第四章 房室模型(藥物代謝動力學(xué))

1、第四章房室模型第四章房室模型藥物動力學(xué)研究的主要目標(biāo)就是揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律性。藥物在體內(nèi)經(jīng)歷吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）過程的處置（如圖4-1所示），自始至終都處于動態(tài)變化之中，且藥物的體內(nèi)處置過程較為復(fù)雜，受到體內(nèi)外諸多因素的影響。藥物的體內(nèi)處置過程藥物的體內(nèi)處置過程為了揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律性，常常要借助數(shù)學(xué)的方法來闡明體內(nèi)藥量隨時間而變化的規(guī)律性，根據(jù)體內(nèi)藥量和時間的數(shù)據(jù)，建立一定的數(shù)學(xué)模型數(shù)學(xué)模型，求得相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)藥動學(xué)參數(shù)，通過這些參數(shù)來描述藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化規(guī)律性動態(tài)

2、變化規(guī)律性。掌握了這一規(guī)律性一方面可以幫助我們了解藥物作用的規(guī)律性，闡明藥物的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而指導(dǎo)臨床制定合理的給藥方案，提高用藥的安全性和合理性；另一方面對新藥的開發(fā)研究和評價也有一定的指導(dǎo)意義。第一節(jié) 房室模型及其基本原理一. 房室模型(compartment model)及其動力學(xué)特征1房室模型的基本概念為了定量地描述藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化規(guī)律性，常常要借助數(shù)學(xué)的原理和方法來系統(tǒng)地闡明體內(nèi)藥量隨時間而變化的規(guī)律性。房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，建立一個數(shù)學(xué)模型來模擬機(jī)體，它將整個機(jī)體視為一個系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按動力學(xué)特性劃分為若干個房室（compartment），把機(jī)體看成

3、是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型（compartment model）。圖圖4-2房室模型房室模型圖4-3 一房室和二房室模型示意圖一房室模型是指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到動態(tài)平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率是相同或相似的，此時把整個機(jī)體視為一個房室，稱之為一房室模型。二房室模型則是將機(jī)體分為兩個房室，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment）。2房室模型的動力學(xué)特征在藥物動力學(xué)里把N級速率過程簡稱為N級動力學(xué)，k為N級速率常數(shù)。在房室模型的理論中假設(shè)藥物在各房室間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率以及藥物從房室中消除的速率均符合一級反應(yīng)

4、動力學(xué)，因此其動力學(xué)過程屬于線性動力學(xué)，故房室模型又稱線性房室模型，只適合于描述屬于線性動力學(xué)藥物的體內(nèi)過程。圖圖 4-4靜注給藥后的血藥濃度靜注給藥后的血藥濃度-時間曲線時間曲線(A) 一室模型；（一室模型；（B）二室模型）二室模型按一房室模型和二房室模型處置的藥物靜注給藥后的血藥濃度-時間曲線如圖所示。按一房室模型處置的藥物靜注給藥后，其血藥濃度-時間曲線呈單指數(shù)函數(shù)的特征，即半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈直線關(guān)系；按二房室模型處置的藥物靜注給藥后，其血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)出雙指數(shù)函數(shù)的特征，即半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈 雙指數(shù)曲線，這是我們判別一室模型和二室模型的重要的動力學(xué)特征。二. 拉普

5、拉氏變換（Laplace transform）在藥物動力學(xué)的研究中，速度過程多數(shù)是一級過程，即線性在藥物動力學(xué)的研究中，速度過程多數(shù)是一級過程，即線性過程，數(shù)學(xué)模型給出過程，數(shù)學(xué)模型給出線性微分方程線性微分方程，通常用拉普拉氏變換法，通常用拉普拉氏變換法求解，拉普拉氏變換把上述線性微分方程化為象函數(shù)的求解，拉普拉氏變換把上述線性微分方程化為象函數(shù)的代數(shù)代數(shù)方程方程，再求出象函數(shù)，再求出象函數(shù)F(s)，然后經(jīng)逆變換求得原微分方程的，然后經(jīng)逆變換求得原微分方程的解。其過程如下：解。其過程如下：其定義為：將原函數(shù)乘以其定義為：將原函數(shù)乘以e-st（s為拉氏算子）然后從為拉氏算子）然后從0積分積分即得

6、象函數(shù)，象函數(shù)再經(jīng)拉氏逆變換求得原微分方程的解。即得象函數(shù)，象函數(shù)再經(jīng)拉氏逆變換求得原微分方程的解。1常系數(shù)A的拉氏變換2指數(shù)函數(shù)e-st的拉氏變換3導(dǎo)數(shù)函數(shù)df(t)/dt的拉氏變換4和的拉氏變換三. 房室模型的判別和選擇在進(jìn)行藥動學(xué)分析時應(yīng)首先確定所研究的藥物屬于幾室模型，一般可先用半對數(shù)圖進(jìn)行初步判斷，但尚需計算機(jī)擬合后加以進(jìn)一步的判斷。在用計算機(jī)進(jìn)行藥動學(xué)分析時常用的判別標(biāo)準(zhǔn)有三個一是殘差平方和（Re）:其中其中Ci為實(shí)測濃度為實(shí)測濃度, 為擬合濃度為擬合濃度二是擬合度r2其三是AIC（Akaikes Information Criterion）值：AIC=NlnRe+2P式中N為實(shí)驗(yàn)

7、數(shù)據(jù)的個數(shù)，P是所選模型參數(shù)的個數(shù)，Re為加權(quán)殘差平方和，P和Re按下式計算四. 藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義藥動學(xué)參數(shù)(pharmacokinetic parameter)是反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù)，如吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)、表觀分布容積、消除半衰期等，通過這些參數(shù)來反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時過程的動力學(xué)特點(diǎn)及動態(tài)變化規(guī)律性。1藥峰時間(tmax)和藥峰濃度(Cmax)藥物經(jīng)血管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度最大值稱為藥峰濃度，達(dá)到藥峰濃度所需的時間為藥峰時間。圖圖4-5 血管外給藥的血藥濃度血管外給藥的血藥濃度-時間曲線時間曲線圖圖4-6 制劑制劑A、B和和C后的藥后的藥-時曲線。時曲線

8、。2表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd)表觀分布容積是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，因此無直接的生理學(xué)意義，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度，其單位為L或L/kg。對于單室模型的藥物而言分布容積與體內(nèi)藥量X和血藥濃度C之間存在下列關(guān)系：藥物的分布容積的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系藥物的分布容積的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素。如藥物的血漿數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素。如藥物的血漿蛋白結(jié)合率高，則其組織分布

9、較少，血藥濃度高。蛋白結(jié)合率高，則其組織分布較少，血藥濃度高。我們可以根據(jù)體液的分布情況，由藥物的分布容積可以粗略地推測其在體內(nèi)的大致分布情況如一個藥物的Vd為35升左右，那么這個藥物可能主要分布于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素、苯妥英鈉和保泰松等；如一個藥物的Vd為1020升左右，則說明這個藥物主要分布于血漿和細(xì)胞外液，這類藥物往往不易通過細(xì)胞膜，因此無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，如溴化物和碘化物等；如一個藥物的分布容積為40升，則這個藥物可以分布于血漿和細(xì)胞內(nèi)、外液，表明其在體內(nèi)的分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達(dá)到100升以上，這一體積已遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超過了體液的總?cè)莘e，這類藥物在體內(nèi)

10、往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪組織，而I131可以大量地濃集于甲狀腺，因而其分布容積也很大。由此可見我們可以通過分布容積來了解藥物在體內(nèi)的分布情況。3消除速率常數(shù)(elimination rate constant, k)和消除半衰期（half life time, t1/2） K是藥物從體內(nèi)消除的一個速率常數(shù)，而消除半衰期是指血藥濃度下降一半所需的時間，兩者都是反映藥物從體內(nèi)消除速度的常數(shù)，且存在倒數(shù)的關(guān)系，由于后者比前者更為直觀，故臨床上多用t1/2來反映藥物消除的快慢,它是臨床制定給藥方案的主要依據(jù)之一。按一級消除的藥物的半衰期和消除速率常數(shù)之間

11、的關(guān)系可用下式表示：4血藥濃度曲線下面積（area under the curve, AUC） AUC表示血藥濃度-時間曲線下面積，它是評價藥物吸收程度的一個重要指標(biāo)，常被用于評價藥物的吸收程度。AUC可用梯形面積法按下式進(jìn)行估算：5生物利用度（bioavailability，F(xiàn)） 生物利用度是指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，它是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。生物利用度可以分為絕對生物利用度和相對生物利用度，前者主要用于比較兩種給藥途徑的吸收差異，而后者主要用于比較兩種制劑的吸收差異，可分別用下式表示：式中式中AUCiv和和AUCext分別為靜注給藥和血管外給

12、藥后的血藥分別為靜注給藥和血管外給藥后的血藥曲線下面積，曲線下面積， Div和和Dext分別為靜注和血管外給藥后的劑量。分別為靜注和血管外給藥后的劑量。式中式中AUCT和和AUCR 分別為服用受試制劑和參比制劑的血藥曲分別為服用受試制劑和參比制劑的血藥曲線下面積，線下面積， DT 和和DR分別為受試制劑和參比制劑的劑量。分別為受試制劑和參比制劑的劑量。6.清除率(clearance，Cl) 是指在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)，其單位為L/h或L/h/kg，表示從血中清除藥物的速率或效率，它是反映藥物從體內(nèi)消除的另一個重要的參數(shù)。清除率Cl與消除速率常數(shù)k和分布容積之間的關(guān)系可用

13、下式表示：第二節(jié) 一房室模型一房室模型是一種最簡單的房室模型，它把整個機(jī)體視為一個房室，藥物進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布于體液和全身各組織，并在體內(nèi)各組織之間迅速達(dá)到動態(tài)平衡，藥物在各組織之間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，但達(dá)到動態(tài)平衡后各組織部位的藥量不一定相等，藥物從體內(nèi)按一級過程消除。靜注給藥后血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)出典型的單指數(shù)函數(shù)的特征，即血藥濃度的半對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。這是一房室模型的重要的動力學(xué)特征。一房室模型靜注給藥模型示意圖一. 單劑量給藥動力學(xué)（一）. 靜注給藥動力學(xué)1模型的建立及其動力學(xué)特征一房室模型靜注給血藥濃度-時間曲線拉氏變換逆拉氏變換X=VC2藥動學(xué)參數(shù)的估算表觀分布容積消除半衰期清除

14、率(二). 靜脈滴注給藥的動力學(xué)拉氏變換逆拉氏變換X=VC藥物以恒定速度靜脈滴注給藥后，達(dá)穩(wěn)態(tài)前任一時間的血藥農(nóng)度均小于Css,因此任一時間點(diǎn)的C值可用Css的某一分?jǐn)?shù)來表示，即達(dá)坪分?jǐn)?shù)，以fss表示，則： t =nt一房室模型靜脈滴注給藥血藥濃度-時間曲線 (1)血藥濃度隨時間遞增，當(dāng)t時，e-kt0，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css可按下式估算。 動力學(xué)特性動力學(xué)特性(2) 穩(wěn)態(tài)水平高低取決于滴注速率，Css與k0正比關(guān)系。 (3) 達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平所需要的時間取決于藥物的消除半衰期，而與滴注速率無關(guān)，當(dāng)t=3.32t1/2時，C=0.9Css，當(dāng)t=6.64t1/2時，C=0.99Css

15、，即經(jīng)3.32t1/2即可達(dá)到坪水平的90%；經(jīng)6.64t1/2即可達(dá)到坪水平的99%。 （4）期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定 （三）靜脈注射加靜脈滴注給藥的動力學(xué)由前式可知CssV=k/k0，故負(fù)荷劑量可按下式計算（四）. 血管外途徑給藥動力學(xué)1模型的建立及其動力學(xué)特征一房室模型血管外給藥后的血藥濃度-時間曲線 血管外給藥的動力學(xué)特性： （1）血藥濃度-時間曲線為一條雙指數(shù)曲線，這條雙指數(shù)曲線可以看成是由兩條具有相同截距的直線相減而成C=Ie-kt-Ie-kat，其中 （2）在這條雙指數(shù)曲線中因?yàn)閗ak，當(dāng)t充分大時e-kat先趨于零，即e-kat0。 （3）.血藥濃度-時間曲線可分為

16、三相即：吸收分布相、平衡相和消除相。 2. 血管外給藥的藥動學(xué)參數(shù)估算 (1) 消除速率常數(shù) 根據(jù)前述的血管外給藥的動力學(xué)特性，其藥物動力學(xué)參數(shù)可采用殘數(shù)法（method of residual）估算，當(dāng)t充分大時e-kat先趨于零即：e-kat0，故當(dāng)t充分大時：(2) 吸收速率常數(shù) 上述方程經(jīng)線性回歸即可從其斜率求得吸收速率常數(shù)ka和I2。 （3）分布容積 （4）滯后時間（lag time）t0從理論上講I1=I2，但實(shí)際上常常出現(xiàn)I1I2的現(xiàn)象，這是因?yàn)樗幬镂涨坝幸会尫胚^程，然后才能被吸收，存在一個滯后時間，造成I位移，使I1I2，使I1和I2在t0處相交。因?yàn)镮1e-kt和I2e-k

17、at在t0處相交，故 （5）藥峰時間（tmax）和藥峰濃度（Cmax） 1）藥峰時間 2）藥峰濃度 二. 多劑量給藥動力學(xué)臨床上有些藥物如鎮(zhèn)痛藥、催眠藥及止吐藥等只需應(yīng)用單劑量后即可獲得期望的療效，一般不必再次給藥來維持其療效時，這類藥物常采用單劑量給藥。但在臨床實(shí)踐中，許多疾病的藥物治療必須經(jīng)重復(fù)多次給藥方能達(dá)到預(yù)期的療效。這類藥物需按照一定的劑量、一定的給藥間隔，經(jīng)多次重復(fù)給藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期療效。1. 靜注多劑量給藥動力學(xué) 體內(nèi)的最大藥量為(X1)max，經(jīng)時間（給藥間隔時間），給予第二次靜注前的瞬間體內(nèi)藥量即為第一次給藥的最小藥量(X1)min,

18、 它們可用下列方程表示： 經(jīng)時間間隔，給予第二次相同劑量的藥物后體內(nèi)的最大和最小藥量分別為 經(jīng)時間間隔，給予第三次相同的劑量后體內(nèi)的最大和最小藥量為 依次類推，至第n次，體內(nèi)的最大和最小藥量分別為 （1）多劑量函數(shù) （2）穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Cmax)ss和最小血藥濃度(Cmin)ss（3）穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度（4）穩(wěn)態(tài)水平分?jǐn)?shù)（5）負(fù)荷劑量 對于一些半衰期較長的藥物而言要達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需經(jīng)過較長的時間，而臨床上一些急重病人必須得到及時的治療，為使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，常采用負(fù)荷劑量(loading dose)法，即首先給予負(fù)荷劑量，然后再給予維持劑量，這樣血藥濃度就能始終維持在穩(wěn)態(tài)水平。凡首次

19、劑量即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的劑量稱之負(fù)荷劑量，可用下式估算之： （6）積累系數(shù)R 經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有蓄積的現(xiàn)象，其積累程度用積累系數(shù)R表示，定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比： 2. 血管外途徑多劑量給藥動力學(xué) 具有一級吸收單室模型特征藥物，其重復(fù)多次給藥后的血藥濃度-時間方程，可在單劑量給藥后的血藥濃度-時間方程式中，將每一個指數(shù)項(xiàng)乘以多劑量函數(shù)r，即可得到復(fù)多次給藥的血藥濃度-時間方程： 血管外重復(fù)多次給藥后的藥時曲線（1）穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度當(dāng)n，血藥濃度即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時血藥濃度與時間關(guān)系可用下列關(guān)系式表示： （2）穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時間(tmax)ss （3）穩(wěn)態(tài)時最

20、大血藥濃度(Cmax)ss和最小血藥濃度(Cmin)ss第三節(jié) 多室模型按二房室模型處置的藥物靜注給藥后，其半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)出雙指數(shù)函數(shù)的特征。這是我們判別二房室模型的重要的動力學(xué)特征。靜注給藥后中央室血藥濃度-時間曲線前段血濃-時間曲線迅速衰減，表示藥物迅速由中央室向外周室分布，后段血藥濃度-時間曲線以單指數(shù)形式衰減。外周室血濃-時間曲線前段藥物從中央室轉(zhuǎn)運(yùn)至外周室，外周室藥物濃度逐漸遞升直至達(dá)到動態(tài)平衡，后段與中央室一樣呈單指數(shù)衰減。一. 單劑量給藥動力學(xué)（一）. 靜注給藥動力學(xué)1模型的建立及其動力學(xué)特征二房室模型靜注給血藥濃度-時間曲線 按二房室模型處置的藥物靜注給藥后動力學(xué)

21、特征： （1）血藥濃度-時間曲線為一條雙指數(shù)函數(shù)曲線，該曲線由兩條直線疊加而成，通常。 （2）logC-t曲線可以被分解成兩條直線，其截距分別為logA和logB,斜率分別為-/2.303和 -/2.303。 （3）由于，當(dāng)t充分大時e-t先趨于零 2藥動學(xué)參數(shù)估算根據(jù)前述的二房室模型靜脈注射給藥的動力學(xué)特性，其藥物動力學(xué)參數(shù)可采用殘數(shù)法（method of residual）估算，當(dāng)t充分大時e-t先趨于零。（1）消除相速率常數(shù) 當(dāng)t充分大時e-t先趨于零，4-123式變?yōu)?C1=Be-t 兩邊取對數(shù)得 由上式的斜率可以求得消除相速率常數(shù)和B，消除相半衰期t1/2可按下式計算： t1/2=0.693/(2)分布相速率常數(shù) 用4-124式減去4-126式得到剩余濃度Cr Cr=Ae-t （4-128） 兩邊取對數(shù)得 由上式的斜率可以求得分布相速率常數(shù)和A，分布相半衰期t1/2可按下式計算：