醫(yī)藥中常用有機(jī)溶劑分類及殘留限度

1、實(shí)用文檔醫(yī)藥中常用有機(jī)溶劑分類及殘留限度醫(yī)藥中常用有機(jī)溶劑分類及殘留限度藥品的殘留溶劑無(wú)治療作用并可能對(duì)人體的健康和環(huán)境造成危害，本文對(duì)國(guó)際協(xié)調(diào)大會(huì)（ICH）制訂的指導(dǎo)原則及各國(guó)執(zhí)行情況作了較為詳盡的介紹。藥品的殘留溶劑，又稱有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)，是指在活性藥物成分、輔料和藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用和產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)。藥品還可被來(lái)自包裝、運(yùn)輸、倉(cāng)儲(chǔ)中的有機(jī)溶劑污染。藥品生產(chǎn)商有責(zé)任確保終產(chǎn)品中的任何一種殘留溶劑對(duì)人體無(wú)害。各國(guó)藥監(jiān)部門曾使用不同的藥品殘留溶劑指導(dǎo)原則，為此國(guó)際組織展開了協(xié)調(diào)工作。 經(jīng)相關(guān)程序討論和審查后，國(guó)際協(xié)調(diào)大會(huì)的指導(dǎo)原則于1997年 7月 17日獲得通過(guò)，被推薦至國(guó)際協(xié)調(diào)大會(huì)（

2、ICH）的指導(dǎo)委員會(huì)采用。該指導(dǎo)原則要求 ，如果某個(gè)藥品的生產(chǎn)或純化過(guò)程可導(dǎo)致溶劑殘留，就應(yīng)對(duì)這個(gè)藥品進(jìn)行檢測(cè)，并且只檢測(cè)生產(chǎn)過(guò)程或純化中使用或產(chǎn)生的那種溶劑。根據(jù)使用量的多少，可采用累加的方法計(jì)算藥品中殘留溶劑的量。如果累加量低于或等于指導(dǎo)原則中的推薦量，則該藥品無(wú)需進(jìn)行殘留溶劑檢測(cè)；如果累加量高于推薦量，則必須對(duì)該藥品進(jìn)行殘留溶劑檢測(cè)。該指導(dǎo)原則適用于頒布以后上市的所有劑型和給藥途徑，但不適用于在臨床研究階段使用的潛在新藥和新輔料，也不適用于已上市的現(xiàn)有藥物。在某些情況如短期（小于30 天）或局部應(yīng)用下，視具體情況，溶劑的高殘留量也可接受。按照毒性大小和對(duì)環(huán)境的危害程度，該指導(dǎo)原則將溶劑分

3、成三類（所列舉的溶劑并不完全，應(yīng)對(duì)合成和生產(chǎn)過(guò)程所有可能的殘留溶劑進(jìn)行評(píng)估）：第一類溶劑是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對(duì)人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)避免使用這類溶劑。如果在生產(chǎn)治療價(jià)值較大的藥品時(shí)不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4Ppm、1, 2二氯乙烷（5Ppm、1, 1二氯乙烷（8ppm）、1， 1， 1三氯乙烷（1500ppm）。第二類溶劑是指無(wú)基因毒性但有動(dòng)物致癌性的溶劑。按每日用藥10 克計(jì)算的每日允許接觸量如下：2一甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm） >1,1, 2三氯乙烯（80ppm

4、）、 1， 2二甲氧基乙烷（100ppm）、1， 2， 3， 4四氫化萘（100ppm）、2乙氧基乙醇（160ppm）、環(huán)丁碉（160ppm）、口密20 （ 200ppm）、甲酰胺（220ppm）、 正己烷 （ 290ppm） 、 氯苯 （ 360ppm） 、 二氧雜環(huán)己烷（ 380ppm） 、 乙腈 （ 410ppm） 、二氯甲烷（600ppm、乙烯基乙二醇（620ppm、N, N二甲基甲酰胺（880ppm、 甲苯（ 890ppm）、N, N二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基環(huán)己烷（1180ppm）、 1, 2二氯乙烯（1870Ppm、二甲苯（2170ppm、甲醇（3000ppm、環(huán)己烷

5、（3880ppm）、N甲基叱咯烷酮（4840ppm）、。第三類溶劑是指對(duì)人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無(wú)這些溶劑的長(zhǎng)期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無(wú)需論證的情況下， 殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。這類溶劑包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基異丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。除上述這三類溶劑外，在藥物、 輔料和藥品生產(chǎn)過(guò)程中還常用其他溶劑，如1， 1二

6、乙氧基丙烷、1， 1二甲氧基甲烷、2， 2二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。這些溶劑尚無(wú)基于每日允許劑量的毒理學(xué)資料，如需在生產(chǎn)中使用這些溶劑，必須證明其合理性。美、 日、 歐洲的藥典對(duì)這一問(wèn)題的處理不一樣，被列入清單的毒性有機(jī)溶劑的種類和相應(yīng)的可接受限度也不相同。雖然國(guó)際協(xié)調(diào)大會(huì)（ICH）關(guān)于藥品中殘留溶 劑的指導(dǎo)原則在1997 年就已生效，但美國(guó)藥典至今尚未完全采納該指導(dǎo)原則。 美國(guó)藥典的殘留溶劑檢測(cè)歸在附錄中的“有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)”篇，規(guī)定只有在生產(chǎn)商指出產(chǎn)品中可能有殘留溶劑存在時(shí)才進(jìn)行此檢測(cè)，而當(dāng)生產(chǎn)商根據(jù)其產(chǎn)品的生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)藏的相關(guān)知識(shí)

7、可以保證產(chǎn)品中無(wú)某一種溶劑存在，并且保證如果進(jìn)行此檢測(cè)的話，產(chǎn)品能符合殘留限度要求的時(shí)候，就可不進(jìn)行此檢測(cè)。同時(shí)還認(rèn)為，裝在氣密性容器中的物品在運(yùn)輸過(guò)程中不受任何溶劑的污染。美國(guó)藥典推薦進(jìn)行苯、氯仿、二氧雜環(huán)己烷、亞甲基氯、三氯乙烯殘留量檢測(cè)。此外，還在一些藥品的各論中指定進(jìn)行環(huán)氧乙烷的殘留量檢測(cè)，除非另有規(guī)定，環(huán)氧乙烷殘留量的可接受限度為10Ppm除此以外，美國(guó)藥典不考慮國(guó)際協(xié) 調(diào)大會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則中的其他溶劑。第14版日本藥典已采用國(guó)際協(xié)調(diào)大 會(huì)（ICH）的指導(dǎo)原則，將殘留溶劑定義為存在于藥品中，用氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)， 限度符合國(guó)際協(xié)調(diào)大會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則規(guī)定的有機(jī)溶劑。歐洲藥典完全采

8、 納國(guó)際協(xié)調(diào)大會(huì)（ICH）關(guān)于殘留溶劑的指導(dǎo)原則。第 4版歐洲藥典敘述了 如何對(duì)第一類和第二類溶劑進(jìn)行鑒別和定量分析的方法，試驗(yàn)方法還適用于第三類溶劑和限度大于1000ppm（ 0.1 ）的第二類溶劑的定量分析。指導(dǎo)原則編號(hào)：化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二OO四年三月一日目錄概述一、有機(jī)殘留溶劑的確定（一）、通則（二）、確定進(jìn)行殘留量研究的有機(jī)溶劑時(shí)需要考慮的問(wèn)題1、原料藥制備工藝2、制劑及其臨床應(yīng)用特點(diǎn)（三）、殘留溶劑分類及研究原則1、第一類溶劑2、第二類溶劑3、第三類溶劑4、第四類溶劑二研究方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證（一）、研究方法的建立1. GC法2. 其他檢測(cè)方法8（二

9、）方法學(xué)驗(yàn)證1. 專屬性2. 檢測(cè)限3. 定量限4. 線性5. 準(zhǔn)確度6. 耐用性三、研究結(jié)果的分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（一）、有機(jī)溶劑殘留量表示方法1、允許日接觸量2、濃度限制3兩種表示方法的比較（二）、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一般原則及階段性要求1、第一類溶劑2、第二類溶劑3、第三類溶劑四需要關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題（一）、附錄中無(wú)限度規(guī)定和未收載的有機(jī)溶（二）、未知有機(jī)揮發(fā)物（三）、多種有機(jī)溶劑綜合影響（四）、中間體的有機(jī)溶劑殘留量（五）、制劑工藝對(duì)制劑有機(jī)溶劑殘留的影響（六）、輔料有機(jī)溶劑殘留的研究及對(duì)制劑的影響 附錄 參考文獻(xiàn) 起草說(shuō)明 著者文案大全實(shí)用文檔概述藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以

10、及在制劑制備過(guò)程中使 用或產(chǎn)生的，但在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。 根據(jù)國(guó)際化學(xué)品安全性 綱要、美國(guó)環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)、世界衛(wèi)生組織等一些國(guó)際組織的研究結(jié)果， 很多有機(jī) 溶劑對(duì)環(huán)境、人體有一定的危害，因此，為保障藥物的用藥安全，控制產(chǎn)品質(zhì)量， 需要進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量的研究和控制。本指導(dǎo)原則是在參考人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH)的有機(jī)溶劑殘留量研究指導(dǎo)原

11、則，美國(guó)藥典(the United States Pharmacopoeia , USP25 版、英國(guó)藥典(British Pharmacopoeia, BP)2002 年版、歐洲藥典(European Pharmacopoeia , EP)2003年版、中國(guó)藥典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，以藥物研究開發(fā)本身的規(guī)律為出發(fā)點(diǎn)，同時(shí)結(jié)合我國(guó)藥物研發(fā)的特點(diǎn)，通過(guò)分析、研究有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題與藥物的安全性、 有效性及質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系，總結(jié)形成的對(duì)有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題的一般認(rèn)識(shí)，希望可以幫助藥物研發(fā)者科學(xué)合理的進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留方面的研究，也為藥物

12、評(píng)價(jià)者提供一些指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則主要討論原料藥的有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題， 通過(guò)對(duì)原料藥的討論，探 討和總結(jié)藥物研究過(guò)程中對(duì)有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題的一般性原則；同時(shí)建議藥物研發(fā)者關(guān)注制劑和輔料的有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題?？紤]到藥物研究開發(fā)的階段性，本指導(dǎo) 原則適用于藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。一、有機(jī)殘留溶劑的確定(一)、通則從理論上講，藥物制備過(guò)程中所使用的有機(jī)溶劑均有殘留的可能，均應(yīng)進(jìn)行殘留量的研究。但是，藥物研發(fā)者可以通過(guò)對(duì)有機(jī)溶劑的性質(zhì)、藥物制備工藝等進(jìn)行分析，提出科學(xué)合理的依據(jù)，有選擇性的對(duì)某些溶劑進(jìn)行殘留量研究，并根據(jù)研究結(jié)果制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這樣，既可以合理有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，又有利于降低藥物研究的成本，避免不必要

13、的浪費(fèi)，也是可行的。因此，藥物研發(fā)者在進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量研究之前，需要首先對(duì)藥物中可能存在的殘留溶劑進(jìn)行分析，以確定何種溶劑是需要進(jìn)行殘留量的檢測(cè)和控制。（二）、確定進(jìn)行殘留量研究的有機(jī)溶劑時(shí)需要考慮的問(wèn)題藥物中有機(jī)殘留溶劑與制備工藝密切相關(guān)，同時(shí)也需要結(jié)合制劑及其臨床應(yīng)用特點(diǎn)來(lái)考慮如何對(duì)可能殘留的溶劑進(jìn)行研究。1、原料藥制備工藝原料藥制備工藝中可能涉及的溶劑主要有三種來(lái)源：合成原料或反應(yīng)溶劑、反應(yīng)副產(chǎn)物、合成原料或其它溶劑引入。其中作為合成原料或反應(yīng)溶劑是最常見(jiàn)的殘留溶劑來(lái)源，本部分主要對(duì)此進(jìn)行討論。影響終產(chǎn)物中殘留溶劑水平的因素較多，主要有：合成路線的長(zhǎng)短，有機(jī)溶劑在其中使用的步驟，后續(xù)步

14、驟中使用的有機(jī)溶劑對(duì)之前使用的溶劑的影響，中間體的純化方法、干燥條件，粗品精制方法和條件等等。1 1 合成路線由于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)及后處理工藝的復(fù)雜性，對(duì)于在得到終產(chǎn)物之前的第幾步工藝中使用的溶劑可能在終產(chǎn)物中殘留是不可能有一般性的定論的。但是， 一般來(lái)說(shuō)，后面幾步中使用的溶劑的殘留可能性較大，因此，對(duì)于較長(zhǎng)路線的工藝，尤其需要關(guān)注后幾步所使用的各類溶劑。1 2 后續(xù)溶劑的影響后續(xù)使用的溶劑對(duì)此前使用溶劑的影響是非常復(fù)雜的，取決于各溶劑的性質(zhì)、后續(xù)反應(yīng)中物料狀態(tài)以及后續(xù)步驟除去溶劑的方法等。1 3 中間體的影響中間體的處理方法、純化方法和干燥條件等影響中間體的有機(jī)溶劑殘留情況，從而對(duì)終產(chǎn)品的溶劑殘

15、留量產(chǎn)生影響。2、制劑及其臨床應(yīng)用特點(diǎn)控制原料藥和/ 或輔料中殘留溶劑的最終目的是控制制劑的殘留溶劑，使之符合規(guī)定。原料藥作為制劑的活性成分，其有機(jī)溶劑殘留量是制劑有機(jī)溶劑殘留量的重要組成部分。有時(shí)候根據(jù)制劑的一些特點(diǎn)，可能對(duì)原料藥有機(jī)溶劑殘留的研究和限度要求進(jìn)行特殊性的考慮。需要注意，以下所列的因素并不是孤立的，在考慮下列因素時(shí)需要注意它們之間的相互影響。2 1 劑型、給藥途徑不同制劑發(fā)揮療效的機(jī)理不同，對(duì)其有機(jī)溶劑殘留量的要求也可能有所不同。例如對(duì)于注射劑，與某些局部使用局部發(fā)揮藥效的皮膚用制劑相比，需要更加關(guān)注有機(jī)溶劑殘留量的研究。2 2 處方輔料的殘留溶劑也是制劑殘留溶劑的組成部分。通

16、過(guò)對(duì)處方中所使用輔料的殘留溶劑水平的了解，有利于合理估算原料藥中所能允許存在的溶劑殘留水平。2 3 工藝制劑的制備工藝可能引入新的溶劑，也可能使原料藥和輔料中的殘留溶劑水平降低。例如素片包衣可能引入新的殘留溶劑，干燥工藝可能降低殘留溶劑水平等。2 4 適應(yīng)癥出于治療一些特殊疾病的考慮，有時(shí)候較高水平甚至超出安全值水平的溶劑殘留量也可能被允許，但需要進(jìn)行充分的利弊分析。2 5 劑量、用藥周期對(duì)于高劑量、長(zhǎng)期用藥的制劑，與低劑量、短期用藥的制劑相比，需要更加關(guān)注有機(jī)溶劑殘留量的研究。（三）殘留溶劑分類及研究原則根據(jù)有機(jī)溶劑對(duì)人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，分為以下四類：1、第一類溶劑第一類溶劑是指

17、人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用。當(dāng)根據(jù)文獻(xiàn)或其他相關(guān)資料確定合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時(shí)，建議重新設(shè)計(jì)不使用第一類溶劑的合成路線，或者進(jìn)行替代研究。由于有機(jī)溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點(diǎn)，建議替代研究在工藝研究初期即開始進(jìn)行， 這樣， 有利于將由于溶劑替換對(duì)后續(xù)的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察的影響降至最低。但替代研究是一項(xiàng)比較復(fù)雜、耗時(shí)的工作，有時(shí)候由于條件、時(shí)間等的限制，替代研究工作在臨床研究前可能無(wú)法充分進(jìn)行。在嚴(yán)格控制殘留量的前提下，藥物可先進(jìn)入臨床研究。在臨床研究期間、質(zhì)量

18、標(biāo)準(zhǔn)試行期間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，仍需進(jìn)一步進(jìn)行替代溶劑的研究工作。因?yàn)槿軇┑母淖兛赡軐?dǎo)致產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此需要進(jìn)行溶劑改變前后的產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量的對(duì)比研究，必要時(shí)還需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)對(duì)比確證，以說(shuō)明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。基于當(dāng)前有機(jī)合成化學(xué)的進(jìn)展，如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)。2、第二類溶劑第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對(duì)病人潛在的不良

19、影響?？紤]到第二類溶劑對(duì)人體的危害以及所使用的溶劑在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議對(duì)合成過(guò)程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量的研究，以使藥物研發(fā)者全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況，為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。3、第三類溶劑第三類溶劑是 GM減其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性 溶劑，對(duì)人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%，因此建議可僅對(duì)用于終產(chǎn)品精制的第三類溶劑進(jìn)行研究。4、第四類溶劑第四類溶劑是指在藥物的生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)使用到，但目前尚無(wú)足夠的毒理學(xué)資料的溶劑。對(duì)于這類溶劑，建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時(shí)進(jìn)行殘留量的研究。隨著對(duì)這

20、類溶劑毒理學(xué)等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結(jié)果將對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的歸類。二研究方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后，需要通過(guò)方法學(xué)研究建立合理可行的檢測(cè)方法。 目前，常用的檢測(cè)方法為氣相色譜法（ Gas Chromatography , GC ,也有其他有一些檢測(cè)方法。（一）、研究方法的建立1. GC 法GC法具有檢測(cè)靈敏度較高，選擇性較好的特點(diǎn)，采用此法所需的樣品用量較少，基本可以滿足所有有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定的要求。采用GC法時(shí)，需要結(jié)合藥物和所要檢測(cè)的溶劑的性質(zhì)，通過(guò)方法學(xué)研究確定合適的檢測(cè)條件。由于通常要同時(shí)檢測(cè)多種溶劑，為操作的可行性和簡(jiǎn)便性，建議盡量采用同樣的檢測(cè)條件控

21、制盡量多種類的有機(jī)溶劑。1 1 需要注意的問(wèn)題1 1 1 進(jìn)樣方法GC1包括溶液直接進(jìn)樣和頂空進(jìn)樣兩種進(jìn)樣方法。通常情況下，沸點(diǎn)高的溶劑可以采用溶 液直接進(jìn)樣法，沸點(diǎn)低的溶劑建議采用頂空進(jìn)樣法。當(dāng)樣品本身對(duì)測(cè)定有影響時(shí)，也建議采用頂空進(jìn)樣法。1 1 2 供試品溶液和對(duì)照品溶液的制備對(duì)于固體原料藥，如采用溶液直接進(jìn)樣法，需先用水或合適的溶劑使原料藥溶解，以使其中的有機(jī)溶劑釋放于溶液中，才能被準(zhǔn)確測(cè)定。如采用頂空進(jìn)樣法，通常以水作溶劑；當(dāng)藥物不溶于水， 但可溶于一定濃度的酸或堿液中時(shí)，可采用不揮發(fā)的酸或堿液為溶劑，但不能使用鹽酸溶液或氨水；對(duì)于非水溶性藥物，可采用N,N一二甲基甲酰胺或二甲基亞碉為

22、溶劑。對(duì)照品溶液需要采用與供試品溶液相同的方法和溶劑進(jìn)行制備。1 1 3 其他條件對(duì)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的要求、頂空條件的選擇、檢測(cè)器的選擇、內(nèi)標(biāo)的選擇等可參照中國(guó)藥典附錄中“有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法”。2其他檢測(cè)方法在某些情況下，可以采用GC法以外的方法進(jìn)行殘溶劑的檢查，如高效液相色譜法（ HighPerformance Liquid Chromatography , HPL。、毛細(xì)管電泳法、離子色譜法、干燥失重法等。（二）方法學(xué)驗(yàn)證殘留溶劑檢查屬于樣品純度檢查的范圍，無(wú)論采用何種檢測(cè)方法，均需要通過(guò)方法學(xué)研究驗(yàn)證方法的合理可行。就GC法而言，其方法學(xué)驗(yàn)證主要包括以下幾方面：1 專屬性為了考察在其他成

23、分（如檢測(cè)所用的有機(jī)溶劑、可能殘留的其他有機(jī)溶劑，主成分、其他雜質(zhì)等） 存在的條件下，采用的方法是否具有準(zhǔn)確測(cè)定出待檢測(cè)的有機(jī)溶劑殘留量的能力，需要進(jìn)行此項(xiàng)研究。2檢測(cè)限通常有機(jī)溶劑殘留量較低，而每種溶劑的檢測(cè)靈敏度又各不相同，為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑檢出，需要進(jìn)行此項(xiàng)研究。3. 定量限通常有機(jī)溶劑殘留量較低，當(dāng)需要進(jìn)行定量檢查時(shí)，為保證定量準(zhǔn)確，需要進(jìn)行定量限的研究。4線性在配制對(duì)照品溶液時(shí)，對(duì)照品溶液濃度很難和規(guī)定的限度達(dá)到完全一致，需要通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行計(jì)算。有機(jī)溶劑的具體殘留量也需要通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行計(jì)算。這種計(jì)算的前提是殘留溶劑的濃度（或量）與色譜峰面積直接成

24、正比關(guān)系，所以需要進(jìn)行線性研究。5準(zhǔn)確度有機(jī)溶劑的殘留量一般較低，為了保證檢測(cè)結(jié)果能夠代表產(chǎn)品的實(shí)際情況，建議進(jìn)行方法的準(zhǔn)確度考察，一般采用標(biāo)準(zhǔn)加入法來(lái)驗(yàn)證定量的準(zhǔn)確性。6耐用性為考察測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可靠，建議進(jìn)行耐用性考察。以上六個(gè)方面方法學(xué)研究的具體問(wèn)題建議參見(jiàn)質(zhì)量研究方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則。三、研究結(jié)果的分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（一）、有機(jī)溶劑殘留量表示方法1、允許日暴露量允許日暴露量（permitted daily exposure , PDE是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性 的日平均最大劑量，單位為 mg/天。某一具體有機(jī)溶劑的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量

25、、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。部分有機(jī)溶劑的PDE值見(jiàn)附錄。2濃度限度在PDEg!示方法的基礎(chǔ)上，引入了濃度限度（%）表示方法，其計(jì)算公式為濃度限度（） = PDE（mg/天）/ （1000X劑量（g/天）X 100%,其中劑量初 步定為10g/天。部分有機(jī)溶劑的濃度限度見(jiàn)附錄。3兩種表示方法的比較以上兩種表示方法在有機(jī)溶劑殘留研究中均可行，但需要指出的是，PDEfi是絕對(duì)值，也就是說(shuō)無(wú)論原料藥、輔料和制劑，只要能明確各成分的溶劑殘留量，以PDEfi來(lái)計(jì)算是很精確的；而對(duì)于某一具體制劑來(lái)說(shuō)，由于很難確定處方中各活性成分和各輔料的有機(jī)溶劑

26、殘留量，因此以濃度限度來(lái)計(jì)算更為簡(jiǎn)便，只要日攝入總量不超過(guò)10g,就無(wú)需進(jìn)一步計(jì)算。綜合以上情況并考慮目前國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，由于大多數(shù)藥物的日攝入量不會(huì)超過(guò)10g （包括活性成分和輔料），濃度限度表示方式是目前更為簡(jiǎn)便可行的。當(dāng)然， 在某些原料、輔料或制劑的有機(jī)溶劑殘留量不符合濃度限度時(shí)，可根據(jù)實(shí)際測(cè)定的各種有機(jī)溶劑殘留量及用法用量計(jì)算實(shí)際日接觸量，并與PDEfi比較，如符合限量要求則也屬可行。此外，雖然本指導(dǎo)原則采用濃度限度的表示方式，但由于PDEfi的精確性，藥物研發(fā)者可采用適當(dāng)?shù)腜DEfi的方式進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留研究。（二）、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一般原則及階段性要求1、第一類溶劑第一類溶劑中的苯、

27、四氯化碳、1， 2-二氯乙烷、1， 1-二氯乙烷，由于其明顯的毒性，無(wú)論在合成工藝中哪一步驟使用，均需將殘留量檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 限度需符合規(guī)定（見(jiàn)附錄）。1， 1 ， 1-三氯乙烷因會(huì)造成環(huán)境公害而被列入第一類溶劑中，但是基于安全性數(shù)據(jù)計(jì)算得到的其在藥物中允許存在的濃度限度與第二類溶劑相似，因此如果該溶劑在工藝中使用，需要有嚴(yán)格的環(huán)境保護(hù)措施，是否需將殘留量檢測(cè)訂入標(biāo)準(zhǔn)可以參照第二類溶劑進(jìn)行要求。如前所述，由于第一類溶劑的替代研究會(huì)在臨床研究前、臨床研究期間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行期間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后等不同階段進(jìn)行，產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要根據(jù)替代研究的結(jié)果不斷進(jìn)行修訂。若第一類溶劑始終無(wú)法替代，則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

28、中需要始終保留其殘留量檢查。2、第二類溶劑通常， 可以根據(jù)臨床前有機(jī)溶劑殘留量研究的結(jié)果制定臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為保障臨床用藥的安全性，一般情況下，對(duì)于有殘留的有機(jī)溶劑，建議將其殘留量檢查訂入臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限度需符合規(guī)定（見(jiàn)附錄）。在目前的臨床前所進(jìn)行的質(zhì)量研究工作中，一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品為研究對(duì)象， 基于有機(jī)溶劑殘留的特點(diǎn)，其研究結(jié)果與產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模關(guān)系密切，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品的研究結(jié)果并不能完全代表將來(lái)中試規(guī)模或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量，有時(shí)候?qū)嶒?yàn)室規(guī)模產(chǎn)品中可能完全除盡的有機(jī)溶劑在中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品中可能還會(huì)有所殘留，因此，根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的有機(jī)溶劑使用和殘留情況制定質(zhì)量標(biāo)

29、準(zhǔn)是最有意義的。為此， 建議以多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品為研究對(duì)象，繼續(xù)積累合成過(guò)程中所使用的第二類有機(jī)溶劑殘留量檢測(cè)數(shù)據(jù)，并根據(jù)結(jié)果進(jìn)一步完善、修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通常，如果多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果充分提示某有機(jī)溶劑已無(wú)殘留，那么其殘留量檢查可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果檢測(cè)結(jié)果提示某有機(jī)溶劑仍有殘留，那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要保留或增加其殘留量檢查。當(dāng)然， 也可以在標(biāo)準(zhǔn)試行期、甚至標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后繼續(xù)積累產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?？傊瑸榱吮ＷC質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性、有效性， 建議根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究結(jié)果確定產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、第三類溶劑如 2 所述， 通常，

30、可以根據(jù)臨床前產(chǎn)品的殘留量研究結(jié)果制定臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 一般情況下，對(duì)于有殘留的有機(jī)溶劑，建議將其殘留量檢查訂入臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限度需符合規(guī)定（見(jiàn)附錄）。同樣， 考慮到實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品的研究結(jié)果有時(shí)并不能完全代表將來(lái)中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量，建議根據(jù)中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的檢測(cè)情況進(jìn)一步修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，形成最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。四需要關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題（一）、附錄中無(wú)限度規(guī)定和未收載的有機(jī)溶劑對(duì)于第四類溶劑，由于目前尚無(wú)充分的毒理學(xué)研究資料而未在附錄中列出其PDEfi和濃度限制。另外，還有一些在藥物制備過(guò)程中可能用到的溶劑未在附錄中列出。 若在藥物的制備過(guò)程中使用到了這類溶劑，建議藥物研發(fā)者盡量檢索

31、有關(guān)的毒性等研究資料，關(guān)注其對(duì)臨床用藥安全性和藥物質(zhì)量的影響。同時(shí)， 本指導(dǎo)原則也將逐漸完善這些有機(jī)溶劑的相關(guān)問(wèn)題。（二）、未知有機(jī)揮發(fā)物在進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，有時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)一些未知的色譜峰，建議對(duì)這些未知色譜峰盡量進(jìn)行定性研究，并進(jìn)行定量控制。有時(shí)候定性研究是比較困難的，建議可參考對(duì)未知雜質(zhì)限量控制的方法，控制未知有機(jī)揮發(fā)物的總限度。（三）、多種有機(jī)溶劑綜合影響在藥物合成過(guò)程中，通常會(huì)使用多種有機(jī)溶劑，目前對(duì)有機(jī)溶劑殘留量的控制基本是控制每種溶劑的殘留量不超過(guò)各自規(guī)定的濃度限度，也就是說(shuō)暫時(shí)沒(méi)有考慮多種有機(jī)溶劑的綜合影響。 但由于目前的濃度限度是以每日攝取量為10g 計(jì)算得到的，而事實(shí)上每日攝取量遠(yuǎn)

32、低于10g，所以目前控制的方法也可行。但在使用的溶劑很多，或殘留量較大的情況下，建議關(guān)注多種有機(jī)溶劑的綜合影響。（四）、中間體的有機(jī)溶劑殘留量目前， 國(guó)外有通過(guò)控制中間體的第一、二類有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)而控制終產(chǎn)品質(zhì)量的方法，這種方法尤其適用于合成路線比較長(zhǎng)的產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)一般是直接控制終產(chǎn)品的有機(jī)溶劑殘留量。由于國(guó)內(nèi)對(duì)中間體的控制尚很不完善，所以目前仍建文案大全實(shí)用文檔議采用直接控制終產(chǎn)品的質(zhì)量。但在直接控制比較困難或中間體控制比較完善的 時(shí)候，也鼓勵(lì)藥物研發(fā)者嘗試通過(guò)多種途徑有效的控制產(chǎn)品的有機(jī)溶劑殘留。有時(shí)候，合成過(guò)程中所使用的合成起始原料可能是已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥、尚未批準(zhǔn)的原料藥、化工中間體

33、等。 如果是采用已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥作為起始原料，可參考國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量的控制。 若國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未控制有機(jī)溶劑殘留量，建議根據(jù)起始原料的制備工藝，對(duì)可能存在的殘留溶劑一并在終產(chǎn)品中進(jìn)行控制。如果采用尚未批準(zhǔn)的原料藥、 化工中間體等作為起始原料，建議根據(jù)起始原料的制備工藝，對(duì)可能存在的殘留溶劑一并在終產(chǎn)品中進(jìn)行控制。（五）、制劑工藝對(duì)制劑有機(jī)溶劑殘留的影響在制劑制備過(guò)程中，有時(shí)也會(huì)使用到有機(jī)溶劑，如包衣過(guò)程，透皮制劑制備、 脂質(zhì)體的制備等。建議在制劑的質(zhì)量研究中，也對(duì)涉及到的有機(jī)溶劑進(jìn)行殘留量 的研究和控制。（六）、輔料有機(jī)溶劑殘留的研究及對(duì)制劑的影響輔料作為制劑的重要組成部分，其殘

34、留溶劑情況直接影響制劑的質(zhì)量。對(duì)于新研發(fā)的輔料，其有機(jī)溶劑殘留的研究與前述原料藥的有機(jī)溶劑殘留是一致的。對(duì)于目前制劑中經(jīng)常使用的常規(guī)輔料的有機(jī)溶劑殘留情況及其對(duì)制劑質(zhì)量的影響，建議逐步予以關(guān)注。附錄藥物中常見(jiàn)的殘留溶劑及限度溶劑名稱PDE值限度（）溶劑名稱PDE值限度（）第一類溶劑（應(yīng)避免使用）第三類溶劑（GMP或其他質(zhì)量要求限制使用 ）苯0.020.0002乙酸50.00.5四氯化碳0.040.0004內(nèi)酮50.00.51,2-二氯乙烷0.050.0005甲氧基苯50.00.51,1-二氯乙烯0.080.0008正丁醇50.00.51,1,1-三氯乙烷15.00.15仲丁醇50.00.5第二

35、類溶劑乙酸丁酯50.00.5（應(yīng)該限制使用）乙睛4.10.041叔丁基甲基 醴50.00.5氯苯3.60.036異丙基苯50.00.5氯仿0.60.006二甲亞碉50.00.5環(huán)己烷38.80.388乙醇50.00.51,2-二氯乙烯18.70.187乙酸乙酯50.00.5二氯甲烷6.00.06*50.00.51,2-二甲氧基乙 烷1.00.01甲酸乙酯50.00.5N,N-二甲氧基乙 酰胺10.90.109甲酸50.00.5N,N-二甲氧基甲 酰胺8.80.088正庚烷50.00.51,4-二氧六環(huán)3.80.038乙酸異丁酯50.00.52-乙氧基乙醇1.60.016乙酸異內(nèi)酯50.00.5

36、乙二醇6.20.062乙酸甲酯50.00.5甲酰胺2.20.0223-甲基-1-丁醇50.00.5正己烷2.90.029酮50.00.5甲醇30.00.3甲基異丁基 酮50.00.52-甲氧基乙醇0.50.005異丁醇50.00.5甲基基酮0.50.005正戊烷50.00.5甲基環(huán)己烷11.80.118正戊醇50.00.5N-甲基此咯烷酮5.30.053止丙醇50.00.5硝基甲烷0.50.005異丙醇50.00.5吐M2.00.02乙酸丙酯50.00.5四氫曝吩1.60.016第四類溶劑（尚無(wú)足夠毒理學(xué)資料）四氫化秦1.00.011,1- 一乙氧基內(nèi)烷四氫吠喃7.20.0721,1-二甲氧基

37、甲烷甲苯8.90.0892,2-二甲氧基內(nèi)烷1,1,2-三氯乙烯0.80.008異辛烷二甲苯21.70.217異內(nèi)醴甲基異丙基酮甲基四氫吠喃石油醴三氯乙酸三氟乙酸通常含有60%間二甲苯，14%對(duì)二甲苯，9%鄰二甲苯和17%乙苯參考文獻(xiàn)1、ICH Q3c雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則2、英國(guó)藥典2002年版3、歐洲藥典2003年版4、美國(guó)藥典25版5、FDA Guidence for Industry : Q3c Impurities : Residual Solvents6、中國(guó)藥典2000年版7、化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則8、中國(guó)藥典2005年版二部附錄增修訂內(nèi)容匯編9、 ICH Imp

38、urities : Residual Solvents (Maintenance) PDE for N-Methylpyrrolidone (NMP)10、ICH Impurities : Residual Solvents (Maintenance) PDE for Tetrahydrofuran11、EMEA Position Paper on Specification for Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances起草說(shuō)明(一)、背景資料目前，關(guān)于有機(jī)溶劑殘留的研究，國(guó)內(nèi)外相繼發(fā)布了一些相關(guān)指導(dǎo)原則。1997

39、年，ICH首次對(duì)藥物中殘留溶劑研究的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了總結(jié)，形成了 “殘留溶劑的指導(dǎo)原則”。對(duì)殘留溶劑進(jìn)行了定義，并對(duì)常見(jiàn)的有機(jī)溶劑進(jìn)行了分類，列出了五種應(yīng)避免使用的第一類溶劑、二十六種應(yīng)限制使用的第二類溶劑、二十八種低毒性的第三類溶劑和十種尚無(wú)足夠毒性資料但在生產(chǎn)過(guò)程中可能用到的溶劑，列出了前三類溶劑的PDE和濃度限制。此后，ICH不斷對(duì)此指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂和完善，如在2002年根據(jù)最新的研究結(jié)果重新修訂了N-甲基此咯烷酮的限度和四氫吠喃的類別。ICH的這份指導(dǎo)原則在世界范圍內(nèi)被廣泛采用，歐盟、美國(guó)、日本、加拿大等藥物研究開發(fā)比較發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)都在套用ICH指導(dǎo)原則，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（ U

40、.S. Food and DrugAdministration , FDA還在參考ICH指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上專門制訂了殘留溶劑指導(dǎo)原則。國(guó)內(nèi)的化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則中也提到需對(duì)有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)行檢查。止匕外，在CP、BP、EP、USP的附錄中也收載了有機(jī)溶劑殘留量檢測(cè)的方法。本指導(dǎo)原則是在參考以上內(nèi)容的基礎(chǔ)上， 結(jié)合國(guó)內(nèi)藥物研究開發(fā)和評(píng)價(jià)工作 中的具體問(wèn)題起草形成的，力求在對(duì)有機(jī)溶劑問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)分析的基礎(chǔ)上，總結(jié)出進(jìn)行此項(xiàng)研究的一般思路和原則。（二）、本指導(dǎo)原則內(nèi)容設(shè)置的考慮1、本指導(dǎo)原則是按照實(shí)際工作中對(duì)有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題研究的一般思路撰寫的，即首先為如何確定哪些溶劑需要進(jìn)行殘留量檢測(cè)

41、， 其次為怎樣建立檢查方法 并通過(guò)方法學(xué)研究驗(yàn)證方法的合理可行性，然后為如何根據(jù)研究結(jié)果建立質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)等。同時(shí)對(duì)研究工作中可能出現(xiàn)的主要問(wèn)題進(jìn)行了討論。2、藥物最終是以各種制劑的形式應(yīng)用于臨床，所以控制制劑的有機(jī)溶劑殘 留量更有利于保障用藥安全。但目前國(guó)內(nèi)還主要對(duì)原料藥進(jìn)行殘留溶劑的檢查， 同時(shí)考慮到有機(jī)溶劑的使用大部分是在原料藥的合成過(guò)程中，所以本指導(dǎo)原則以原料藥有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題為切入點(diǎn)，探討和總結(jié)對(duì)此問(wèn)題的一般性原則。3、原料藥的有機(jī)溶劑殘留情況與合成工藝密切相關(guān)， 而合成工藝紛繁復(fù)雜， 可能使用的有機(jī)溶劑也情況各異，通過(guò)本指導(dǎo)原則的撰寫，想表達(dá)和提倡一種在 一般性原則的指導(dǎo)下，更重要的是

42、藥物研發(fā)者需要根據(jù)自己所研究的產(chǎn)品的具體文案大全實(shí)用文檔情況， 分析判斷哪些有機(jī)溶劑需要進(jìn)行研究和控制，并通過(guò)方法學(xué)研究確定合理可行的研究方法。4、“概述”部分強(qiáng)調(diào)了本指導(dǎo)原則是適用于藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一般原則及階段性要求”部分闡述了有機(jī)溶劑殘留量研究的階段性，其出發(fā)點(diǎn)是結(jié)合我國(guó)國(guó)情，討論如何合理、有效的進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量的研究，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)這項(xiàng)研究是需要貫徹于藥物研究開發(fā)的始終。5、在正文部分，主要討論了三方面問(wèn)題。第一部分通過(guò)對(duì)原料藥制備工藝、制劑及其臨床應(yīng)用特點(diǎn)、各類有機(jī)溶劑對(duì)人體和環(huán)境的影響的分析，討論了選擇研究溶劑需要考慮的問(wèn)題和各類溶劑研究的一般原則。第二部分對(duì)殘留溶劑檢測(cè)方法的建立和方法學(xué)研究進(jìn)行了討論。目前常采用的方法為GC法。無(wú)論采用何種檢測(cè)方法，都需要通過(guò)方法學(xué)研究來(lái)確定檢測(cè)方法的合理可行性。第三部分對(duì)溶劑殘留量的兩種表示方法進(jìn)行了分析和比較，并結(jié)合國(guó)內(nèi)目前具體情況，確定以濃度限度表示方法更為可行，并討論第一類溶劑、第二類溶劑和第三類溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一般原則和階段性要求。以上所討論的一般原則，是在總結(jié)藥物研發(fā)的一般情況后得出的，不是能夠涵蓋藥物研發(fā)的所有情況的，做為藥物研發(fā)者，需要根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)，做出進(jìn)一步的分析和判斷。6“