實用中藥毒理學內容

1、溫里毒性藥：附子、烏頭【毒理】主要毒性成分：烏頭堿(aconitine) 神經系統(tǒng)先(+)后(-)并麻痹血管運動中樞和呼吸中樞 心臟 (+)迷走神經竇房結自律性房室結傳導性 直接 心室自律性 (+)迷走神經/直接刺激子宮收縮流產 【中毒癥狀】 消化道刺激癥狀 心慌心急、脈博緩弱、心律失常、BP、呼吸困難、面色蒼白 神經系統(tǒng)：興奮麻痹 昏迷、呼吸麻痹合并腦水腫 中毒性休克 孕婦流產 【中毒處理】 催吐、洗胃、導瀉、活性炭吸附、輸液 對癥治療：抗心律失常(阿托品/利多卡因)、吸氧/呼吸興奮等 中藥治療【注意事項】 注意炮制、煎煮方法、服用方法和劑量得當。切忌生用 服藥時不宜飲酒(烏頭堿吸收)不宜與

2、半夏/瓜蔞/貝母/白芨同用 不宜與麻黃配伍(心臟毒性) 房室傳導阻滯、心肌疾患、肝功能不全、孕婦慎用 巴豆【毒理】巴豆毒蛋白(crotin,巴豆毒素) ： 溶解紅血球 局部細胞壞死巴豆油(croton oil ) : 在堿性腸液：析出巴豆酸（crotonic acid) 刺激/腐蝕胃腸道粘膜 刺激腎臟 皮膚接觸：急性皮炎 促癌、輔癌、致突變【中毒表現(xiàn)】 消化道刺激/腐蝕：咽喉腫痛、吐瀉、腹痛、腸壁糜爛出現(xiàn)米湯樣大便 損害腎臟：蛋白尿、血尿、少尿等 脫水、呼吸、循環(huán)衰竭而死亡 外用或皮膚粘膜接觸：接觸性皮炎 流產（刺激子宮） 【中毒處理】 輕柔洗胃、吸附、保護粘膜、輸液 對癥治療：抗休克;吸氧/

3、興奮呼吸、強心;解痙止瀉;激素、堿化尿液等 外用者冷水洗滌，局部抗炎 中藥治療 【注意事項】 正確炮制：制成巴豆霜應用 嚴格控制劑量 講究服法: 膠囊裝、蠟包裹、混合其他藥 老弱及孕婦禁用. 不對癥不用馬錢子【毒理】主要毒性成分：士的寧 strychine 脊髓反射機能亢進骨骼肌張力強直性痙攣 拮抗抑制性介質甘氨酸 阻斷脊髓中閏紹細胞作用 延髓呼吸中樞、血管運動中樞：先(+)后(-) (-)膽堿脂酶Ach腸蠕動腹痛、腹瀉 腎損害 【中毒癥狀】 強直性驚厥、角弓反張顏面肌肉痙攣呈“痙笑“狀 呼吸麻痹、窒息、BP心衰 骨質疏松，關節(jié)腫脹，下肢可發(fā)生自發(fā)性骨折現(xiàn)象 腎損害：顏面及下肢浮腫，蛋白尿、少

4、尿或無尿，血尿素氮，血肌酐升高，甚至急性腎衰 【中毒處理】主要治療措施是解緩痙攣、維持呼吸 立即將病人安置在安靜的暗室中,避免外界刺激引起反射性驚厥發(fā)作 抗驚厥。嗎啡有興奮脊髓作用不宜用 全麻藥或長效巴比妥類不宜用 口服鞣酸/碘酊沉淀士的寧 洗胃、活性炭吸附、輸液、VitC酸化尿液 對癥治療：吸氧、人工呼吸等 中藥治療 【注意事項】 嚴格掌握適應癥劑量 合理炮制 癲癇、破傷風、高血壓、動脈硬化、突眼性甲狀腺腫及孕婦禁用;嗎啡中毒時慎用 馬錢子與倍量以上的甘草同煎,可解除/減小馬錢子的毒性作用砒石【毒理】含As2O3 高熱升華砒霜(精制品), 成分仍為As2O3 直接細胞毒性：與酶蛋白巰基結合

5、酶失活 干擾細胞代謝 損害組織器官 (-)血管中樞損害小動脈和毛細血管壁血管擴張、滲出 溶血 【中毒癥狀】急性： 消化道癥狀: 刺激癥狀，嚴重者呈水樣便，可引起脫水、酸中毒及休克 神經系統(tǒng)癥狀:頭暈頭痛，煩燥不安，驚厥，意識消失，胸悶氣急，腹式呼吸消失等膈神經麻痹癥狀。部分患者有多發(fā)性神經炎，四肢疼痛痙攣 循環(huán)系統(tǒng)癥狀:心肌損害引起的循環(huán)衰竭 腎損害:血尿、蛋白尿、尿閉 肝損害:黃疸、肝昏迷 死于貧血(特征是“七竅”流血)或肝、腎功能衰竭和呼吸麻痹 吸入性： 呼吸道刺激癥狀及神經系統(tǒng)癥狀 慢性： 食欲,體力漸,顯著消瘦,毛發(fā)脫落,皮膚色素沉著,指甲脫落 粘膜刺激:結膜炎、鼻炎、喉炎等 嚴重者：

6、砷毒性多發(fā)性神經炎、肝脂肪性變及再障 【中毒處理】 洗胃、服氫氧化鐵（沉淀砷）、高位清潔灌腸、輸液 特效解毒劑：二巰基丙醇（1）防止游離砷與酶巰基結合毒害（2）奪取已經與酶結合的砷酶復活 激素(-)溶血反應 中藥治療 雄黃含二硫化二砷(As2S2)【毒理/中毒癥狀/中毒處理】同砒石【注意事項】 藥材要凈選雄黃與砒石等毒性礦物共存,故要除去這些雜質處理時首推水飛法”,較安全有效 不宜以雄黃炒藥材，炒雞蛋雄黃加熱在180220時，As2O3含量急驟升高古人曰“雄黃見火毒如砒” 不能持續(xù)服用，以免蓄積中毒 陰虧血虛及孕婦忌服 半夏【毒理】1.苷： 刺激皮膚、粘膜2.生物堿及植物甾醇： (-)中樞和外

7、周神經 煙堿樣作用：交感/副交感神經小劑量（+）、 大劑量（-） 中樞性及箭毒樣肌肉麻痹嚴重:喉頭痙攣,呼吸中樞麻痹3.半夏蛋白： 影響卵巢黃體功能4.致突變 天南星【毒理】主要毒性成分：毒芹堿、三萜皂苷、苛辣性毒素 強烈刺激粘膜 麻痹運動神經末梢甚至運動中樞嚴重者呼吸中樞完全麻痹 白果【毒理】 有毒成分:白果酸 白果二酚 銀杏毒等 CNS先(+)后(-)；末梢神經障礙 心臟先興奮后抑制 刺激粘膜 組胺釋放毛細血管通透性水腫 溶血 苦杏仁【毒理】 苦杏仁苷酶 苦杏仁苷苯甲醛 + HCN(amygdalin) 水解【毒理】 HCN與細胞色素氧化酶的Fe3+結合氰化高鐵細胞色素氧化酶失去傳遞電子的

8、功能呼吸鏈中斷細胞窒息 CNS對缺氧特別敏感 呼吸麻痹是中毒死亡的原因 【中毒處理】 催吐、洗胃、硫代硫酸鈉(結合)、導瀉 吸氧,興奮呼吸 特效解毒劑： (1)高鐵血紅蛋白形成劑： 如亞硝酸鈉，亞硝酸異戊酯、亞甲藍等 (2)供硫劑：硫代硫酸鈉 高滲葡萄糖:促毒物排泄 (醛基+CN-無毒物) 防治腦肺水腫 對癥處理中藥治療 蒼耳子【毒理】 含毒苷(蒼耳子苷xanthostrumarin)、毒蛋白、氫醌(hydroquinone)等 細胞原漿毒，損害心、肝、腎等實質性器官細胞 血糖陣發(fā)性驚厥 毛細血管擴張血管滲透性廣泛性出血 中毒晚期：肝細胞破壞、肝衰 刺激胃腸道粘膜全蝎【毒理】 蝎毒素(buth

9、atoxin) 呼吸中樞麻痹 CNS、血管運動中樞先(+)后(-) 溶血 糖原分解血糖 過敏反應 致畸蜈蚣【毒理】 有毒成分:組胺樣物, 溶血性蛋白 溶血 誘導血小板聚集 過敏 心肌麻痹，(-)呼吸中樞等 糖原分解 ，血糖 吳茱萸【毒理】含揮發(fā)油吳茱萸烯evodene 吳茱萸內酯醇evodol 檸檬苦素limonin 含生物堿吳茱萸苦素rutaevin 吳茱萸堿evodiamine 吳茱萸次堿rutaecarpine 羥基吳茱萸堿hydroxyevodiamine等 (+)中樞 視力障礙及錯覺等水蛭【毒理】 水蛭素(hirudin)： (-)凝血酶 (-)凝血 組胺樣物質：擴毛細血管出血 最后

10、導致肺、腎、心臟瘀血，終因呼吸衰竭、心衰而死亡 生殖毒性 過敏長期毒性試驗概念：長期毒性試驗是指試驗動物連續(xù)多日接觸較大 劑量的藥物所引起的中毒效應，為觀察這種中毒效 應而設計的毒理學試驗稱之為長期(慢性)毒性試驗。 長期毒性試驗試驗方案設計-試驗動物 動物的種類 常用大鼠和犬或敏感動物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊） l 動物的年齡與數(shù)量 大鼠試驗3月內：6-8周齡； 3月：5-6周齡 犬：一般選用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年 根據(jù)試驗周期長短確定每組動物數(shù)。原則：試驗結束時小動物每組動物數(shù)應滿足統(tǒng)計學要求； 大動物的數(shù)應滿足毒理學評價

11、要求； 一般大鼠為10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期長數(shù)量應增加，考慮恢復期數(shù)量。2.給藥時間與頻率 - 臨床給藥周期的3-4倍。反復、長期或植入的藥， 按最長給藥時間，即嚙齒 6月；非嚙齒 9月 - 連續(xù)給藥、周期短 - 每天給藥；1個月- 6天/周 - 每天給藥時間應一致 - 保證動物攝入量的準確性 中藥如給藥體積大，可將藥物分成 2次/日 - 不提倡采用摻食給藥，除非有穩(wěn)定性、均一性3.給藥途經 擬訂的臨床給藥途徑 替代途徑4.給藥劑量與容積 給藥劑量應根據(jù)不同毒性的試驗要求 根據(jù)動物體重增長調整 給藥容積不宜過大，大鼠ip 1ml/100g； iv 3組 原則

12、： 高劑量 - 動物應出現(xiàn)毒性和個別死亡（3月的，1/3動物檢查中期主要指標； 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當增加檢查次數(shù)。定量毒理學中“大毒”、“有毒”、 “小毒”、“無毒”的定義將口服生藥煎劑（下同）LD50小于5g/kg的中藥歸為“大毒”； 將口服LD50介于515 g/kg之間的中藥歸為“有毒”； 將口服LD50介于1650 g/kg之間的中藥歸為“小毒”； 將口服LD50大于50 g/kg的中藥歸為無毒。急性毒性指人或動物一次或24h之內多次接觸外源化學物后，在短期內所發(fā)生的毒性效應，包括致死效應。LD50試驗指動物單次給藥后引起50動物死亡的劑量。LD50值的意義是：LD50越小表示藥物的急性毒

13、性越大。 動物：小鼠、大鼠等 動物與分組：一般5組；每組10只 雌、雄各半。試驗前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察14天，進行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查 最大耐受量試驗指動物單次大劑量給藥或在24小時內接受多次大劑量受試藥物后，動物在短期內出現(xiàn)的與藥物相關的毒性反應，但是又不引起動物死亡的最大劑量 動物：小鼠、大鼠、犬等 動物數(shù)：小動物20只；大動物4只 雌、雄各半。試驗前動物應注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察14天，進行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查 最大給藥量試驗該試驗多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達到最大耐受的劑

14、量，所以該劑量被稱為最大給藥量。 具體要求可參照最大耐受量試驗。 限量試驗低毒藥物，口服給藥：5g（或ml）/kg 動物數(shù)一般 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食46小時，觀察14天，如無死亡，則無必要進行更高劑量 如動物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量 n 計算LD50的常用方法:n 概率單位法n Bliss法n 改良寇氏（Krber）法等 新藥評價的核心安全、有效、質量可控非臨床安全性評價的主要內容急性毒性試驗、長期毒性試驗、安全性藥理學試驗（一般藥理學）、三致試驗（致畸、致突致癌性試驗）、毒代動力學試驗GLP的概念與目的 GLP (Good Labortory Practice for N

15、onclinical Laboratory Studies 藥品非臨床研究質量管理規(guī)范 )： 是國際上通用的具有良好的質量管理規(guī)范的簡稱，是安全性評價過程中就組織管理、項目實施、記錄報告、資料保存等方面所制定的法規(guī)。它不是評價實驗本身的內在科學價值，它是一個管理系統(tǒng)（國家對新藥，新生物制品研究 的三個必須遵守的質量規(guī)范之一！ GLP，GCP，GMP）什么是GMPl 藥品生產質量管理規(guī)范l GMP是Good Manufacturing Practice 是在生產全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法中藥注射劑安全評價的方法熱原檢查 局部刺激性試驗 溶血試驗 過敏試驗 熱原檢查-細菌內毒素檢查 n 本法系利用家兔（或鱟試劑）測定供試品所含的熱原(或細菌內毒素)的限量是否符合規(guī)定。不合格供試品在臨床