TOC測定清潔方法驗證方案

1、徐證次件方案名稱：方案登記號:TOC測定清潔方法驗證方案MVa-P0012-00*制藥有限公司驗證方案目錄驗證方案審批3驗證概述4驗證目的4驗證范圍4驗證日期4驗證組織及職責(zé)分工及資格確認(rèn)4驗證用儀器及校正5設(shè)備活洗殘留微檢查（總有機(jī)碳測定）方法驗證準(zhǔn)備5系統(tǒng)適用性實驗6線性7準(zhǔn)確度712重復(fù)性813棉簽擦拭法取樣回收率試驗914淋洗法取樣回收率試驗1015驗證過程偏差分析1116驗證結(jié)論與綜合評價1117.再驗證11驗證方案審批起草:方案起草簽名日期分析中心審核:方案審核簽名日期質(zhì)量管理部/QA分析中心/主任批準(zhǔn):方案的批準(zhǔn)簽名日期質(zhì)量管理部部長1. 驗證概述我公司中藥提取車間、中藥制劑車間

2、，生產(chǎn)設(shè)備共線生產(chǎn)多個品種。為保證最大限度降低藥品生產(chǎn)過程中污染及交義污染等風(fēng)險，我公司根據(jù)GMP2010年版）的要求，制定共線生產(chǎn)設(shè)備活洗驗證方案。根據(jù)設(shè)備的具體情況確定可操作的活洗方法（如淋洗法，擦拭法等），并根據(jù)不同的活洗方法，通過測定微生物限度和總有機(jī)碳確定殘留污染物的限度。設(shè)備活洗使用擦拭法進(jìn)行活洗驗證的，相應(yīng)的殘留物檢查，采使用棉簽擦拭法進(jìn)行采集檢查試樣，加總有機(jī)碳檢查用水溶解稀釋后測定總有機(jī)碳；設(shè)備活洗使用淋洗法進(jìn)行活洗驗證的，相應(yīng)的殘留物檢查，采集淋洗液作為檢查試樣測定總有機(jī)碳。通過驗證該分析方法的系統(tǒng)適用性、線性、準(zhǔn)確度、重復(fù)性，確認(rèn)該方法適合丁設(shè)備活洗驗證的檢測要求，取樣回

3、收率驗證取樣方法的有效性。2. 驗證目的通過方法驗證，確保該方法能夠準(zhǔn)確可靠的檢測出共線生產(chǎn)設(shè)備活洗后的殘留的污染物符合預(yù)期的限度標(biāo)準(zhǔn)。3. 驗證范圍本方案適用丁中藥提取車間、中藥制劑車間等共線生產(chǎn)相關(guān)設(shè)備活洗后，采集樣品的TOCW定方法的方法驗證。驗證日期6.驗證組織及職責(zé)分工及資格確認(rèn)6.1驗證人員名單及職責(zé)分工人員組成姓名部門職務(wù)/職稱培訓(xùn)檔案編虧職責(zé)組長分析中心主任/工程師負(fù)責(zé)驗證期間各部門的協(xié)調(diào)及整個驗證過程的具體實施；確保驗證過程能按方案規(guī)定的程序進(jìn)行；負(fù)責(zé)驗證方案和報告的審核；負(fù)責(zé)驗證過程中偏差的調(diào)查和評價，負(fù)責(zé)驗證文件的管理歸檔。分析中心工程師負(fù)責(zé)驗證方案的起草及具體實施，負(fù)責(zé)

4、對各種驗證資料（驗證結(jié)果）的整理，驗證記錄的填寫，并將驗證資料及時交于相關(guān)責(zé)任人審核評價，整理歸檔。分析中心工程師質(zhì)里官理部工程師負(fù)責(zé)驗證方案的審核以及驗證報告的評價。設(shè)備工程部1里貝保證檢驗用儀器、設(shè)施、計量器具、儀表被確認(rèn)并在有效期內(nèi)；保證驗證過程中動力設(shè)備的正常運(yùn)行。6.2參與驗證的所有人員已經(jīng)過相關(guān)SO吸驗證知識的培訓(xùn)，具備從事分析驗證的工作能力，并經(jīng)過質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人簽字認(rèn)可后方可進(jìn)行驗證工作。7. 驗證用儀器及校正7.1驗證用儀器驗證工作開始前應(yīng)準(zhǔn)備好驗證所需的儀器儀表，這些儀器儀表必須經(jīng)過校驗并且在有效期內(nèi)，否則不能用丁驗證工作。8.2儀器的校正儀器名稱型號儀器編號生產(chǎn)廠家測量精

5、度校驗證書號校驗有效期至電熱包溫干燥箱電子天平電導(dǎo)率儀TOC檢查儀8. 設(shè)備清洗殘留微檢查(總有機(jī)碳測定)方法驗證準(zhǔn)備8.1總有機(jī)碳取樣瓶用白貓活潔劑10嘟液刷洗后，然后用去離子水活洗3次以上，24小時內(nèi)使用，使用前使用樣品溶液潤洗至少2次。8.2總有機(jī)碳檢查用水取新制的超純水，檢測TO序0.10mg/L，電導(dǎo)率<1.0從S/cm(25C)即得檢測項目123平均值TOC(mg/L)電導(dǎo)率kS/cm(25C)結(jié)論:檢查人：復(fù)核人：日期：8.3蔗糖對照品溶液取經(jīng)105C干燥至包重的蔗糖對照品（批號：）適量，精密稱定12.0mg用500mL總有機(jī)碳檢查用水溶解并定容（每升含碳10mg）,即得（

6、批號：）。將蔗糖對照品溶液貯備液（每升含碳10mg）,分別用總有機(jī)碳檢查用水稀釋200、100、50、20、10倍，得每升含碳量分另U為0.05mg/L、0.1mg/L、0.3mg/L、0.50mg/L、1.00mg/L、的蔗糖標(biāo)準(zhǔn)溶液。8.41,4-對苯釀對照品溶液貯備液取1,4-對苯釀對照品（批號：）適量，精密稱定7.5mg用500mL總有機(jī)碳檢查用水溶解并定容（每升含碳10mg）,即得（批號：）。將1,4-對苯釀對照品溶液貯備液（每升含碳10mg）,用總有機(jī)碳檢查用水稀釋20倍，得每升含碳量為0.50mg/L的1,4-對苯81標(biāo)準(zhǔn)溶液。9. 系統(tǒng)適用性實驗9.1實驗方法取總有機(jī)碳檢查用水

7、，含碳量為0.50mg/L的蔗糖對照品溶液和1,4-對苯釀對照品溶液分別進(jìn)樣檢測，依次記錄總有機(jī)碳響應(yīng)值，按照下式計算：（rssrw）/（rsrw）x100%rw為總有機(jī)碳檢查用水的響應(yīng)值；rs為蔗糖對照品溶液的響應(yīng)值；rss為1,4-對苯釀對照品溶液的響應(yīng)值9.2判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)上式計算所得到的1,4-對苯釀對蔗糖的響應(yīng)效率值應(yīng)在85吩115%勺范圍內(nèi)。9.3測定結(jié)果及結(jié)論總有機(jī)碳響應(yīng)值123平均值rwrsrss響應(yīng)效率結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：日期:10. 線性10.1實驗步驟將總有機(jī)碳檢查用水及含碳量分別為0.05mg/L、0.1mg/L、0.3mg/L、0.50mg/L、1.00mg/L、的蔗

8、糖標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別進(jìn)樣檢測，依次記錄總有機(jī)碳響應(yīng)值，將檢測所得總有機(jī)碳值與其對應(yīng)的濃度采用直線回歸進(jìn)行線性擬合，計算點(diǎn)值。10.2結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)R2應(yīng)0.999。10.3測定結(jié)果及結(jié)論蔗糖標(biāo)準(zhǔn)溶液mg/L0.050.100.200.501.00總有機(jī)碳響應(yīng)值回歸方程相關(guān)系數(shù)R"附：線形圖結(jié)論：檢查人:復(fù)核人：日期:11. 準(zhǔn)確度11.1實驗步驟將總有機(jī)碳檢查用水、含碳量分別為0.20mg/L、0.50mg/L、1.00mg/L的蔗糖標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別進(jìn)樣檢測，按照下式計算各濃度樣品的回收率?；厥章?(T-K)/BX100%T:標(biāo)準(zhǔn)溶液測量值；K:總有機(jī)碳檢查用水測量值；B:標(biāo)準(zhǔn)溶液理論值11

9、.2結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)各濃度樣品的回收率應(yīng)在85吩115%勺范圍內(nèi)11.3測定結(jié)果及結(jié)論庶糖標(biāo)準(zhǔn)溶液mg/L0.200.501.00總有機(jī)碳測量值總有機(jī)碳檢查用水測量值回收率結(jié)論:檢查人：復(fù)核人：日期：12重復(fù)性12.1實驗步驟將總有機(jī)碳檢查用水、含碳量分別為0.20mg/L、0.50mg/L、1.00mg/L的蔗糖標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別進(jìn)樣檢測，每個濃度的樣品進(jìn)樣6次，考察不同濃度的樣品的TOCa測值，驗證重復(fù)性。12.2結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)單個濃度精密度的RSDv2.0%。結(jié)論：檢查人:復(fù)核人：日期:12.3測定結(jié)果及結(jié)論蔗糖標(biāo)準(zhǔn)溶液123456RSD0.20mg/L0.50mg/L1.00mg/L13棉簽擦拭

10、法取樣回收率試驗13.1實驗步驟取表面光滑的不銹鋼平板一塊，劃出25cm2的區(qū)域。用在TOCa查用水中活洗過的無菌棉簽擦拭25cm2的表面，置100mlTOC僉查用水中，超生處理5分鐘，精密量取10ml,加TOO查用水中稀釋至100ml,得擦拭法取樣回收率空白樣品溶液；取1ml含碳量分別10.0mg/L的蔗糖標(biāo)準(zhǔn)溶液，均勻涂敷在劃出的25cn2區(qū)域，晾干，用在TOC檢查用水中活洗過的無菌棉簽擦拭該25cm的區(qū)域，置100mlTOC僉查用水中，超生處理5分鐘，得擦拭法取樣回收率樣品溶液。重復(fù)配制6份取樣回收率樣品溶液。取TOC僉查用水中、取樣回收率空白樣品溶液、取樣回收率樣品溶液分別進(jìn)樣測定。按

11、下式計算回收率回收率=(T-K)/0.1X100%T:;取樣回收率樣品溶液測量值；K:取樣回收率空白樣品溶液測量值；0.1:100ml取樣回收率樣品溶液的理論值。13.2結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)平均回收率應(yīng)大丁70%。結(jié)論：檢查人:復(fù)核人：日期:13.3測定結(jié)果及結(jié)論123456樣品溶液測量值回收率空白樣品溶液測量值平均回收率RSD14淋洗法取樣回收率試驗取表面光滑的不銹鋼平板一塊,劃出25cm2的區(qū)域。取1ml含菌數(shù)為50100cfu的枯草芽抱桿菌菌懸液，均勻涂敷在劃出的25cm2區(qū)域，晾T,用無菌注射用水得淋洗法取樣回收率樣品溶液。重復(fù)配制6份取樣回收率樣品溶液，分別進(jìn)行薄膜過濾法計數(shù)培養(yǎng)。計算回收率

12、，平均回收率應(yīng)大丁70%。14.1實驗步驟取表面光滑的不銹鋼平板一塊，劃出25cn2的區(qū)域。用TOC檢查用水淋洗該區(qū)域，接受淋洗液100ml,得擦拭法取樣回收率空白樣品溶液；取1ml含碳量分別10.0mg/L的蔗糖標(biāo)準(zhǔn)溶液，均勻涂敷在劃出的25cn2區(qū)域，晾干，用100mlTOC僉查用水淋洗該區(qū)域，接受淋洗液，得淋洗法取樣回收率樣品溶液。重復(fù)配制6份取樣回收率樣品溶液。取TOC僉查用水中、取樣回收率空白樣品溶液、取樣回收率樣品溶液分別進(jìn)樣測定。按下式計算回收率回收率=(T-K)/0.1X100%T:;取樣回收率樣品溶液測量值；K:取樣回收率空白樣品溶液測量值；0.1:100ml取樣回收率樣品溶液的理論值。14.2結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)平均回收率應(yīng)大丁70%。14.3測定結(jié)果及結(jié)論123456樣品溶液測量值回收率空白樣品溶液測量值平均回收率RSD結(jié)論:檢查人：復(fù)核人：日期：15驗證過程偏差分析活洗驗證工作結(jié)束后，由驗證組長對驗證的結(jié)果和可能出現(xiàn)的偏差進(jìn)行分析和總結(jié)，得出具體結(jié)論。如果存在偏差應(yīng)提出解決方案，報驗證小組領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)后進(jìn)行整改，并重新進(jìn)行驗證。驗證過程是否存在偏差：是口否口。偏差描述及評價：日期:評價人:16驗證結(jié)論與綜合評價整個驗證工作結(jié)束后，驗證小組負(fù)責(zé)收集各項驗證結(jié)