多呈散發(fā)或隔代不連續(xù)傳遞的常染色體隱性遺傳病（至于性連鎖遺傳，孤立性房顫發(fā)病雖有性別差異，但遠(yuǎn)不能符合此種遺傳模式的特點(diǎn)）。因?yàn)楣铝⑿苑款澅旧戆l(fā)病率較低，僅占房顫總發(fā)病率的15-30；而且，這類房顫患者又常常無(wú)癥

6、狀（陣發(fā)性房顫病人，無(wú)癥狀發(fā)作與癥狀性發(fā)作的比例達(dá)12：1【9】，有30-45%的病人其房顫是在進(jìn)行與心律失常無(wú)關(guān)的檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的）【10】，因此，不像高血壓、糖尿病等常見(jiàn)病一樣，散發(fā)性孤立性房顫缺乏大樣本的人群流行病學(xué)和遺傳流行病學(xué)研究資料。 三、家族性房顫致病基因的確定定位并最后確定一種家族性遺傳病的致病基因,一般遵循下列步驟：1)收集疾病的家系資料；2)臨床評(píng)估，準(zhǔn)確診斷正常、受累及不確定個(gè)體；3)收集血樣以進(jìn)行DNA分析；4)構(gòu)建家系系譜；5)用大量散布于基因組的.染色體座位已知的DNA標(biāo)記進(jìn)行基因組掃描；6)用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行遺傳連鎖分析，以確定哪個(gè)（些）標(biāo)記與致病基因位點(diǎn)緊密相連；7)

7、進(jìn)一步篩選包含致病基因的染色體區(qū)域兩側(cè)的標(biāo)記，將此區(qū)域縮小在1-2cM(1-2百萬(wàn)個(gè)堿基對(duì))以內(nèi)；8)通過(guò)候選基因的策略或必要時(shí)對(duì)包含致病基因的區(qū)域的DNA進(jìn)行分離和克隆，確定致病基因；9)確定致病基因及其特異突變；10)證實(shí)突變僅發(fā)生于受累個(gè)體而不發(fā)生于正常個(gè)體；11)證實(shí)缺陷蛋白和疾病之間的因果關(guān)系；12)建立篩選致病基因突變的便利方法。關(guān)于家族性房顫的致病基因,現(xiàn)在主要的研究成果來(lái)自于1997年Brugada等人的報(bào)道。他們共選用300個(gè)DNA標(biāo)記物，對(duì)一個(gè)現(xiàn)有26位家庭成員、10位房顫患者的西班牙家系進(jìn)行了全基因掃描，并在另外4個(gè)家系中進(jìn)行驗(yàn)證，將房顫的致病基因定位于染色體10q22-

8、24區(qū)域。進(jìn)一步連鎖分析已使此區(qū)域縮小在0.5CM以內(nèi)，但真正的致病基因尚未分離出來(lái)【11】。Brugada等人在定位了房顫的致病基因位點(diǎn)后，選取了此區(qū)域可能和房顫發(fā)生機(jī)理有關(guān)的幾個(gè)候選基因進(jìn)行了測(cè)序，包括-、-腎上腺素能受體、G-蛋白耦聯(lián)受體及一種鉀離子通道基因，均未發(fā)現(xiàn)有意義的突變，故而排除了這些基因和家族性房顫的相關(guān)性，并不得不轉(zhuǎn)入了定位克隆的工作中?！?1】四、房顫的遺傳異質(zhì)性與其他常見(jiàn)的遺傳性心血管疾病如肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病及長(zhǎng)QT綜合征（LQTs）一樣，家族性房顫也被發(fā)現(xiàn)存在遺傳異質(zhì)性。遺傳異質(zhì)性是指一種遺傳性疾病由不同的基因突變引起，這種異質(zhì)性可以是不同座位上的突變基因，或

9、不同突變發(fā)生在同一座位上。Brugada等人對(duì)世界上其他地區(qū)的家族性房顫用10號(hào)染色體的遺傳標(biāo)記進(jìn)行連鎖分析，結(jié)果排除了此區(qū)域與新的房顫家系的連鎖，說(shuō)明引起房顫的致病基因可能不止一個(gè)。進(jìn)一步確定新的致病基因位點(diǎn)的工作正在進(jìn)行中?！?2】另外，一些其他家族性遺傳病有時(shí)伴有房顫發(fā)生，也從另一方面提示房顫致病基因的異質(zhì)性。因?yàn)?0q21-23同時(shí)又是DCM的相關(guān)基因位點(diǎn)，而室上性心律失常與DCM常常在同一家族的成員中呈分離現(xiàn)象，故不排除房顫與DCM是由同一種基因的不同等位基因引起的可能【13】。五、孤立性房顫的候選基因隨著基因組計(jì)劃的推進(jìn)，大量的人類基因定位測(cè)序，候選基因策略已開(kāi)始在人類疾病基因的研

10、究中起主導(dǎo)作用。而房顫遺傳異質(zhì)性的存在，又使房顫的致病基因可能具有不同的染色體定位。下面根據(jù)目前關(guān)于房顫發(fā)病機(jī)制的了解，將與房顫病生理機(jī)制密切相關(guān)的幾類候選基因做一簡(jiǎn)要介紹。1)自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)相關(guān)基因 現(xiàn)認(rèn)為，房顫發(fā)作與交感和副交感神經(jīng)作用不平衡、自主神經(jīng)支配不均一導(dǎo)致心房不應(yīng)期離散度增高有關(guān)。常將房顫分為交感神經(jīng)型和迷走神經(jīng)型房顫。迷走神經(jīng)作用于心房肌表現(xiàn)為不應(yīng)期縮短，傳導(dǎo)速度下降，使心房肌激動(dòng)波長(zhǎng)減小，房顫易于誘發(fā)；同時(shí)又具有抑制心房肌自律性和后除極作用，減少心房異位活動(dòng)的產(chǎn)生，使房顫不易誘發(fā)。迷走神經(jīng)可能主要是通過(guò)影響乙酰膽堿敏感的鉀電流（IK，Ach）來(lái)發(fā)揮作用的。IK，Ach主要存

11、在于心房肌中，為G蛋白調(diào)節(jié)的鉀通道，主要受M受體和腺苷受體調(diào)節(jié)，是影響心臟興奮性和自律性的主要因素之一【14】。迷走神經(jīng)興奮釋放乙酰膽堿作用于M型受體，通過(guò)G蛋白激活的外向鉀離子電流，使細(xì)胞膜過(guò)度去極化?，F(xiàn)有研究表明，迷走神經(jīng)輕度興奮時(shí)，可能主要通過(guò)超極化激活起搏電流(If)減慢心率?！?6】交感神經(jīng)的腎上腺素能受體通路對(duì)IK，Ach及L型鈣離子通道均有調(diào)節(jié)作用，但交感神經(jīng)激動(dòng)后既可增加鈉離子或鈣離子的內(nèi)向電流，又加強(qiáng)外向鉀離子電流，故心房有效不應(yīng)期有時(shí)縮短，有時(shí)延長(zhǎng)。【15】因而交感神經(jīng)是否發(fā)揮作用以及作用的結(jié)果如何，取決于鈉離子、鈣離子及鉀離子通道在心房肌細(xì)胞的分布以及交感神經(jīng)的腎上腺素能

12、受體功能狀態(tài)。日常生活中，迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)刺激是普遍存在的，而房顫的發(fā)生則具有顯著的個(gè)體差異，有人從來(lái)不發(fā)生房顫，有人僅單次發(fā)作，有人陣發(fā)性發(fā)作（發(fā)作頻率也程度不等），有人則易轉(zhuǎn)為慢性持續(xù)性房顫。除了個(gè)體本身的機(jī)體狀態(tài)、合并疾病及環(huán)境因素外，可能也存在著遺傳決定的心房肌對(duì)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)反應(yīng)的易感性不同。因而，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)過(guò)程中所涉及的各種受體（如腎上腺素能受體、M受體和腺苷受體等）、調(diào)節(jié)蛋白（如G蛋白）及離子通道蛋白（如IK，Ach、鈉離子或L型鈣離子通道）基因都可作為房顫的候選基因。二)心房電重構(gòu)相關(guān)的基因：人們發(fā)現(xiàn)，房顫 “自身延續(xù)”的特點(diǎn)主要與房顫致“電重構(gòu)”有關(guān)。電重構(gòu)表現(xiàn)為心房動(dòng)作電

13、位時(shí)程（APD）及有效不應(yīng)期(EFR)縮短，心房不應(yīng)性的生理性速率適應(yīng)能力減低，逆轉(zhuǎn)甚至消失，伴或不伴心房傳導(dǎo)速度改變【17】。心房動(dòng)作電位的這些變化反映了離子通道水平的改變。對(duì)于房顫病人及動(dòng)物模型的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：房顫可使L型鈣離子通道（Ica,L）電流密度減低，其亞單位mRNA濃度及蛋白表達(dá)水平減低【18】。這可能是對(duì)心率失常致鈣離子超載的一種適應(yīng)性反應(yīng)。瞬間外向鉀離電流（Ito）是與復(fù)極早期有關(guān)的電流。多將Kv4.3作為編碼Ito的基因。心臟肥大者，如心房擴(kuò)大的病人，心房細(xì)胞的Ito密度減低，動(dòng)作電位時(shí)程縮短。動(dòng)物試驗(yàn)亦顯示，心房快速起搏后隨起搏時(shí)程增加，Ito密度及Kv4.3 mRNA以

14、及膜蛋白濃度均下降【19】。延遲整流性鉀電流(Ik),是細(xì)胞去極化時(shí)激活的外向鉀電流，其決定基因?yàn)镵v2.1,包括快速激活的Ik(Ikr)與慢激活的Ik(Iks)兩部分，前者由HERG+ MiRP1編碼，后者由KvLQT1+minK編碼【30】。另外有一種在整個(gè)除極過(guò)程中不失活的電流成分,即超速延遲性整流鉀電流(Ikur)，為Kv1.5所編碼【31】。研究發(fā)現(xiàn)房顫病人及動(dòng)物，其Ik及各亞型密度及mRNA均無(wú)變化，而Kv1.5表達(dá)下調(diào)【32】。Gaspo對(duì)犬行不同時(shí)間的心房起搏，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈉離子通道(INa+)密度及心房肌細(xì)胞傳導(dǎo)速度改變與房顫進(jìn)行性持續(xù)傾向有關(guān)。傳導(dǎo)速度改變的發(fā)生總伴有INa+

15、的改變【26】【33】。超極化激活起搏電流(If)：又稱奇特離子流（funny current, If）這是一種去極化Na+/K+的混合電流，控制細(xì)胞的起搏活動(dòng) ，與心臟自律性有關(guān)【34】。Lai等測(cè)量表明，雙房游離壁及心耳皆有存在，左房充盈壓越高，If的mRNA越豐富，同時(shí)房顫患者的IfmRNA顯著高于無(wú)房顫者。提示心房顫動(dòng)的發(fā)生可能和If過(guò)度活動(dòng)有關(guān)【35】。由于上述多項(xiàng)房顫相關(guān)離子通道活性及通道蛋白表達(dá)的改變，根據(jù)“共同通道學(xué)說(shuō)”，Bowles等人推測(cè)，家族性房顫可能和長(zhǎng)QT綜合征一樣，亦是由一組離子通道基因突變引起的“離子通道病”。【36】三)心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)相關(guān)基因房顫所致的心房結(jié)構(gòu)重

16、構(gòu)宏觀上表現(xiàn)為心房擴(kuò)張及心肌纖維化。在細(xì)胞及分子水平則與細(xì)胞骨架改變以及信號(hào)傳導(dǎo)異常密切相關(guān)?，F(xiàn)研究較多的是縫隙連接蛋白的改變?？p隙連接是心肌相鄰細(xì)胞間的連接結(jié)構(gòu)，其作用為協(xié)調(diào)心肌的機(jī)械和電生理活動(dòng)，控制沖動(dòng)傳導(dǎo)速度。人類心肌中的縫隙連接蛋白（CX）主要有CX40,CX43和CX45。CX在人類心肌中的分布具有選擇性。CX43在各個(gè)心腔都很豐富，CX40主要分布在右心房，其次是左心房，在心室僅有少量存在。CX45主要分布在傳導(dǎo)組織，部分分布在瓣膜組織。不同CX構(gòu)成的GJ,其電導(dǎo)不同【37】。正常心房肌的各向異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)取決于縫隙連接的方式。房顫的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，慢性房顫中CX40和CX43

17、均發(fā)生了含量、分布及結(jié)構(gòu)的重構(gòu)【39】，可能與房顫的發(fā)生和維持有關(guān)。心肌纖維化相關(guān)基因的研究亦有報(bào)道。有研究對(duì)開(kāi)胸手術(shù)獲得的心房肌標(biāo)本進(jìn)行蛋白質(zhì)及mRNA水平的測(cè)定表明，房顫與心房血管緊張素受體AT1R的蛋白下調(diào)或AT2R的蛋白上調(diào)表達(dá)有關(guān)【40】。而同樣是開(kāi)胸手術(shù)獲得的心房肌標(biāo)本，另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，房顫患者中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（Erk）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）表達(dá)增加，并認(rèn)為，心房間質(zhì)中這種ACE依賴的激活的Erk1/ Erk2數(shù)量的增加可能為房顫患者心房纖維化發(fā)展的分子機(jī)制【41】。在日本有人觀察了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE基因多態(tài)與孤立性房顫的相關(guān)性，未得到陽(yáng)性結(jié)果【42】。四)心房發(fā)育

18、異常相關(guān)基因電生理研究發(fā)現(xiàn)，部分房顫來(lái)源于一種局灶性的、快速、有序的異常電活動(dòng)，并由此向四周擴(kuò)散。這種異常電活動(dòng)常來(lái)自于竇房結(jié)冠狀靜脈竇口腔靜脈口、肺靜脈在心房開(kāi)口附近區(qū)域。這些異位病灶解剖基礎(chǔ)的形成可能與心房的形態(tài)發(fā)生有關(guān)。目前確定的幾種在心房發(fā)育中起重要作用的基因，包括：TBX5，NKX2.5，EVC，和PRKAR1基因，這些基因的突變分別可引起Holt-Oram綜合癥（其中要特征為心臟間隔缺損伴有上肢畸形）、家族性房間隔缺損伴房室傳導(dǎo)阻滯、Ellis-van Creveld綜合癥（一種常染色體隱性遺傳病，常引起先天性心臟和骨骼發(fā)育缺陷）以及Carney 綜合癥（遺傳性心臟粘液瘤伴有皮膚色

19、素沉著及內(nèi)分泌異常）【43】。尚未確定與家族性房顫有關(guān)的此類基因。五)其他家族性遺傳病相關(guān)基因另外，除了單純家族性孤立性房顫外，有些其他的家族性遺傳病常伴有房顫發(fā)生，包括家族性擴(kuò)張型心肌?。‵ACT）、家族性肥厚型心肌?。‵ACT）、4型Lets、家族性心臟傳導(dǎo)障礙性疾病以及一些先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良肌萎縮性肌病、中線異常綜合征等。這些疾病的致病基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物、相關(guān)功能的確定，可對(duì)房顫發(fā)生的分子機(jī)制具有有意義的提示作用，從而有助于房顫致病基因的確定。特別是發(fā)現(xiàn)家族性擴(kuò)張型心肌病的一個(gè)致病基因位點(diǎn)與房顫在同一條染色體的較小區(qū)域（10q21-24）內(nèi)，表明二者存在重要聯(lián)系【44】。確定家族性房顫的致

20、病基因，并揭示相應(yīng)的蛋白表達(dá)、分子結(jié)構(gòu)及功能改變，不但有助于該類患者的基因診斷和治療，還可促進(jìn)對(duì)非家族性發(fā)生的此病分子本質(zhì)和病生理基礎(chǔ)的理解。目前問(wèn)題主要在于，基因缺陷究竟在多大程度上決定獲得性房顫的發(fā)生。問(wèn)題的解決需要有人群流行病學(xué)和遺傳流行病學(xué)資料做依據(jù)（現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外這方面的研究和資料極為有限，并沒(méi)有像冠心病、糖尿病、高血壓等現(xiàn)代流行病一樣形成一個(gè)廣泛全面而系統(tǒng)有序的研究體系），加以分子生物學(xué)家、遺傳學(xué)家及臨床學(xué)家的廣泛交流和通力合作才可能最后完成。參考文獻(xiàn)1. Chugh SS, Blackshear JL, et al. Epidemiology and nature history o

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