思力華說明書

1、思力華說明書 （噻托溴銨粉吸入劑 ）說明書思力華說明書（噻托溴銨粉吸入劑）,用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的維持治療，包括慢性 支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防?！就ㄓ妹Q】噻托溴銨粉吸入劑【商品名稱】Spirva?【英文名稱】Tiotropium Bromide Powder for Inhalation【成份】主要成份為噻托溴銨化學(xué)名稱為：（1 a , 2,隅B, 5 a, 73 ）3惡-9氨翁三環(huán)3,3,1,02.4壬烷，7-（羥基-二-2-噻吩乙酰） 氧基 -9 ， 9-二甲基，溴，一水合物【性狀】 本品為硬膠囊,內(nèi)容物為白色粉末?！具m應(yīng)癥】噻托溴銨是一個(gè)支

2、氣管擴(kuò)張劑，適用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫,伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。【規(guī)格】18微克（按噻托銨計(jì),相當(dāng)于噻托溴銨一水合物22.5微克 ）。【用法用量】噻托溴銨的推薦劑量為每日一次，每次應(yīng)用HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置吸入一粒膠囊。本品只能用 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ）吸入裝置吸入。不應(yīng)超過推薦劑量使用。噻托溴銨膠囊 不得吞服。特殊人群老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。腎功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。然而,對于中到重度腎不全患者（肌酐清除率w 50ml分鐘），與其他主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，應(yīng)對噻托溴

3、銨的應(yīng)用予以密切監(jiān)控（參見 “注意事項(xiàng) ”。） 肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨（參與 “藥代動(dòng)力學(xué) ”）尚沒有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)，因此年齡小于 18 歲的患者不推薦使用本品。 使用指導(dǎo) 以下方法用于指導(dǎo)患者使用 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ）吸入裝置從噻托溴銨膠囊中吸入所需藥 物。記住需完全按醫(yī)生的指導(dǎo)使用噻托溴銨。 HandiHaler（ 藥物吸入器 ）吸入裝置是專為噻托溴銨 膠囊而設(shè)計(jì)的，不得用于其它任何藥物。您的 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ）吸入裝置可以連續(xù)使 用一年。HandiHaler（ 藥粉吸入器 ）吸入裝置包括：1）防塵帽2）吸嘴3）基托4）刺

4、孔按鈕5）中央室 1向上拉打開防塵帽，然后打開吸嘴。2從皰狀包裝中取出一粒膠囊 （只在用前即刻取出 ），將其放入中央室中，如圖所示，無論 以何種方式放置膠囊均可。3用力合上吸嘴直至聽到一聲卡嗒聲，保持防塵帽敞開。4手持 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ） 裝置使吸嘴向上，將綠色刺孔按鈕完全按下一次，然后松 開，這樣可在膠囊上刺出許多小孔，當(dāng)您吸氣時(shí)藥物便可釋放出來。5完全呼氣 （先做一次深呼吸 ）。 注意：無論何時(shí)都應(yīng)避免呼氣到吸嘴中。6舉起 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ）裝置放在嘴上，用嘴唇緊緊含住吸嘴，保持頭部垂直，緩 慢地深吸氣， 其速率應(yīng)足以能聽到膠囊振動(dòng)。 吸氣到肺部全充

5、滿時(shí)， 盡可能長時(shí)間地屏住呼 吸，同時(shí)從嘴中取出 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ） 裝置，重新開始正常呼吸。重復(fù)步驟5 和 6 一次，膠囊中的藥物即可完全吸出。7再次打開吸嘴， 倒出用過的膠囊并棄之。 關(guān)閉吸嘴和防塵帽， 將 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ） 裝置保存起來。清潔您的 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ）吸入裝置：每月清潔一次 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ）裝置。 打開防塵帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按鈕打開基托，用溫水全面淋洗吸入器以除去粉末， 將 HandiHaler（ 藥粉吸入器 ） 裝置置紙巾上吸去水分，之后保持防塵帽，吸嘴和基托敞開，置 空氣中晾干，

6、需 24 小時(shí)。因此，應(yīng)在剛用過之后進(jìn)行清潔，這樣可以保證下次使用。必要 時(shí)吸嘴的外面可以用微潮的薄紙清潔。A 沿著皰狀包裝上的穿孔將瘡狀條板分為兩板。B 揭開皰眼背面的鋁箔（只在使用前即刻），使用一粒膠囊完全露出。C.取出膠囊【不良反應(yīng)】a）在共有906例患者接受噻托溴銨治療 1年的臨床試驗(yàn)中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)為口干。大約 14%的患者發(fā)生口干?？诟煞磻?yīng)通常較輕微且隨著持續(xù)治療該反應(yīng)會(huì)消失。b）下表所列的是該種不良反應(yīng)的報(bào)告率，這些資料來自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)（根據(jù) WHO 器官系統(tǒng)分級 ）：不良反應(yīng) 頻率全身過敏反應(yīng)：少見（即0.1%, < 1%）胃腸道系統(tǒng)失常：口

7、干 非常常見（即10%）便秘常見（即1% , < 10%）心率和節(jié)律失常：心動(dòng)過速少見（即0.1%, <= 1%心悸少見（即0.1% , < 1%）抵抗力系統(tǒng)失常：念珠菌感染 常見（即1%,< 10%）呼吸系統(tǒng)失常：鼻竇炎 常見（即1% , < 10%）咽炎常見（即1% , < 10%）泌尿系統(tǒng)失常：排尿困難 少見（即0.1%, < 1%）尿潴留少見（即0.1% , <= 1%所有列為常見的不良事件均指與安慰劑組相比報(bào)導(dǎo)發(fā)生頻率超過1%至 2%。上市后經(jīng)驗(yàn)：已收到關(guān)于關(guān)于惡心，聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告。c）關(guān)于個(gè)別嚴(yán)重和/或經(jīng)常發(fā)生的不

8、良反應(yīng)COPD 患者抗膽堿能治療最常見的不良反應(yīng)COPD 患者抗膽堿能治療最常見的不良反應(yīng)為口干。 大部分病例口干癥狀較輕微。 總的來說， 口干發(fā)生在治療后的第 3至第 5周?？诟砂Y狀通常在患者持續(xù)治療后消失。 在 906名患者用 藥 1年的臨床試驗(yàn)中，因口干不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的有3名患者 （占總治療患者數(shù)的 0.3%） 。在用藥 1 年的臨床試驗(yàn)中， 個(gè)別病例所報(bào)告的嚴(yán)重且持續(xù)的不良反應(yīng)為便秘和尿潴留。 尿潴 留只見于有易患因素的老年男性 （如前列腺肥大 ）。 應(yīng)用噻托溴銨后有個(gè)別例發(fā)生室性心動(dòng)過速和房顫，通常見于易感病人。 和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導(dǎo)致的支氣管痙攣。自發(fā)

9、性不良反應(yīng)報(bào)告的過敏反應(yīng)包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。d）不良反應(yīng)的藥理學(xué)分類有許多器官系統(tǒng)和功能是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的， 因此易受抗膽堿能制劑的影響。 全身性 抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應(yīng)包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困 難、尿潴留和便秘。 另外， 吸入噻托溴銨患者可發(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增長而增加?！窘伞苦缤袖邃@吸入性粉末禁用于對噻托溴銨， 阿托品或其衍生物， 如異丙托溴銨或氧托溴銨或本 產(chǎn)品的賦形劑乳糖有過敏反應(yīng)的患者?！咀⒁馐马?xiàng)】 噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張藥，不應(yīng)用作支氣客痙攣急性發(fā)作的初始治 療，即搶救治療藥物。

10、在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過敏反應(yīng)。 在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過敏反應(yīng)。與其它抗膽堿能藥物一樣， 對于窄角型青光眼、 前列腺增生、 或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使 用。吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對于中、重度腎功能不全（肌酐清除率50ml/min）的患者，只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時(shí)， 才能使用噻托溴銨。 尚無嚴(yán)重腎功能不全患者 長期使用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn) （參見 藥代動(dòng)力學(xué) “。） 患者須注意避免將藥物粉末弄入眼內(nèi)。 必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)呆能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影象并伴有結(jié)膜充血引起的紅

11、眼和 角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用噻托溴銨并立即去看醫(yī)生。 口干，是由抗膽堿能治療引起的，長期可引起齲齒。噻托溴銨的使用不得超過一天一次 （參見”藥物過量“。） 未進(jìn)行對駕駛和操作機(jī)器能力影響的研究。根據(jù)在推薦劑量下得到的藥理學(xué)和不良反應(yīng)特 性，未有證明顯示會(huì)影響駕駛和操作機(jī)器的能力?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】 對于噻托溴銨來說，沒有關(guān)于妊娠狀態(tài)下用藥的臨床資料。 動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示出與母體相關(guān) 的生殖毒性。參見毒理學(xué)資料。沒有關(guān)于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。 根據(jù)對哺乳期嚙齒類動(dòng)物的研究， 少量的噻托溴 銨可分泌至乳汁中。因此，噻托溴銨不應(yīng)用于妊娠或哺乳期婦女， 除非

12、預(yù)期的利益超過可能對未出生胎兒或嬰兒 帶來的危險(xiǎn)?！緝和盟帯繀⒁姟坝梅ㄓ昧俊薄纠夏暧盟帯繀⒁姟坝梅ㄓ昧俊薄！舅幬锵嗷プ饔谩勘M管未進(jìn)行過正式的藥物相互作用研究， 但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時(shí)使用未發(fā)現(xiàn) 不良反應(yīng)，這些藥物包括擬交感的支氣管擴(kuò)張劑， 甲基黃嘌呤、口服或者吸入性甾體類藥物 等，為通常用于治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD） 的藥物。噻托溴銨與其它抗膽堿能藥物合用未過行過研究，因此不推薦與其它抗膽堿能藥物合用。 【藥物過量】高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽堿能的癥狀和體征。然而，健康志愿者單次吸入達(dá) 340 微克的噻托溴銨后未出現(xiàn)全峰性的抗膽堿能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入

13、170微克的噻托溴銨，用藥 7 天，除口干，未見其它相關(guān)不良 反應(yīng)。在對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者進(jìn)行的多劑量研究中，當(dāng)用每日最高劑量為 43微克的噻托溴銨治療 4周后，未觀察到顯著的不良反應(yīng)， 由于疏忽而經(jīng)口服入噻托銨膠囊引起 急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低?！舅幚矶纠怼克幚韺W(xué)特性噻托溴銨是一個(gè)長效， 特異性的抗毒蕈堿藥物， 臨床上通常稱作為抗膽堿能藥物。 通過和支 氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合， 噻托溴銨可抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿 能（ 支氣管收縮 ）作用。其對素蕈堿受體亞型M1-M5 有相似的親和力。在呼吸道中，噻托溴銨競爭性且可逆性的抑制 M3 受體

14、，可引起平滑機(jī)松馳。此作用呈劑量依賴性，并可持續(xù) 24 小時(shí)以上，作用時(shí)間長可能是由于其與 M3 受體解離非常慢，其解離半衰期顯著長于異 丙托溴銨。作為四價(jià)銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時(shí)是局部（支氣管 ）選擇性的，由此可達(dá)到治療效果而不至于產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用。其支氣管擴(kuò)張作用基本上是局部性 （氣道）作用，而非全身性作用。噻托溴銨與 M3 受體的解離比與 M3 受體快，在體外研究中，其對 M3 的受體亞型選擇性高 于M2。高效而且與受體解離緩慢使得噻托溴銨在臨床上成為慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者顯著而長效的支氣管擴(kuò)張藥。臨床研究包括：對總數(shù)為 2663 例患者進(jìn)行的 4 個(gè)為期一年

15、，和 2 個(gè)為期 6 個(gè)月的隨機(jī)、雙 盲研究 （其中 1308 例授受噻托溴銨治療 ）。為期一年的研究由兩個(gè)安慰劑對照試驗(yàn)和兩上異 丙托溴銨對照試驗(yàn)組成；兩個(gè)為期6個(gè)月的試驗(yàn)均用沙美特羅（salmetero）和安慰劑作對照。這些研究包括對肺功能以及對呼吸困難、病情加重和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量的測定。 上述研究中，噻托溴銨每日一次給藥，在首次給藥后 30 分鐘內(nèi)使肺功能 （1 秒鐘用力呼氣容 積（FEV1）和用力肺活量（FVC）得到顯著改善，并持續(xù) 24小時(shí)。用藥第三天時(shí)，支氣管擴(kuò)張 效應(yīng)基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)，藥效學(xué)穩(wěn)態(tài)在一周內(nèi)達(dá)到。根據(jù)患者每日測定的結(jié)果，表明噻托溴銨 （SpirvaTM）顯著改善早、晚

16、的PEFR（峰值呼氣流速）。噻托溴銨在一年的給藥期內(nèi)一直保持其支氣擴(kuò)張作用，而無耐受現(xiàn)象發(fā)生。對 96 例慢性阻塞肺疾病 （COPD） 患者進(jìn)行的隨機(jī)、 安慰劑對照臨床研究證明， 與安慰劑相比， 治療組在給藥的 24 小時(shí)間隔期間支氣管保持?jǐn)U張，無論噻托溴銨的給藥時(shí)間是在早上還是 晚上。長期臨床試驗(yàn) （為期 6 個(gè)月和 1 年）證明了下列結(jié)果：噻托溴銨顯著改善呼吸困難 （用馬哈拉轉(zhuǎn)換呼吸困難指數(shù)評價(jià)），這種改善在整個(gè)治療期間一直保持。臨床前安全性資料 （毒理學(xué) ）常規(guī)的安全藥理學(xué) （一般藥理學(xué) ）試驗(yàn)、 長期毒性試驗(yàn)和生殖毒性試驗(yàn)等研究所觀察到的結(jié)果 均可由噻托溴銨的抗膽堿能特性來解釋， 特別

17、如動(dòng)物攝食量下降、 體重增加受抑制、 口干和 鼻干、 淚液和唾液分泌減少、 瞳孔放大和心率增加等反應(yīng)。 長期毒性試驗(yàn)觀察到其它有關(guān)作 用的：大鼠和小鼠的輕度呼吸道刺激反應(yīng)表現(xiàn)為鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改變， 大鼠前列 腺炎伴隨膀胱蛋白沉積和結(jié)石。只有在產(chǎn)生母體毒性的劑量水平，才能觀察到對妊娠、胚胎 /胎兒的發(fā)育、分娩或圍產(chǎn)期發(fā) 育的有害作用。（前列腺炎 ）的作用和生殖毒只在局部或全身給藥劑量超過治療劑量的5 倍以上才觀察到。 基因毒性和致癌性研究未觀察到對人類的危害?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】a）概述噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物， 在水中少量溶解。 噻托溴銨以干粉吸入給藥。 一般采用吸 入途徑給藥時(shí)， 大

18、部分藥物沉積在胃腸道， 只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。 下面所述的藥代動(dòng) 力學(xué)資料許多是用于高于推薦治療的高劑量得來的。B）活性成份的特性吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利用度為 19.5% ，提示到達(dá)肺的部 分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)（四價(jià)銨化合物 ）和體外試驗(yàn)結(jié)果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差 （10-15%）。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2-3%。噻托溴銨在吸入 5 分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。 分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá) 72%，分布容積為 32L/kg 。在穩(wěn)態(tài)時(shí)， COPD 患者吸入 18 微克的干粉后

19、 5分鐘測得的血藥峰濃度為 17-19pg/ml ，其后以多室模型的方式迅速下降， 穩(wěn) 態(tài)的血藥谷濃度為 3-4pg/ml 。肺的局部濃度未知， 但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度 較高。對大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨不能通過知腦屏障。生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。 噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二 噻吩羥基乙酸 ），二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí) 驗(yàn)表明，一些藥物 （小于靜注劑量的 20%）經(jīng)依賴于細(xì)胞色素 P450 的氧化及隨后與谷胱甘肽 結(jié)合成為各種I

20、I相代謝物。體外肝微粒體試驗(yàn)表明，這一酶解通路可被CYP 2D6（和3A4）抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此 CYP 2D6 和 3A4 包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高 于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素CYP 1A1 、1A2 、2 B 6 、2 C9 、2 D6 、2E1 或 3A。消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后 5和 6天之間。 年輕健康志愿者靜注后總消除率 為 880ml/min ，個(gè)體之間變異性為 22% 。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄（74%） 。吸入干粉后 14%的劑量經(jīng)尿排出，其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥

21、物， 經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟消除率超過了肌酐清 除率，表明藥物是分泌入尿液。 COPD 患者連續(xù)每日一次吸入， 2-3 周后達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn) 態(tài)，其后無進(jìn)一步的藥物累積。線性 /非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線性藥 代動(dòng)力學(xué)。c）患者特異性老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小于 58歲的 COPD 患者，清除率為 326ml/min ；年齡大于 70歲的 COPD 患者，清除率為 163ml/min） 。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14%（ 年輕健康志愿者 ）下降至約 7%（COPD 患者 ），然