骨質(zhì)疏松的遺傳因素

1、    骨質(zhì)疏松的遺傳因素             作者：佚名時(shí)間：2007-11-22 12:19:00                     骨量峰值和骨丟失速度是骨質(zhì)疏松及骨折的重要影響因素，家系調(diào)查顯示骨量峰值受遺傳控制，有腰椎和

2、髖部骨折史的絕經(jīng)后患者的女兒(絕經(jīng)前)與沒(méi)有此家族史同年齡的女性相比，前者腰椎、股骨頸處的骨密度更低，年輕女性(平均年齡18.6歲)的骨密度與其母親的骨密度明顯相關(guān)1。雙胞胎的研究也提示遺傳對(duì)中軸骨和外周骨骨量及骨丟失速度有一定影響。各種遺傳基因可能也與骨質(zhì)疏松有一定關(guān)系。 一、維生素D受體(VDR)基因 在各種可能影響骨密度和骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性的候選基因中，維生素D受體基因是最受人關(guān)注和引起爭(zhēng)議的。VDR基因由9個(gè)外顯子組成，位于12號(hào)染色體(12q13-14)，第8內(nèi)含子中的2個(gè)內(nèi)切酶位點(diǎn)Bsm 和Apa 及第9外顯子中的內(nèi)切酶Taq位點(diǎn)是研究VDR多態(tài)性的焦點(diǎn)。凡存在內(nèi)切酶位點(diǎn)的用小寫(xiě)字母表

3、示，無(wú)內(nèi)切酶位點(diǎn)的用大寫(xiě)字母表示(以下同)。 1992年Morrison等首先發(fā)現(xiàn)澳大利亞白種人的VDR基因與骨鈣素(BGP)水平有關(guān)，BB型的人比bb型有更高的BGP。94年他們又發(fā)現(xiàn)BB型個(gè)體不僅骨密度低，且會(huì)更早地發(fā)生腰椎和髖部骨折，并認(rèn)為在決定骨密度的遺傳因素中，VDR基因的等位基因變化要占到其中的75%。此后，有關(guān)VDR基因與骨密度的報(bào)道不斷出現(xiàn)，但結(jié)果很不一致。 有報(bào)道BB型婦女骨丟失速度(2.3%)高于Bb型(1.0%)和bb型(0.7%)，在2368歲的健康日本婦女中，BB型的人骨密度低于bb型1 s，且骨丟失速度更快。年青時(shí)骨密度最受VDR基因影響，而70歲以后基因?qū)敲芏鹊?/p>

4、影響近乎消失。在我國(guó)青年婦女中發(fā)現(xiàn)bb基因型的股骨頸骨礦含量明顯高于Bb型，老年婦女中也有類(lèi)似的變化，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義2。 VDR基因型也影響到腸Ca吸收、骨對(duì)活性Vit D治療和體力活動(dòng)的反應(yīng)性等。在攝入高鈣時(shí)，BB型和bb型健康絕經(jīng)后婦女的腸Ca吸收基本一致，但在低鈣飲食時(shí)，BB型婦女對(duì)鈣吸收的增加不及bb型。Gennari等也發(fā)現(xiàn)BB、tt型絕經(jīng)后婦女的腸Ca吸收能力低于bb、TT型3。此外，高鈣攝入可能會(huì)削弱基因型對(duì)股骨頸骨密度的作用，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)雖然BB型婦女骨丟失較多，但當(dāng)BB型婦女在攝入高鈣時(shí)股骨頸處的骨量丟失不明顯，而B(niǎo)b和bb型的骨密度則不受飲食影響。VDR基因型可能會(huì)影響活性維生

5、素D及其類(lèi)似物的療效。bbaaTT和bbAaTT的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女在經(jīng)1-OH-D3治療后腰椎骨密度上升1%2%，而B(niǎo)bAATt型婦女下降1%，BbAaTt型無(wú)變化。BB型的人骨量較低，對(duì)治療反應(yīng)較差，但她們的骨胳似乎對(duì)體力活動(dòng)的反應(yīng)性與其他基因型無(wú)太大差異。絕經(jīng)前婦女經(jīng)體育鍛煉18個(gè)月后，BB、Bb、bb型婦女的骨礦含量增加程度基本相似，分別為2.8%、3.0%和2.0%，但均明顯高于不運(yùn)動(dòng)的對(duì)照組(增加0.8%)4。 另一方面，也有許多報(bào)道沒(méi)有發(fā)現(xiàn)VDR基因型與骨量或骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性的關(guān)系。在中國(guó)、日本、韓國(guó)等東方國(guó)家，VDR基因型的分布頻率明顯不同于白種人，BB型僅占0%4%，而在白種人

6、中BB型要占10%20%2。在中國(guó)南方3040歲的年輕婦女中未發(fā)現(xiàn)VDR基因與骨量峰值的關(guān)系5。即使是在丹麥的白種圍絕經(jīng)期婦女中，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)VDR基因型同腰椎或股骨骨密度、骨丟失速度以及骨生化指標(biāo)之間的關(guān)系6。Houston則作了一個(gè)相反的報(bào)道，他們認(rèn)為bb型個(gè)體股骨頸骨密度低于BB型0.79 s。 造成上述各種報(bào)道差異的原因是多方面的，種族、環(huán)境、生活方式，尤其是攝鈣量，研究樣本大小、組成等都是不可忽視的因素。VDR基因的作用可能不如先前所認(rèn)為的那么大，但他肯定對(duì)骨代謝有影響。VDR多態(tài)性不一定與骨密度有因果關(guān)系，但他也許同附近某一未知基因有連鎖不平衡。 二、雌激素受體基因 雌激素是提高骨密

7、度，防止絕經(jīng)后骨丟失的重要因素，人成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表面均發(fā)現(xiàn)有雌激素受體(ER)，這表明雌激素對(duì)骨細(xì)胞起著直接調(diào)控作用。ER基因突變可造成人與動(dòng)物骨密度下降。一位男性雌激素抵抗患者ER基因第2外顯子第157密碼子發(fā)生了一個(gè)由精氨酸(CGA)向終止密碼(TGA)的突變，造成所翻譯的蛋白質(zhì)沒(méi)有DNA結(jié)合區(qū)和激素結(jié)合 區(qū)而功能喪失。該患者的骨密度低于同年齡正常女性3.1 s，呈高骨轉(zhuǎn)換型。ER基因第2外顯子敲除的小鼠不僅對(duì)雌激素?zé)o反應(yīng)，骨密度也低于野生型小鼠20%50%，提示ER基因突變可引起骨量減少。 ER基因位于第6號(hào)染色體(6q24-27)，由8個(gè)外顯子7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，長(zhǎng)約140kb。在第1

8、內(nèi)含子內(nèi)距第2外顯子上游約350和400kb處可有Xba 和Pvu 兩個(gè)限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)，據(jù)此可對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行酶切分析。 對(duì)日本238名絕經(jīng)后正常婦女的研究顯示，PPxx基因型的婦女腰椎和全身骨密度低于其他基因型，黃琪仁等的類(lèi)似研究也表明PP型絕經(jīng)后婦女的骨密度低于Pp和pp,p等位基因可能對(duì)骨量有一定保護(hù)作用7。Xx基因型的絕經(jīng)前婦女骨密度明顯高于xx型婦女，但隨著停經(jīng)的開(kāi)始，這一關(guān)系消失，提示Xx基因型可能對(duì)青年時(shí)代骨峰值的取得有一定意義8。 但Qi等卻發(fā)現(xiàn)pp基因型與腰椎低骨密度有關(guān)，在韓國(guó)和意大利絕經(jīng)后婦女中并未發(fā)現(xiàn)ER基因型與骨密度的關(guān)系9。聯(lián)合VDR基因多態(tài)性分析

9、后顯示AABBtt-PPXX者的骨量低于aabbTT-ppxx，因此，同時(shí)檢測(cè)VDR和ER基因型可能有助于更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)低骨量者10及其與骨量峰值11的關(guān)系。 此外，在ER基因第1外顯子上游1174 bp處有一TA重復(fù)序列，可作為微衛(wèi)星標(biāo)記，其中C基因型(12個(gè)重復(fù)序列)的個(gè)體骨密度更低，骨吸收加快。 目前還不清楚ER基因多態(tài)性，尤其是其內(nèi)含子多態(tài)性是怎樣影響ER功能和骨密度的。它是否與外顯子突變有關(guān)，造成ER蛋白功能改變或與某些尚未發(fā)現(xiàn)的位于ER基因附近的其他基因連鎖，直接、簡(jiǎn)接地造成低骨量等問(wèn)題都是今后研究的內(nèi)容。已有文獻(xiàn)報(bào)道，某些內(nèi)含子含有一定調(diào)節(jié)序列，會(huì)影響到蛋白質(zhì)的合成。 三、型膠原鏈

10、(COLIA)基因 型膠原是體內(nèi)分布最廣、數(shù)量最多的膠原成份，它是由2條1(I)鏈和1條2(I)鏈組成的異三聚體。1(I)和2(I)分別由COLIA1和COLIA2基因編碼。COLIA1基因長(zhǎng)18kb，位于17q21.3-22，COLIA2基因長(zhǎng)38kb，位于7q21.3-22.1，分別由51個(gè)和52個(gè)外顯子構(gòu)成。 COLIA1和COLIA2基因突變可引起各型成骨發(fā)育不全癥(OI)12。例如編碼I型膠原鏈的甘氨酸密碼子突變，成為丙氨酸或精氨酸、天冬氨酸等時(shí)會(huì)影響膠原三聚體的形成。堿基突變導(dǎo)致形成一個(gè)終止密碼或引起mRNA剪切異常等也會(huì)引起OI。 與VDR基因相類(lèi)似的是，COLIA1基因Sp1位

11、點(diǎn)多態(tài)性的分布頻率及與骨質(zhì)疏松的關(guān)系可能也與種族有關(guān)。s等位基因在非洲和亞洲一些國(guó)家的分布頻率很低，為010%，而歐洲國(guó)家則達(dá)15%25%或更高。盡管如此，COLIA1基因的研究將擴(kuò)展人們認(rèn)識(shí)骨質(zhì)疏松分    子遺傳機(jī)制的視野，為在一定人群中早期發(fā)現(xiàn)患者，并最終鑒定出致病基因提供基礎(chǔ)。 目前還不了解COLIA1基因影響骨密度和骨折危險(xiǎn)性的機(jī)制。不同基因型可能與Sp1有不同結(jié)合能力，從而影響到COLIA1 mRNA的轉(zhuǎn)錄。 四、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-)基因 TGF-是調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的重要細(xì)胞因子。TGF-基因由7個(gè)外顯子組成，應(yīng)用PCR-SSCP和DN

12、A測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松婦女有多個(gè)位點(diǎn)的突變，如第5外顯子76位上的CT突變，使TGF-前肽上的263位蘇氨酸變化為異亮氨酸，(Thr263-Ile)，更有意義的是位于第5外顯子上游8個(gè)堿基處的內(nèi)含子序列中缺失了一個(gè)C(713-8delC)，與正常婦女相比，這種突變類(lèi)型多見(jiàn)于骨質(zhì)疏松婦女，且骨轉(zhuǎn)換加快。713-8delC突變可能會(huì)影響mRNA剪接，造成TGF-合成障礙，從而降低TGF-對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用，使骨轉(zhuǎn)換加快16。此外，在該基因信號(hào)序列區(qū)內(nèi)新發(fā)現(xiàn)一個(gè)因TC突變而使第10位上的亮氨酸被脯氨酸替換，CC基因型的絕經(jīng)后婦女腰椎骨密度和血清TGF-高于TT或TC型，T等位基因多見(jiàn)于骨質(zhì)疏松者

13、17。 五、其他候選基因 1.白細(xì)胞介素-6(IL-6)基因：IL-6對(duì)破骨細(xì)胞分化和功能起重要作用。它是介導(dǎo)雌激素不足引起骨丟失的重要細(xì)胞因子之一。IL-6基因可能也是調(diào)節(jié)骨量的候選基因之一。IL-6基因3側(cè)翼有一可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)，可有A-F6種片斷長(zhǎng)度，其多態(tài)性與骨密度有關(guān)。C/F基因型婦女比F/F型有更高的腰椎骨量，且這一現(xiàn)象不僅見(jiàn)于絕經(jīng)后，也見(jiàn)于絕經(jīng)前婦女，提示該IL-6基因多態(tài)性可能與骨量峰值有關(guān)18。 2.白細(xì)胞介素-1(IL-1)受體拮抗劑基因：IL-1受體拮抗劑(IL-ra)能阻斷去卵巢鼠的骨丟失，IL-1受體拮抗劑基因(IL-1RN)可能對(duì)絕經(jīng)后早期的骨丟失有

14、一定的遺傳調(diào)控作用。人IL-1RN位于2q13-14，有4個(gè)外顯子。第2內(nèi)含子中有一VNTR，按重復(fù)數(shù)目可分為A1-A5五種等位基因。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)A2等位基因與腰椎骨量丟失速度和低骨量有關(guān)19。 多態(tài)性VNTR與骨量關(guān)系的內(nèi)在機(jī)制尚待研究，在糖尿病中發(fā)現(xiàn)胰島素基因的表達(dá)受胰島素VNTR等位基因的調(diào)節(jié)20。此外，串聯(lián)重復(fù)數(shù)目可能也會(huì)影響轉(zhuǎn)錄活性和mRNA穩(wěn)定性。IL-6基因中的T/A重復(fù)序列也可能是另一位于IL-6基因附近的基因多態(tài)性標(biāo)記，而IL-1RN第2內(nèi)含子的VNTR更可能含有與某些潛在蛋白質(zhì)結(jié)合的位點(diǎn)，它也可能與位于2號(hào)染色體附近的致病基因有不平衡連鎖。  參考文獻(xiàn) 1，Bar

15、the N, Basse- Cathalinat B, Meunier PJ, et al. Measurement of bone mineral density in monther-daughter pairs for evaluating the family influence on bone mass acquisition: a GRIO survey. Osteoporos Int, 1998,8:379-384. 2，閆麗婭， 王曉紅， 張卉， 等. VDR基因型分布及其與骨礦含量的關(guān)系. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志， 1997，3：19-21. 3，Gennari L, Becher

16、ini C, Masi C, et al. Vitamin D receptor genotypes and intestinal calcium absorption in postmenopausal women. Calcif Tissue Int, 1997,61:460-463. 4，Jarvinen& nbsp;TLN, Jarvinen TAH, Sievanen H, et al. Vitamin D receptor alleles and bones response to physical activity. Calcif Tissue Int, 1998,62:

17、413-417. 5，Kung AWC, Yeung SSC, Lau KS, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and peak bone mass in Southern Chinese women. Bone, 1998,22:389-393. 6，Hansen TS, Abrahamsen B, Henriksen FL, et al. Vitamin D receptor alleles do not predict bone mineral density or bone loss in Danish perimenopaus

18、al women. Bone, 1998,22:571-575. 7，黃琪仁， 王欽紅， 張良平， 等. 絕經(jīng)后健康婦女雌激素受體基因多態(tài)性與骨密度關(guān)系的研究. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志， 1998，4：38-41. 8，Mizunuma H, Hosoi T, Okano H, et al. Estrogen receptor gene polymorphism and bone mineral density at the lumbar spine of pre-and postmenopausal women. Bone, 1997,21:379-383. 9，Han KO, Moon IG,

19、Kang YS, et al. Nonassociation of estrogen receptor genotypes with bone mineral density and estrogen responsiveness to hormone replacement therapy in Korean postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:991-955. 10，Gennari L, Becherini L, Masi L, et al. Vitamin D and estrogen receptor allel

20、ic variants in Italian postmenopausal women: Evidence of  multiple gene contribution to bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab, 1998,83:939-944. 11，Willing M, Sowers M, Aron D, et al. Bone mineral density and its change in white women: estrogen and vitamin D receptor genotypes and their interaction. J Bone Miner Res, 1998,13:695-705. 12，Korkko J, Ala-kokko L, Pa