藥劑實驗講義2015

1、實驗一 混懸劑的制備及穩(wěn)定劑的選擇方法一、 實驗?zāi)康? 掌握混懸劑的一般制備方法。2 掌握沉降容積比的概念并熟悉測定方法。3 熟悉根據(jù)藥物的性質(zhì)選用適宜的穩(wěn)定劑，用以制備穩(wěn)定混懸劑的方法。二、 實驗指導(dǎo)混懸劑（又稱混懸液，懸濁液）系指難溶性固體藥物以微粒（0.5m）形式分散在液體分散介質(zhì)中形成的分散體系。一個優(yōu)良的混懸劑應(yīng)具有下列特征:其藥物微粒細(xì)小，粒徑分布范圍窄，在液體分散介質(zhì)中能均勻分散，微粒沉降速度慢，沉降微粒不結(jié)塊，沉降物再分散性好?；鞈覄┑某两邓俣扰c多種因素有關(guān)，可用Stoke定律表示:式中V-沉降速度，r-粒子半徑，1-粒子密度，2-介質(zhì)密度，-混懸劑的粘度，g-重力加速度。混懸

2、劑微粒的沉降速度與微粒半徑、混懸劑粘度的關(guān)系最大。通常用減小微粒半徑，并加入助懸劑如天然高分子化合物、半合成纖維素衍生物等，以增加介質(zhì)粘度來降低微粒的沉降速度?；鞈覄┲形⒘７稚⒍雀?，具有較大的表面自由能，故體系屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)。微粒有聚集的趨勢，可加入表面活性劑等用以降低固液之間介面張力，使體系穩(wěn)定。表面活性劑又可作潤濕劑，改善疏水性藥物的潤濕性。從而克服疏水微粒（質(zhì)輕）因吸附空氣而造成上浮現(xiàn)象。向混懸液中加入絮凝劑，使微粒的電位降低至一定值，微粒間發(fā)生絮凝，形成網(wǎng)狀疏松的聚集體。其特點是沉降速度快，沉降物體積大，沉降物易再分散，其物理穩(wěn)定性好，此種混懸劑稱絮凝混懸劑。向混懸劑中加入反絮凝

3、劑，使其電位增大，減少微粒間的聚集，沉降速度慢，沉降物體積小，沉降物結(jié)塊，不宜再分散，其物理穩(wěn)定性差，此種混懸劑稱反絮凝混懸劑。但這種混懸劑由于微粒小，混懸液流動性好，易于傾倒，是適于在短時間內(nèi)應(yīng)用的混懸劑。混懸劑的配制方法有分散法與凝聚法。分散法：將固體藥物粉碎成微粒，再根據(jù)主藥性質(zhì)混懸于分散介質(zhì)中，加入適宜的穩(wěn)定劑。親水性藥物先干研至一定細(xì)度，再加液研磨（通常一份固體藥物，加0.40.6份液體為宜）；疏水性藥物則先用潤濕劑或高分子溶液研磨，使藥物顆粒潤濕，最后加分散介質(zhì)稀釋至總量。凝聚法：將離子或分子狀態(tài)的藥物借助物理或化學(xué)方法凝聚成微粒，再混懸于分散介質(zhì)中形成混懸劑?；鞈覄┏善返臉?biāo)簽上應(yīng)

4、注明“用時搖勻”。為安全起見，劇、毒藥不應(yīng)制成混懸劑。三、 實驗內(nèi)容與操作（一）親水性藥物混懸劑的制備及沉降容積比的測定1 處方 表1 氧化鋅混懸劑各處方處方號1234氧化鋅（g）0.50.50.50.550%甘油（ml）6.0甲基纖維素（g）0.1西黃蓍膠（g）0.1蒸餾水加至（ml）10101010 2. 操作（1）處方1、2的配制：稱取氧化鋅細(xì)粉（過120目篩），置乳缽中，分別加0.3ml蒸餾水或甘油研成糊狀，再各加少量蒸餾水或余下甘油研磨均勻，最后加蒸餾水稀釋并轉(zhuǎn)移至10ml刻度試管中，加蒸餾水至刻度。（2）處方3的配制：稱取甲基纖維素0.1g，加入蒸餾水研成溶液后，加入氧化鋅細(xì)粉，研

5、成糊狀，再加蒸餾水研勻，稀釋并轉(zhuǎn)移至10ml刻度試管中，加蒸餾水至刻度。 （3）處方4配制：稱取西黃蓍膠0.1g，置乳缽中，加乙醇幾滴潤濕均勻，加少量蒸餾水研成膠漿，加入氧化鋅細(xì)粉，以下操作同處方3配制。 （4）沉降容積比測定：將上述4個裝混懸液的試管，塞住管口，同時振搖相同次數(shù)（或時間）后放置，分別記錄0、5、10、30、60、90、120min沉降物的高度（ml），計算沉降容積比，結(jié)果填入表3。根據(jù)表3數(shù)據(jù)，繪制各處方的沉降曲線。（加甘油做助懸劑，會出現(xiàn)兩個沉降面，為是因為甘油對小粒子的助懸效果好，而對大粒子助懸效果差造成的，觀察時應(yīng)同時記錄兩個沉降體積）。 3. 操作注意（1） 各處方配

6、制時，加液量、研磨時間及研磨用力應(yīng)盡可能一致。（2） 用于測定沉降容積比的試管，直徑應(yīng)一致。（3） 由于甘油為低分子助懸劑，助懸效果不很理想，研時力度、時間應(yīng)保持一致，否不易觀察。（4） 各處方在定量轉(zhuǎn)移時要完全。（二）絮凝劑對混懸劑再分散性的影響 1 處方 （1）堿式硝酸鉍1.0g蒸餾水適量共制成10ml（2）堿式硝酸鉍1.0g1%枸櫞酸鈉溶液1.0ml蒸餾水適量共制成10ml操作（1）取堿式硝酸鉍2.0g置乳缽中，加0.5ml蒸餾水研磨，加蒸餾水分次轉(zhuǎn)移至10ml試管中，搖勻，分成2等份，一份加水至10ml，為處方（1）；另一份蒸餾水至9ml，再加1%枸櫞酸鈉溶液1.0ml。兩試管振搖后放

7、置2h。（2） 首先觀察試管中沉降物狀態(tài)，然后再將試管上下翻轉(zhuǎn)，觀察沉降物再分散狀況，記錄翻轉(zhuǎn)次數(shù)與現(xiàn)象。 2 操作注意用上下翻轉(zhuǎn)試管的方式振搖沉降物，兩管用力要一致，用力不要過大，切勿橫向用力振搖。 （三）疏水性藥物混懸劑的制備，比較幾種潤濕劑的作用1 處方硫磺洗劑的處方組成見表2。表2 硫磺洗劑處方組成處方號1234精制硫磺（g）0.20.20.20.2乙醇(ml)2.050%甘油(ml)2.0軟皂液(ml)1聚山梨酯-80(g)0.03蒸餾水加至(ml)101010102操作 稱取精制硫磺置乳缽中，各處方分別按加液研磨法依次加入少量蒸餾水、乙醇、甘油、軟皂液或聚山梨酯-80（加少量蒸餾水

8、）研磨，再向各處方中緩緩加入蒸餾水至全量。振搖，觀察硫磺微粒的混懸狀態(tài)，記錄。 2 操作注意（1） 為保證結(jié)果觀察準(zhǔn)確，硫磺稱量要準(zhǔn)確。（2） 轉(zhuǎn)移要完全（四）凝聚法制備硫磺洗劑取4%鹽酸（W/V）與20%硫代硫酸鈉（W/V）溶液各5ml，置10ml具塞試管中，振搖，觀察硫磺存在的狀態(tài)，記錄。四、 實驗結(jié)果和討論 1將沉降容積比測定結(jié)果填入表3。表3 沉降容積比與時間的關(guān)系時間（min）處方號1234HuHu/H0HuHu/H0HuHu/H0HuHu/H0510306090120注： H0為混懸液的高度； Hu 為沉降物的高度。3 根據(jù)表3數(shù)據(jù)，以Hu/H0 （沉降容積比）為縱坐標(biāo)，時間為橫坐

9、標(biāo)，繪制各處方沉降曲線，比較幾種助懸劑的助懸能力。 4 記錄堿式硝酸鉍混懸劑2h沉降物狀態(tài)及再分散翻轉(zhuǎn)次數(shù)，沉降物的狀態(tài)。3 記錄硫磺洗劑各處方的混懸情況，討論不同潤濕劑的穩(wěn)定作用。 4 記錄分散法與凝聚法制備硫磺洗劑的混懸情況，討論不同制備方法對制劑穩(wěn)定性及分散狀況的影響。 五、 思考題1 解釋氧化鋅混懸劑與硫磺洗劑在處方及工藝上的差異？2 將下述處方制成穩(wěn)定混懸劑，應(yīng)選擇何種穩(wěn)定劑。簡述處方中各成分作用及制備工藝。 處方 氧化鋅 6.0 g 液體酚 1.0 ml 甘油 2.0 ml 石灰水 適量共制成100ml 3 分散法與凝聚法制備的混懸劑在質(zhì)量上和穩(wěn)定性上有何差異？ 實驗二 乳劑的制備

10、一、實驗?zāi)康暮鸵?1.掌握乳劑的一般制備方法。 2.比較不同方法制備的乳劑油滴粒度大小、均勻度及其穩(wěn)定性。 3.掌握乳劑類型的鑒別方法。 二基本概念和實驗原理 乳劑也稱乳濁液型液體藥劑，系指兩種互不相容的液體混合，其中一種以液滴狀態(tài)分散于另一種液體中形成的非均相分散體系。形成液滴的一相為稱為內(nèi)相、不連續(xù)相或分散相；包在液滴外的一相稱為外相、連續(xù)相或分散介質(zhì)。分散相的直徑一般在0.110mm之間。乳劑類型有單乳劑（O/W型，W/O型）和復(fù)合乳劑（W/O/W型，O/W/O型）。乳劑是一種動力學(xué)及熱力學(xué)不穩(wěn)定的分散體系，為提高穩(wěn)定性，其處方中除分散相和連續(xù)相外，還加入乳化劑，并且需在一定的機(jī)械力作

11、用下進(jìn)行分散。乳化劑的穩(wěn)定機(jī)理是通過在分散液滴表面形成單分子膜、多分子膜、固體粉末膜等界面膜，降低了界面張力，防止液滴相遇時發(fā)生合并。常用的乳化劑有表面活性劑、阿拉伯膠、西黃蓍膠等。通常小量制備時，可在乳缽中研磨制得或在瓶中振搖制得，工廠大量生產(chǎn)多采用乳勻機(jī)、高速攪拌器、膠體磨制備。如以阿拉伯膠作乳化劑，常采用干膠法和濕膠法制備，以新生皂為乳化劑制備乳劑時，可研磨或振搖制得。乳劑類型的鑒別方法有稀釋法（水）和染色鏡檢法（水/油性染料）。三、實驗內(nèi)容（一）液狀石蠟乳的制備處方 液狀石蠟6ml阿拉伯膠2g5%尼泊金乙酯醇溶液0.05ml1%糖精鈉溶液0.003g香精適量純化水加至15ml制法：(1

12、)干膠法（干法）：將阿拉伯膠分次加入液狀石蠟中研勻，加純化水4ml，研至發(fā)出噼啪聲，即成初乳。再加5%尼泊金乙酯醇溶液，加剩余純化水適量研勻，再加糖精鈉溶液和香精，共制15ml。(2)濕膠法：取純化水4ml置乳缽中，加2g阿拉伯膠粉研成膠漿。再分次加入6ml液狀石蠟，邊加邊研磨至初乳形成，再加5%尼泊金乙酯醇溶液，再加剩余純化水研勻，再加糖精鈉溶液和香精，共制成15ml，即得。制劑評注及注意事項:(1)干膠法簡稱干法，適用于乳化劑為細(xì)粉者；濕膠法簡稱濕法，所用的乳化劑可以不是細(xì)粉，預(yù)先能制成膠漿(膠：水為1：2)者即可。(2)制備初乳時，干法應(yīng)選用干燥乳缽，量油的量器不得沾水，量水的量器也不得

13、沾油，油相與膠粉(乳化劑)充分研勻后，按液狀石蠟：膠：水為3：1：2比例一次加水，迅速沿同一方向研磨，直至稠厚的乳白色初乳形成為止，其間不能改變研磨方向，也不宜間斷研磨。(3)濕法所用膠漿(膠：水為1：2)也可提前制出，備用。(4)制備OW型乳劑必須在初乳制成后，方可加水稀釋。(5)乳缽應(yīng)選用內(nèi)壁較為粗糙的瓷乳缽。(6)本品因以阿拉伯膠為乳化劑，故為OW型乳劑。所制得的乳劑應(yīng)為乳白色，鏡檢油滴應(yīng)細(xì)小均勻。(7)液狀石蠟系礦物性油，在腸中不吸收、不消化，對腸壁及糞便起潤滑作用，并能阻抑腸內(nèi)水分的吸收，因而可促進(jìn)排便，為潤滑性輕瀉劑。(8)用途：輕瀉劑。用于治療便秘，特別適用于高血壓、動脈瘤、疝氣

14、、痔及手術(shù)后便秘的病人，可以減輕排便的痛苦。（二）乳劑的機(jī)械法制備處方 液狀石蠟25ml吐溫801.345g司盤801.03g西黃蓍膠0.125g純化水22ml制法: 取干燥容器，依次加入各成分（西黃蓍膠可用乙醇分散），加水至足量，倒入膠體磨中制備。制劑評注及注意事項 (1)用合成乳化劑制備乳劑時，可以不必考慮混合順序。(2)機(jī)械法制備乳劑，是借助機(jī)械提供的強(qiáng)大能量制成乳劑，也不需要考慮混合順序。（三）石灰搽劑的制備處方 氫氧化鈣溶液10ml花生油10ml制法:取兩種藥物在乳缽中研磨，即得。制劑評注及注意事項（1）本品以新生皂為乳化劑，故得W/O型乳濁液。（2）花生油可用其他植物油代替，用前應(yīng)

15、以干熱滅菌法滅菌。（四）魚肝油乳劑的制備處方 魚肝油10ml阿拉伯膠（細(xì)粉）2.5g西黃芪膠（細(xì)粉）0.14g蒸餾水加至20ml制法 （1）干法：按油水膠（421）比例，將油與膠輕輕混合均勻，一次加入水，向一個方向不斷研磨，直至稠厚的乳白色初乳生成為止（有噼啪聲），再加水稀釋研磨至足量。（2）濕法：膠與水先研成膠漿，加入西黃芪膠漿，然后加入油邊加邊研磨至初乳生成，再加水稀釋至足量，研勻，即得。 制劑評注及注意事項（1）干法應(yīng)選用干燥乳缽，量器分開。研磨時不能停止。也不能改變方向。（2）乳劑制備必須先制成初乳后，方可加水稀釋。（3）選用粗糙乳缽，杵棒頭與乳缽底接觸好。（4）可加矯味劑及防腐劑。（

16、五）松節(jié)油搽劑的制備處方 松節(jié)油65ml樟腦5g軟皂7.5g蒸餾水100ml制法 ：取軟皂與樟腦在乳缽中研磨液化，分次加入松節(jié)油不斷研磨至均勻為止。然后將此混合物分次加入已盛有25ml水的燒瓶中，每次加后，即用力振搖，至細(xì)賦的乳白色液為止。制劑評注及注意事項（1）軟皂為鉀肥皂作乳化劑，故形成O/W型乳劑。（2）樟腦與松節(jié)油為皮膚發(fā)亦藥。（六）乳劑類型的鑒別1.染色鏡檢法：將上述乳劑涂在載玻片上，用注射器加少量油溶性染料蘇丹紅染色，鏡下觀察。另用水溶性亞甲藍(lán)染色，同樣鏡檢，判斷乳劑的類型。將實驗結(jié)果記錄于下表中。 乳劑類型鑒別結(jié)果液狀石蠟乳石灰搽劑內(nèi)相外相內(nèi)相外相內(nèi)相外相蘇丹紅亞甲蘭乳劑類型注：

17、 （1）染色法中所用燃料不宜過多，以免乳劑被稀釋而破乳。(2) 此外所用檢品及試劑過多，容易污染或腐蝕顯微鏡。2稀釋法：取試管兩支，加入液狀石蠟乳劑一滴，加水約5ml，振搖或翻轉(zhuǎn)數(shù)次。觀察是否能混勻。并根據(jù)實驗結(jié)果判斷乳劑類型。（七）擬出大蒜乳的制法,并判斷其類型: 處方大蒜汁10.0ml鹽酸普魯卡因1.0g阿拉伯膠粉5.0g蓖麻油36.5ml四、思考題1.簡述以干、濕法制備初乳的操作要點。2.乳劑的類型主要取決于什么因素?3.分析液體石蠟乳的處方并說明各成分的作用。4.在魚肝油乳劑的制備過程中干法與濕法比較，哪個效果好，其操作要點如何？附注在乳劑制備過程中由于用一種乳化劑時往往難以達(dá)到這種要

18、求，故通常將兩種以上的乳化劑混合使用。Griffin和Davies提出尋找混合乳化劑的HLB值和測定被乳化的油所需HLB值的方法來選擇乳化劑。HLB值是指表面活性劑分子中親水親油基團(tuán)對水和油的綜合親和力。每種乳化劑都有其固定的HLB值，一般818為適合制備O/W型乳劑，38為適合制備W/O型乳劑。被乳化的油所需的HLB值與乳化劑的HLB值越接近乳劑越穩(wěn)定?；旌先榛瘎┑腍LB值可按下式計算： HLB1、HLB2HLBn各個乳化劑的HLB值； W1、W2Wn乳化劑的重量。測定油乳化所需HLB值的方法，是將兩種以上已知HLB值的乳化劑，按上式以不同重量比例配成具有不同HLB值的混合乳化劑，然后與油制

19、備成一系列乳劑，在室溫條件或采用加速試驗的方法（離心法）觀察所制乳劑的乳析速度。穩(wěn)定性最佳的乳劑所用混合乳化劑的HLB值，即為該油乳化所需的HLB值。實驗三 0.5%維生素C注射劑的制備及質(zhì)量評價一、 實驗?zāi)康?掌握注射劑的生產(chǎn)工藝過程和操作要點。 掌握注射劑成品質(zhì)量檢查的標(biāo)準(zhǔn)和方法。 掌握注射劑穩(wěn)定化方法。 了解注射劑灌裝量的調(diào)節(jié)要求。二、 實驗指導(dǎo)注射劑又稱針劑，系將藥物制成供注入體內(nèi)的無菌制劑。注射劑按分散系統(tǒng)可分為四類，即溶液型注射劑、懸型注射劑、乳劑型注射劑、注射用無菌粉末（無菌分裝及冷凍干燥。根據(jù)醫(yī)療上的需要，注射劑的給藥途徑可分為靜脈注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮內(nèi)注射

20、五種。由于注射劑直接注入人體內(nèi)部，故吸收快，作用迅速，為保證用藥的安全性和有效性，必須對成品生產(chǎn)和成品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制。注射劑的工藝流程：以溶液型注射劑制備過程為例，其工藝流程如下，主藥附加劑 溶解 過濾 補(bǔ)加溶劑 灌裝 質(zhì)檢 包裝 成品80%溶劑 安瓿 檢查 洗滌 干燥 注射劑的質(zhì)量要求：一個合格的注射劑必須是澄明度合格、無菌、無熱原、安全性合格（無毒性、溶血性和刺激性）、在貯存期內(nèi)穩(wěn)定有效，pH值、滲透壓（大容量注射劑）和藥物含量應(yīng)符合要求。注射液的pH值應(yīng)接近體液，一般控制在49范圍內(nèi)，特殊情況下可以適當(dāng)放寬，如磺胺嘧啶鈉注射液的pH值為9.511.0，葡萄糖注射液的pH值為3.25.5

21、，葡萄糖氯化鈉注射液的pH值為3.55.5，注射用奧美拉唑的堿度范圍為pH9.011.5。具體注射劑品種的pH值的確定主要依據(jù)以下三個方面，首先是滿足臨床需要，其次是滿足制劑制備、貯藏和使用時的穩(wěn)定性，最后要滿足人體生理可承受性。凡大量靜脈注射或滴注的輸液，應(yīng)調(diào)節(jié)其滲透壓與血漿滲透壓相等或接近。凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物常制成注射用滅菌粉末即無菌凍干粉針或無菌粉末分裝粉針，以保證注射劑在貯存期內(nèi)穩(wěn)定、安全、有效。為了達(dá)到上述質(zhì)量要求，在注射劑制備過程中，除了生產(chǎn)操作區(qū)符合GMP要求、操作者嚴(yán)格遵守GMP規(guī)程外，藥物、附加劑及溶劑等均需符合注射用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其處方必須采用法定處方，其制備方法必須嚴(yán)格

22、遵守擬定的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程，不得隨意更改。三、實驗內(nèi)容與操作1 處方 維生素C 5.0g 碳酸氫鈉 約2.4g （調(diào)）乙二胺四乙酸二鈉 0.005g焦亞硫酸鈉 0.2g 注射用水 加至100ml2 工藝流程 攪拌 NaHCO3 pH5.07.0 焦亞硫酸鈉80ml新沸水+VC 溶液 溶液 分次緩慢加入 溶液 注射用水至100ml 試紙測pH 溶液 微孔濾膜過濾（0.45m）安瓿 常水洗2次 去離子水洗2次 干燥（250） 放冷 通CO2 灌裝（2.15ml） 通CO2 封口 滅菌（10015min）3 操作（1） 空安瓿的處理空安瓿在用前先用常水沖刷外壁，然后將安瓿中灌入常水甩洗 2 次（如果

23、安瓿清潔度差，須用0.5%醋酸或鹽酸溶液灌滿，100加熱30min），再用過濾的蒸餾水或去離子水甩洗兩次，最后用澄明度合格的注射用水洗一次，120140烘干，備用。（2）注射液的配制1） 容器處理：配制用的一切容器使用前要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈，臨用前用新鮮注射用水蕩洗，以避免引入雜質(zhì)及熱原。2） 濾器等的處理垂熔玻璃濾器：常用的垂熔玻璃濾器有漏斗和濾球，G3號可用于常壓過濾，G4號可用于減壓或加壓過濾，G6號可用于除菌過濾。處理時可先用水反沖，除去上次濾過留下的雜質(zhì)，瀝干后用洗液（1-2%硝酸鈉硫酸洗液）浸泡處理，用水沖洗干凈，最后用注射用水過濾，至濾出水檢查pH值不顯酸性，并檢查澄明

24、度至合格為止。微孔濾膜：常用的是由醋酸纖維素、硝酸纖維素混合酯組成的微孔濾膜。經(jīng)檢查合格的微孔濾膜（0.22m可用于除菌濾過、0.45m可用于一般濾過）浸泡于注射用水中1h，煮沸5min，如此反復(fù)三次；或用80注射用水溫浸 4h以上，室溫則需浸泡12h，使濾膜中纖維充分膨脹，增加濾膜韌性。使用時用鑷子取出濾膜且使毛面向上，平放在膜濾器的支撐網(wǎng)上，平放時注意濾膜不皺摺或無刺破，使濾膜與支撐網(wǎng)邊緣對齊以保證無縫隙，無泄漏現(xiàn)象，裝好蓋后，用注射用水過濾，濾出水澄明度合格，即可備用。乳膠管：先用水揉洗，再用0.5%-1%氫氧化鈉液適量,煮沸30min,洗去堿液；再用0.5%-1%鹽酸水適量,煮沸30m

25、in,用蒸餾水洗至中性,再用注射用水煮沸即可。3)惰性氣體處理：因維生素C極易氧化,故配制時需通惰性氣體,常用的是二氧化碳或氮。使用純度較低的二氧化碳時依次通過分別裝有濃硫酸除去水分、1%硫酸銅除去有機(jī)硫化物、1%高錳酸鉀溶液除去微生物，最后通過注射用水，除去可溶性雜質(zhì)和二氧化硫。目前生產(chǎn)常用的高純氮（含N299.99%），可不經(jīng)處理，或僅分別通過50%甘油、注射用水洗氣瓶即可使用。二氧化碳在水中溶解度及密度都大于氮氣，故藥物與二氧化碳不發(fā)生作用時通入二氧化碳比通入氮氣好，但注意二氧化碳會使藥液的pH值下降，要考慮到pH值對藥物穩(wěn)定性的影響，故對酸敏感的藥物不宜通二氧化碳。4）配液：取注射用水

26、120ml，煮沸，放置至室溫，或通入二氧化碳（約20-30min）使其飽和，以除去溶解其中的氧氣，備用。按處方，稱取乙二胺四乙酸二鈉加入于處方量80%的注射用水中，溶解，加維生素C使溶解，分次緩慢地加入碳酸氫鈉固體，不斷攪拌至完全溶解，繼續(xù)攪拌至無氣泡產(chǎn)生后，加焦亞硫酸鈉溶解，加碳酸氫鈉固體調(diào)節(jié)藥液pH值至5.8-6.2，最后加用二氧化碳飽和的注射用水至全量。用G3垂熔玻璃漏斗預(yù)濾,再用0.45m孔徑的微孔濾膜精濾,檢查濾液澄明度，合格后即可灌裝。（3）灌封1） 灌封器的處理：首先要檢查灌注器玻璃活塞是否嚴(yán)密不漏水，用洗液浸泡再分別用常水、蒸餾水抽洗灌裝器直至不顯酸性，最后用注射用水抽洗至流出

27、水澄明度檢查合格，即可用于灌裝藥液。2） 裝量調(diào)節(jié)：在灌裝前先調(diào)節(jié)灌注器裝量，按中國藥典2000年版的規(guī)定，為了保證在使用時能夠滿足臨床劑量要求，應(yīng)適當(dāng)增加裝量。不同標(biāo)示裝量應(yīng)增加的裝量見表1。表1 注射液的裝量標(biāo)示裝量（ml）增加裝量（ml）標(biāo)示裝量（ml）增加裝量 （ml）易流動液粘稠液易流動液粘稠液0.51.02.05.00.10.10.150.30.120.150.250.510.020.050.00.500.601.000.700.901.53） 熔封燈火焰調(diào)節(jié)：熔封時要求火焰細(xì)而有力，燃燒完全。單焰燈在黃藍(lán)兩層火焰交界處溫度最高；雙焰燈的兩火焰應(yīng)有一定夾角，火焰交點處溫度最高。4）

28、 灌裝操作：將過濾合格的藥液，立即灌裝于2ml安瓿中，2.15ml/支，通入二氧化碳于安瓿上部空間，隨灌隨封。灌裝時要求裝量準(zhǔn)確、藥液不沾頸壁，以免熔封時產(chǎn)生焦頭。一般措施是使藥液瓶略低于灌注器位置，灌注針頭先用硅油處理，快拉慢壓可以防止焦頭。5） 熔封 熔封分頂封和拉封，因頂封時可能封口不嚴(yán)，近年來已不用。拉封時可將頸部置于火焰溫度最高處，掌握好安瓿在火焰中停留時間，待玻璃完全軟化，先用鑷子夾住頂端慢拉，拉細(xì)處繼續(xù)在火焰上燒片刻，再拉斷，避免出現(xiàn)細(xì)絲。熔封后的安瓿頂部應(yīng)圓滑、無尖頭或鼓泡等現(xiàn)象。（4）滅菌與檢漏 灌封好的安瓿，應(yīng)及時滅菌，小容量針劑從配制到滅菌應(yīng)在12小時內(nèi)完成，大容量針劑應(yīng)

29、在4小時內(nèi)滅菌。小容量針劑可采用100流通蒸汽滅菌15min。大容量針劑一般采用115熱壓滅菌30min。滅菌完畢立即將安瓿放入1%亞甲藍(lán)或曙紅溶液中，挑出藥液被染色的安瓿。將合格安瓿外表面用水洗凈，擦干，供質(zhì)量檢查用。4 操作注意（1） 配液時，將碳酸氫鈉加入于維生素C溶液中時速度要慢，以防止產(chǎn)生大量氣泡使溶液溢出，同時要不斷攪拌，以防局部堿性過強(qiáng)，造成維生素C破壞。（2） 維生素C容易氧化，致使含量下降，顏色變黃，金屬離子可加速這一反應(yīng)過程，同時pH值對其穩(wěn)定性影響也較大。因此在處方中加入抗氧劑、通入二氧化碳、加入金屬離子絡(luò)合劑，同時加入碳酸氫鈉。在制備過程中應(yīng)避免與金屬用具接觸。4質(zhì)量檢

30、查與評定 （1）裝量：按中國藥典2000年版二部附錄檢查方法進(jìn)行，2ml安瓿檢查5支，每支裝量均不得少于其標(biāo)示量裝量。（2） 澄明度：按衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定檢查。采用傘棚式裝置，日光燈，無色溶液注射劑采用照度為10002000Lx的裝置，有色溶液注射劑采用照度為20003000Lx的裝置，檢品至人眼的距離為2025cm。取檢品數(shù)支，擦凈安瓿外壁，集中置于傘棚邊緣處，手持安瓿頸部使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目檢視藥液中有無肉眼可見的玻屑、白點、纖維等異物，結(jié)果列于表2中。（3）pH值測定：應(yīng)為5.0-7.0（2000年版藥典二部附錄44頁）。（4）含量測定：按2000年版藥典二部附錄6

31、45頁測定，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%。 （5）熱原：取本品依法檢查（2000年版藥典二部附錄106頁），劑量按家兔體重每1kg注射2ml，應(yīng)符合規(guī)定。（此項免做） （6）無菌檢查：按中國藥典2000年版二部附錄檢查，應(yīng)符合規(guī)定。（此項免做） （7）顏色：取本品，加水稀釋成每1ml中含維生素C 50mg的溶液，照分光光度法（2000年版藥典二部附錄24頁），在420nm的波長處測定，吸收度不得過0.06。四、 實驗結(jié)果與討論1. 澄明度檢查結(jié)果見表2。表2 澄明度檢查結(jié)果檢查總數(shù)廢品數(shù)（支）合格數(shù)（支）合格率（%）玻屑纖維白點焦頭其它總數(shù)2. 將質(zhì)量檢查各項結(jié)果進(jìn)行分析討論。五、 思

32、考題1 制備易氧化藥物的注射液應(yīng)注意哪些問題？2 制備維生素C注射液為什么要通入二氧化碳，不通可以嗎？3 制備注射劑的操作要點是什么？4 為什么可以采用分光光度法檢查顏色，目的是什么？實驗四 片劑的制備及影響片劑質(zhì)量因素的考察一、 實驗?zāi)康? 通過片劑制備，掌握濕法制粒壓片的工藝過程。2 掌握單沖壓片機(jī)的使用方法及片劑質(zhì)量的檢查方法。3 考察壓片力及崩解劑等對片劑的硬度或崩解的影響。二、 實驗指導(dǎo)片劑是應(yīng)用最為廣泛的藥物劑型之一。片劑的制備方法有制顆粒壓片（分為濕法制粒和干法制粒），粉末直接壓片和結(jié)晶直接壓片。其中，濕法制粒壓片最為常見，現(xiàn)將傳統(tǒng)濕法制粒壓片的生產(chǎn)工藝過程介紹如下：粘合劑輔料混

33、合制軟材過篩粉碎主藥潤滑劑、崩解劑 稱重整粒干燥制粒壓片片劑混合整個流程中各工序都直接影響片劑的質(zhì)量。制備片劑的藥物和輔料在使用前必須經(jīng)過干燥，粉碎和過篩等處理，方可投料生產(chǎn)。為了保證藥物和輔料的混合均勻性以及適宜的溶出速度，藥物的結(jié)晶須粉碎成細(xì)粉，一般要求粉末細(xì)度在100目以上。向已混勻的粉料中加入適量的粘合劑或潤濕劑，用手工或混合機(jī)混合均勻制軟材，軟材的干濕程度應(yīng)適宜，除用微機(jī)自動控制外，也可憑經(jīng)驗掌握，即以“握之成團(tuán)，輕壓即散”為度。軟材可通過適宜的篩網(wǎng)制成均勻的顆粒。過篩制得的顆粒一般要求較完整，如果顆粒中含細(xì)粉過多，說明粘合劑用量過少，若呈線條狀，則說明粘合劑用量過太多。這兩種情況制

34、成的顆粒烘干后，往往出現(xiàn)太松或太硬的現(xiàn)象，都不符合壓片對顆粒的要求。制好的濕顆粒應(yīng)盡快干燥，干燥的溫度由物料的性質(zhì)而定，一般為5060，對濕熱穩(wěn)定者，干燥溫度可適當(dāng)提高。濕顆粒干燥后，需過篩整粒以便將粘結(jié)成塊的顆粒散開，同時加入潤滑劑和需外加法加入的崩解劑并與顆?；靹?。整粒用篩的孔徑與制粒時所用篩孔相同或略小。壓片前必須對干顆粒及粉末的混合物進(jìn)行含量測定，然后根據(jù)顆粒所含主藥的量計算片重。根據(jù)片重選擇篩目與沖膜直徑，其之間的常用關(guān)系可參考表1。根據(jù)藥物密度不同，可進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。 表1 根據(jù)片重可選的篩目與沖膜的尺寸篩目數(shù) 片重 沖膜直徑 （mg） 濕粒 干粒 （mm） 50 18 16-20

35、5-5.5 100 16 14-20 6-6.5 150 16 14-20 7-8 200 14 12-16 8-8.5 300 12 10-16 9-10.5500 10 10-12 12制成的片劑需按照中國藥典規(guī)定的片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查。檢查的項目,除片劑的外觀應(yīng)完整、光潔、色澤均勻、硬度適當(dāng)、含量準(zhǔn)確外,必須檢查重量差異和崩解時限。對有些片劑產(chǎn)品藥典還規(guī)定檢查溶出度和含量均勻度,并規(guī)定凡檢查溶出度的片劑,不再檢查崩解時限,凡檢查含量均勻度的片劑,不再檢查重量差異。另外,在片劑的制備過程中,所施加的壓片力不同,所用的潤滑劑、崩解劑等的種類不同,都會對片劑的硬度或崩解時限產(chǎn)生影響。三 實驗內(nèi)

36、容與操作(一)壓片力對乙酰水楊酸片片劑硬度和崩解性能的影響1.處方: 乙酰水楊酸 20g 淀 粉 2g 枸 椽 酸 適量 10%淀 粉漿 適量 滑 石 粉 1g2 操作:10%淀粉漿的制備:將0.2g枸椽酸(或酒石酸)溶于約20ml蒸餾水中,再加入淀粉約2g分散均勻,加熱糊化,制成10%淀粉漿。 制顆粒:取處方量乙酰水楊酸與淀粉混合均勻,加適量10%淀粉漿制軟材, 過16目篩制粒,將濕顆粒于40-60干燥，16目篩整粒并與滑石粉混勻(5%)。在不同壓力下壓片：將上述乙酰水楊酸顆粒分別在高、低兩個不同壓力下壓片，測定各壓力下片劑的硬度和崩解時限，結(jié)果記錄入表3。（壓片機(jī)）3 操作注意乙酰水楊酸在

37、潤濕狀態(tài)下遇鐵器易變?yōu)榈t色。因此，宜盡量避免鐵器，如過篩時宜用尼龍篩網(wǎng)，并迅速干燥。在干燥時溫度不宜過高，以避免藥物加速水解。在實驗室中配制淀粉漿：可用直火加熱，也可以水浴加熱。若用直火時，需不停攪拌，防止焦化而使片面產(chǎn)生黑點。加漿的溫度，以溫漿為宜，溫度太高不利藥物穩(wěn)定，太低不宜分散均勻。(二)崩解劑、表面活性劑對對乙酰水楊酸片劑崩解性能的影響1 處方 乙酰水楊酸 20g 15%淀粉漿 適量 崩解劑 適量 硬脂酸鎂 適量 2 操作聚山梨酯淀粉的制備：稱取0.5g聚山梨酯-80，溶于15ml乙醇中，加15g淀粉，攪拌均勻，于70干燥，過100目篩，備用。15%淀粉漿的制備：稱取淀粉6g于40

38、ml蒸餾水中均勻分散，加熱糊化，即可。乙酰水楊酸顆粒的制備：取乙酰水楊酸細(xì)粉20g，加入15%淀粉漿適量，制成軟材，過16目篩制粒，濕粒在60干燥，干顆粒過16目篩整粒。加入不同的崩解劑或表面活性劑：將中的乙酰水楊酸干顆粒平均分為三份，顆粒稱重，第一份中加入6%干淀粉，第二份中加入6%羧甲基淀粉鈉，第三份中加入6%聚山梨酯淀粉，再分別加入1%硬脂酸鎂，混勻，三份顆粒在相同壓力下壓片，測定三種片劑的崩解時間。3操作注意干淀粉應(yīng)在105干燥約2小時，使含水量在810%之間。（三）疏水性潤滑劑對碳酸氫鈉片劑崩解的影響1 處方 碳酸氫鈉 20g 淀粉 2g 硬脂酸鎂 適量2 操作10%淀粉漿的制備：稱

39、取淀粉2g，加入到20ml蒸餾水中均勻分散，加熱糊化，即可。碳酸氫鈉顆粒的制備：稱取碳酸氫鈉細(xì)粉20g與淀粉2g，混勻，加10%淀粉漿適量，制軟材，過16目篩制粒。濕顆粒在50干燥，干顆粒過16目篩整粒。加入不同比例疏水性潤滑劑：將中碳酸氫鈉干顆粒平均分為兩份，稱重，其中一份中加入0.6%硬脂酸鎂，另一份加入3%硬脂酸鎂，混勻，在相同壓力下壓片，測定兩種片劑的崩解時間。(四)維生素C片劑的制備1處方 維生素C 50.0g 淀粉 20.0g 糊精 30.0g 酒石酸 1.0g 50%乙醇 適量 硬脂酸鎂 1.0g2操作 稱取維生素C粉或極細(xì)結(jié)晶，淀粉，糊精混合均勻。另將酒石酸溶解于適宜量的50%

40、乙醇中，并一次性加入于混合粉末中，加入時分散面要大，混合要均勻，制軟材，通過1820目尼龍篩制成濕粒，60以下干燥，當(dāng)干燥接近要求時可升至70以下，以加速干燥，干粒水分應(yīng)控制在1.5%以下。用制粒時相同目篩整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片。3操作注意 （1） 維生素C在潤濕狀態(tài)較易分解變色，尤其與金屬（如銅、鐵）接觸時，更易于變色。因此，為避免在潤濕狀態(tài)下分解變色，應(yīng)盡量縮短制粒時間，并宜在60以下干燥。 （2） 處方中酒石酸用以防止維生素C遇金屬離子變色，因它對金屬離子有絡(luò)合作用。也可改用2%枸椽酸，同樣同樣具有穩(wěn)定作用。由于酒石酸的量小，為混合均勻，宜

41、先溶入適量潤濕劑50%乙醇中。(五) 質(zhì)量檢查與評定本實驗檢查硬度、脆碎度、崩解時限和重量差異。將各項檢查結(jié)果列于表4。1硬度檢查法：采用破碎強(qiáng)度法，采用片劑四用測定儀進(jìn)行測定。方法如下：將藥片徑向固定在兩橫桿之間，其中的活動柱桿借助彈簧沿水平方向?qū)ζ瑒较蚣訅海?dāng)片劑破碎時，活動柱桿的彈簧停止加壓，儀器刻度盤所指示的壓力即為片的硬度。測定36片，取平均值。結(jié)果列于表3。2脆碎度檢查法：取藥片，按中國藥典2000年版二部附錄X G項下檢查法，置片劑四用測定儀脆碎度檢查槽內(nèi)檢查，記錄檢查結(jié)果。檢查方法及規(guī)定如下：片重為0.65g或以下者取若干片，使其總重量約為6.5g；片重大于0.65g者取10

42、片。用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉(zhuǎn)動100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。3崩解時間檢查法：應(yīng)用片劑四用測定儀進(jìn)行測定。采用吊籃法，方法如下：取藥片6片，分別置于吊籃的玻璃管中，每管各加一片，開動儀器使吊籃浸入371.0的水中，按一定的頻率（30-32次/min）和幅度（552mm）往復(fù)運(yùn)動。從片劑置于玻璃管開始計時，至片劑破碎并全部固體粒子都通過玻璃管底部的篩網(wǎng)（2mm）為止，該時間即為該片劑的崩解時間，應(yīng)符合規(guī)定崩解時限（一般壓制片為15min）。如有1片不符合要求，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。結(jié)果列于表2。4重量差異

43、檢查法取藥片20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑，每片重量應(yīng)與標(biāo)示片重比較）超出重量差異限度（見表2）的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。表2 重量差異限度平均片重重量差異限度0.30g以下7.5%030g或0.30g以上5%四、實驗結(jié)果與討論1. 將上述實驗結(jié)果列于表 表3 壓片力對片劑硬度和崩解性能的影響編號壓力硬度(kg)崩解時間(min)1 2 3 4 5 6平均1 2 3 4 5 6平均12高低結(jié)論表4 崩解劑、表面活性劑對片劑崩解性能的影響編號硬度（kg）崩解時間（min）1 2 3 4 5 6 平

44、均1 2 3 4 5 6 平均3 6%淀粉漿4 6%羧甲基淀粉鈉5 6%聚山梨酯淀粉6 維生素C片7 復(fù)方甘草片1. 分析并討論實驗結(jié)果，總結(jié)出影響片劑崩解的因素及原理。2. 根據(jù)實驗結(jié)果，總結(jié)出主藥性質(zhì)與輔料選擇的關(guān)系。五、思考題1. 制備乙酰水楊酸片時，如何避免乙酰水楊酸分解？應(yīng)選擇何種潤滑劑?2. 片劑的崩解時限合格，是否還需測定其溶出度?3. 制備中藥浸膏片時與制備化學(xué)藥片有什么不同？實驗五 硬膠囊劑的制備一、實驗?zāi)康?.掌握硬膠囊制備的一般工藝過程，用膠囊板手工填充膠囊方法。2.掌握硬膠囊劑的質(zhì)量檢查內(nèi)容及方法。二、實驗指導(dǎo)硬膠囊劑（hard capsules）系指將藥物充填于空心硬

45、質(zhì)膠囊殼中制成的固體制劑。藥物的填充形式包括粉末、顆粒、小片、小丸等，填充方法有手工填充與機(jī)械灌裝兩種。硬膠囊劑制備的關(guān)鍵在于藥物的填充，以保障藥物劑量均勻，裝量差異合乎要求。藥物的流動性是影響填充均勻性的主要因素，對于流動性差的藥物，需要加入適宜的輔料或制成顆粒以增加流動性，減少分層。本次實驗采用濕法制粒，加入粘合劑將藥物粉末制得顆粒后，采用膠囊板手工填充，將藥物顆粒裝入空心膠囊中即得。制得硬膠囊按中國藥典2005年版二部附錄制劑通則中膠囊有關(guān)規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量檢查。三、實驗內(nèi)容1. 藥物顆粒的制備處方對乙酰氨基酚10 g維生素C3 g淀粉漿10適量制法將主藥研磨成粉末狀，混勻，過80目篩，以10

46、淀粉漿制軟材，將軟材過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒于6070 烘干，干顆粒用20目篩整粒，即得。2. 硬膠囊的填充空心膠囊的編號、質(zhì)量和容積編號012345質(zhì)量（mg，供參考）927353.3504023.3容積（ml）0.750.550.400.300.250.15采用有機(jī)玻璃制成的膠囊板填充。板分上下兩層，上層有洞數(shù)百孔。先將囊帽、囊體分開，囊體插入膠囊板孔洞中，調(diào)節(jié)上下層距離，使膠囊口與板面相平。將顆粒鋪于板面，輕輕震動膠囊板，使顆粒填充均勻。填滿每個膠囊后，將板面多余顆粒掃除，頂起囊體，套合膠囊帽，取出膠囊，即得。3. 質(zhì)量檢查外觀膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有黏結(jié)、變形、滲漏或囊殼破裂現(xiàn)象，并

47、應(yīng)無異臭。裝量差異中國藥典2005年版規(guī)定：平均裝量裝量差異限度0.30 g以下10%0.30 g及0.30 g以上7.5%檢查方法：取供試品20粒，分別精密稱定重量后，傾出內(nèi)容物（不能損失囊殼），硬膠囊殼用小刷或其他適宜用具（如棉簽等）拭凈，再分別精密稱定囊殼重量，求得每粒內(nèi)容物的裝量與平均裝量。每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的膠囊不得多于2粒。并不得有1粒超出裝量差異1倍。崩解時限崩解系指固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除去不溶性包衣材料或破碎的囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或溶散時限的制劑，不再進(jìn)行崩解時限檢查。根據(jù)中國藥典2005年版二部附錄A規(guī)定，

48、硬膠囊劑的崩解時限為30分鐘。將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛與金屬支架上，浸入1000 ml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時篩網(wǎng)距燒杯底部25 mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為371 的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下15 mm處。除另有規(guī)定外，取供試品6粒，按中國藥典2005年版二部附錄A項下方法進(jìn)行崩解時限檢查，各粒均應(yīng)在30分鐘以內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)（囊殼碎片除外），如有1粒不能完全崩解，應(yīng)另取6粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定四、思考題請歸納硬膠囊質(zhì)量檢查的步驟和意義。實驗六 栓劑的置換價測定及其制備一、 實驗?zāi)康?掌握熱熔法制備栓劑的工藝過程。2掌握置換價測定方法及應(yīng)用。二、 實驗指導(dǎo)栓劑是指藥物與基質(zhì)均勻混合后制成的具有一定形狀和重量的專供腔道給藥的固體制劑，它在常溫下應(yīng)為固體，但遇體溫時應(yīng)能溶化或軟化。栓劑既可以發(fā)揮局部作用，也可以發(fā)揮全身作用。目前，常用的栓劑有肛門栓（直腸栓）和陰道栓。肛門栓一般做成