2020年度國家自然科學(xué)獎提名

1、2020年度國家自然科學(xué)獎提名項目名稱：子宮內(nèi)膜癌發(fā)病分子機(jī)制提名單位：中華醫(yī)學(xué)會提名獎勵及等級：國家自然科學(xué)獎二等獎主要完成人：王建六（北京大學(xué)人民醫(yī)院），薛鳳霞（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院），萬小平（上海市第一婦嬰保健院），孔北華（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院），陳曉軍（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）提名意見：子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率呈逐年升高且年輕化趨勢，在歐美國家和我國北京、上海已高居婦科惡性腫瘤首位。該課題組由五家單位（北京大學(xué)人民醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、上海市第一婦嬰保健院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）聯(lián)合，對子宮內(nèi)膜癌經(jīng)典途徑（雌激素-雌激素核受體途徑）之外的激素相關(guān)發(fā)病機(jī)制、子宮內(nèi)膜癌腫瘤微環(huán)境

2、發(fā)病機(jī)制、基因特征譜及其臨床應(yīng)用等方面展開系統(tǒng)深入研究。改變了傳統(tǒng)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病雌激素作用機(jī)制的觀點，明確了腫瘤微環(huán)境失衡對子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的影響，豐富了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制學(xué)說。定制子宮內(nèi)膜癌基因芯片，研究子宮內(nèi)膜基因特征譜，為子宮內(nèi)膜癌患者的早期內(nèi)分泌治療和個體化精準(zhǔn)治療提供了科學(xué)依據(jù)，并進(jìn)行了初步臨床應(yīng)用。該研究居國際領(lǐng)先水平。本研究獲得中華醫(yī)學(xué)科技獎2018年度一等獎，特此提名國家自然科學(xué)獎二等獎。項目簡介:子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率呈逐年升高且年輕化趨勢，在歐美國家和我國北京、上海已高居婦科惡性腫瘤首位。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制，一般認(rèn)為雌激素通過雌激素核受體途徑刺激子宮內(nèi)膜增生，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜

3、癌發(fā)生。但這種機(jī)制無法解釋雌激素受體陰性患者和體內(nèi)雌激素水平較低的絕經(jīng)后患者的發(fā)病。流行病研究還發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌與糖尿病、肥胖和高血壓等密切相關(guān)，但分子機(jī)制不明。針對以上問題，在國家自然基金等資助下，從細(xì)胞、組織、動物及臨床多個層面，對子宮內(nèi)膜癌經(jīng)典途徑（雌激素-雌激素核受體途徑）之外的激素相關(guān)發(fā)病機(jī)制、腫瘤微環(huán)境、基因特征譜進(jìn)行深入系統(tǒng)研究，并將研究成果初步臨床轉(zhuǎn)化。本研究發(fā)現(xiàn)點如下：1.研究了相關(guān)激素及其受體在子宮內(nèi)膜癌中作用的分子機(jī)制： 國際上率先提出子宮內(nèi)膜癌雌激素作用的“雙受體雙效應(yīng)學(xué)說”:研究發(fā)現(xiàn)雌激素不僅通過核受體發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，還可通過膜受體，激活鈣離子通道和MEK/ERK 信

4、號通路，參與非基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，提出雌激素通過雙受體（核受體和膜受體），經(jīng)雙效應(yīng)（基因轉(zhuǎn)錄和非基因轉(zhuǎn)錄）發(fā)揮生物學(xué)作用的新觀念。發(fā)現(xiàn)雌激素以外的激素和相關(guān)受體在子宮內(nèi)膜癌的作用機(jī)制：研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體ER36、相關(guān)受體ERR 和雄激素及其受體AR 參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病，雄激素受體介導(dǎo)雌激素刺激子宮內(nèi)膜增生，雄激素受體與FOXA1 結(jié)合，激活Notch 通路，刺激子宮內(nèi)膜增生,促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生。該系列研究豐富了子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的性激素受體學(xué)說2.明確腫瘤微環(huán)境（代謝微環(huán)境、炎癥微環(huán)境、免疫微環(huán)境）參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病及分子機(jī)制：研究糖、脂代謝相關(guān)因子通過P13K/Akt和MAPK/ERK 兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途

5、徑交叉協(xié)同作用促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、抑制凋亡并促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成，其中胰島素受體（IR）A 和雜合受體IR/IGF1R 起重要作用。發(fā)現(xiàn)非感染性炎癥因子IL6、SDF1、前列腺素E 等可促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長；S100+、CD1a+樹突狀細(xì)胞浸潤可以抑制子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展。在國內(nèi)外率先明確了腫瘤微環(huán)境與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系。3. 篩選并初步明確子宮內(nèi)膜癌基因特征譜：選擇492 個腫瘤相關(guān)基因定制低密度芯片，篩選出21 個與子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后密切相關(guān)基因，從分子水平區(qū)分子宮內(nèi)膜癌樣腺癌與子宮內(nèi)膜漿乳癌；率先發(fā)現(xiàn)SHARP1 可作為子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新靶點；REG是P53 突變子宮內(nèi)膜癌

6、的治療靶點；DUSP1 是獨立的預(yù)后標(biāo)志物，為靶向治療和分子分型奠定堅實基礎(chǔ)。4. 研究成果初步臨床轉(zhuǎn)化前景廣闊：將性激素與子宮內(nèi)膜癌研究結(jié)果用于指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌治療，率先提出子宮內(nèi)膜癌孕激素治療的適應(yīng)癥及療程問題，提出內(nèi)分泌治療1 年以上才可顯著改善患者預(yù)后。將代謝微環(huán)境研究結(jié)果用于合并糖代謝異常的保留生育能力的年輕子宮內(nèi)膜癌患者的治療，應(yīng)用孕激素聯(lián)合二甲雙胍方案，完全緩解率達(dá)84.4%，顯著高于國際水平。根據(jù)篩選21 個基因譜，建立了子宮內(nèi)膜癌預(yù)后預(yù)警模型，預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)86%。研究結(jié)果為子宮內(nèi)膜癌預(yù)防、靶向治療奠定堅實基礎(chǔ)。綜上所述：該研究國際上率先發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌雌激素作用的非基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，

7、完善了子宮內(nèi)膜癌雌激素作用的雙受體、雙效應(yīng)學(xué)說；初步明確了子宮內(nèi)膜癌發(fā)病微環(huán)境機(jī)制，肯定了腫瘤微環(huán)境在子宮內(nèi)膜癌發(fā)病中的作用；初步明確子宮內(nèi)膜癌基因特征譜；并將以上成果初步臨床轉(zhuǎn)化。研究成果具有重要的理論意義和廣闊的臨床應(yīng)用前景。主要文章目錄：序號通訊作者所有作者單位時間期刊及影響因子文獻(xiàn)核心要點1魏麗惠，王建六LiX,ZhouJ,YaoY,ChenY,GaoB,YangY,YangY,LiM,ZhaoL,WangZ,ShenD,WeiL,WangJ.北京大學(xué)人民醫(yī)院2016SciencesuppGeneexpressionprofiling-guidedclinicalprecisiontr

8、eatmentforpatientswithendometrialcarcinoma.子宮內(nèi)膜癌分子特征譜2薛鳳霞王穎梅Fei Teng, Wen-Yan Tian, Ying-Mei Wang, Yan-Fang Zhang, Fei Guo, Jing Zhao, Chao Gao & Feng-Xia Xue天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2016Journal of Hemotology oncology8.731Cancer-associated fibroblasts promote the progression of endometrial cancer via the SDF-1/CXCR

9、4 axis子宮內(nèi)膜癌腫瘤微環(huán)境3陳曉軍、張箴波Chengcheng Ning, BingyingXie, Lin Zhang, Chunsheng Li, Weiwei Shan, Bingyi Yang, Xuezhen Luo, Chao Gu, Qizhi He, HongyanJin, Xiaojun Chen, Zhenbo Zhang and Youji Feng復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2016Cancer Res8.378Infiltrating Macrophages Induce ERa Expression through an IL 17A-mediated Epigen

10、etic Mechanism to Sensitize Endometrial Cancer Cells to Estrogen子宮內(nèi)膜癌腫瘤微環(huán)境4萬小平Huan Tong，Jie-Qi Ke，F(xiàn)ei-Zhou Jiang，Xiao-Jun Wang，F(xiàn)ang-Yuan Wang，Yi-Ran Li，Wen Lu，Xiao-Ping Wan上海市第一婦嬰保健院2016cancer letter6.508Tumor-associated macrophage-derived CXCL8 could induce ER suppression via HOXB13 in endometrial

11、cancer.子宮內(nèi)膜癌腫瘤微環(huán)境5劉招艦、鄭文新、孔北華Linxuan Wei, Xiaolin Liu, Wenjing Zhang, Yuyan Wei, YingweiLi,QingZhang,RuifenDong,Jungeun Sarah Kwon, Zhaojian Liu, Wenxin Zheng, Beihua Kong山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2016Am J Cancer Res4.737Overexpression and oncogenic function of HMGA2 in endometrial serous carcinogenesis子宮內(nèi)膜癌分子特征譜6王建六

12、Juan Hao, Xiaoxia Bao, Bo Jin, Xiujuan Wang, Zebin Mao, Xiaoping Li, Lihui Wei, Danhua Shen, and Jian-Liu Wang北京大學(xué)人民醫(yī)院2015the FASEB Journal5.391Ca+ channel subunit 1D promotes proliferation and migration of endometrial cancer cells mediated by 17-estradiol via the G protein-coupled estrogen receptor子宮內(nèi)膜癌雌激素非基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)7薛鳳霞Yingmei Wang， Yuanxi Zhu，Lizhi Zhang，Wenyan Tian，Shaofang Hua，Jing Zhao，Huiying Zhang，F(xiàn)engxiaXue天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2012Cance Letter6.508Insulin promotes proliferation, survival, and invasion in endometrial carcinoma by activating the MEK/ERK pathway.子宮內(nèi)膜癌腫瘤微環(huán)境8王建六Zhang