【Nature、Cell聚焦】癌癥免疫療法“最新綜述”

1、【Nature、Cell聚焦】癌癥免疫療法“最新綜述近幾年，癌癥免疫療法進(jìn)入飛速開(kāi)展階段，然而盡管這一突破性的技術(shù)給科學(xué)界帶來(lái)了很大的驚喜，也吸引了一大批制藥企業(yè)參加這一領(lǐng)域，但包括檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼細(xì)胞療法、癌癥疫苗在內(nèi)的各項(xiàng)技術(shù)仍存在很多需要克服的障礙。近期，Cell、Nature等雜志發(fā)表了多篇癌癥免疫綜述，共同探討了推動(dòng)免疫治療開(kāi)展的方法。目前免疫治療大致有兩種：第一種是免疫細(xì)胞療法。簡(jiǎn)單說(shuō)就是抽取患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，把腫瘤的特征“告訴免疫細(xì)胞，在體外誘導(dǎo)出可能具有殺傷腫瘤能力的細(xì)胞，再輸回患者體內(nèi)進(jìn)行“戰(zhàn)斗。此類(lèi)療法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK

2、，CAR-NK，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞TILs等等。但是經(jīng)過(guò)十?dāng)?shù)年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T這兩種細(xì)胞治療方法。另一種是免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑藥物。這些藥物能使癌細(xì)胞周?chē)魅趺庖呦到y(tǒng)的信號(hào)失效，使免疫細(xì)胞不被蒙蔽，繼續(xù)攻擊腫瘤細(xì)胞。如抗體阻斷CTLA-4以及PD-1通路，能阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的“欺騙，讓T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別和殺傷的能力。魏那么西托香港朋友帶回來(lái)的產(chǎn)生療效的“靶向藥Keytruda正屬于PD-1抗體藥物，是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抗體藥物。本文中，盤(pán)點(diǎn)了近期癌癥免疫療法的研究進(jìn)展。Science：癌癥免疫療法重大突破，利用他人的T細(xì)胞抵抗癌

3、癥 doi：10.1126/science.aaf2288 在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自荷蘭癌癥研究所、挪威奧斯陸大學(xué)和丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員在癌癥免疫療法上取得新的突破，他們證實(shí)即便一個(gè)人自己的T細(xì)胞一類(lèi)免疫細(xì)胞不能夠識(shí)別和抵抗他們自身的腫瘤，但是其他人的T細(xì)胞可能會(huì)做到這點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2021年5月19日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires。 這項(xiàng)研究證實(shí)將來(lái)自癌細(xì)胞的發(fā)生突變的DNA參加到來(lái)自健康供者的T細(xì)胞中能夠讓健康供者

4、的T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反響。在將來(lái)自這些供者T細(xì)胞的特定組分導(dǎo)入回到癌癥病人的T細(xì)胞中后，研究人員能夠讓癌癥病人自己的T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞。作為一個(gè)快速開(kāi)展的領(lǐng)域，癌癥免疫療法旨在開(kāi)發(fā)讓人體自己的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的技術(shù)。有多種可能的原因能夠阻止T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞。首先，T細(xì)胞的活性受到很多能夠干擾它們功能的抑制因素的控制，而且讓這些抑制因素失效的療法如今正在很多人類(lèi)癌癥中開(kāi)展測(cè)試。其次，在一些病人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)可能并不會(huì)在第一時(shí)間將癌細(xì)胞作為異常細(xì)胞加以識(shí)別。也因此，幫助免疫系統(tǒng)更好地識(shí)別癌細(xì)胞是癌癥免疫療法的主要目標(biāo)之一。PNAS：癌癥免疫治療新階段 療效更強(qiáng)副作用更小doi：10.1073/pnas.

5、1604765113最近，來(lái)自美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PNAS上報(bào)道了他們的一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們通過(guò)對(duì)一種免疫細(xì)胞的天然特性進(jìn)行研究，找到了用于癌癥免疫治療的新方法，能夠防止其他方法的一些缺陷。這項(xiàng)新方法通過(guò)觸發(fā)腫瘤內(nèi)部關(guān)鍵免疫細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞類(lèi)型的轉(zhuǎn)變，引起免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)行免疫攻擊。這種關(guān)鍵免疫細(xì)胞就是Treg細(xì)胞，通常情況下這類(lèi)細(xì)胞能夠阻礙效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)行攻擊。研究人員發(fā)現(xiàn)消除Treg細(xì)胞內(nèi)的一種關(guān)鍵蛋白就能使Treg細(xì)胞變得不穩(wěn)定，隨后變成效應(yīng)T細(xì)胞，參與對(duì)腫瘤的免疫攻擊。文章作者表示，最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)在于Treg細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化只在腫瘤內(nèi)部的炎

6、癥環(huán)境下發(fā)生，正常組織內(nèi)的Treg細(xì)胞仍然對(duì)局部效應(yīng)T細(xì)胞具有限制作用，可以防止健康器官和組織受到攻擊而發(fā)生損傷。Cell：癌癥免疫療法和靶向療法聯(lián)合的前世今生doi：10.1016/j.cell.2021.03.030近日，刊登在國(guó)際雜志Cell上的一篇研究論文中，來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員通過(guò)研究表示，利用免于免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結(jié)合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。靶向療法：頻繁但卻反響短暫在過(guò)去30年里研究者已經(jīng)說(shuō)明了許多參與癌癥發(fā)生的分子機(jī)制，而同時(shí)研究者也鑒別出了許多可以誘發(fā)癌癥的遺傳突變，而針對(duì)這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期

7、治療中是有作用的，比方靶向作用BRAF基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發(fā)生；然而耐藥性隨之而來(lái)，因?yàn)槟[瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細(xì)胞在藥物療法后產(chǎn)生一種耐藥性，BRAF抑制劑在臨床試驗(yàn)中可以將患者的生存中值延長(zhǎng)至7個(gè)月。Nat Med：CD47是癌癥免疫檢查點(diǎn)療法的新型靶點(diǎn)doi：10.1038/nm.3931CD47主要表達(dá)于癌細(xì)胞外表，通常被認(rèn)為是癌細(xì)胞免于宿主免疫系統(tǒng)攻擊的保護(hù)性受體。最近一項(xiàng)研究說(shuō)明T細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞DC可以通過(guò)CD47阻斷效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬效應(yīng)需要兩個(gè)信號(hào)同時(shí)起作用：一個(gè)是靶向細(xì)胞外表的"eat me&

8、quot;信號(hào)的激活，另一個(gè)是同意目標(biāo)外表"don't eat me"信號(hào)的失活。任何一個(gè)信號(hào)的缺少都缺乏以引發(fā)吞噬效應(yīng)的發(fā)生。越來(lái)越多的證據(jù)說(shuō)明，CD47是一類(lèi)"don't eat me"信號(hào)，它通過(guò)與巨噬細(xì)胞外表的SIRP-相互結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的同能。CD47作為癌癥治療的靶點(diǎn)具有不可比較的優(yōu)勢(shì)：1.它廣泛地表達(dá)于各類(lèi)癌細(xì)胞外表，因此可以用于治療各種類(lèi)型的癌癥；2. 正常細(xì)胞由于缺乏"eat me"signal，因此單單阻斷CD47并不能引發(fā)巨噬細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的吞噬效應(yīng)，因此CD47阻斷劑的副作用也十分小。Natu

9、re新研究找到增強(qiáng)癌癥免疫治療的新策略doi：10.1038/nature15520許多研究已經(jīng)證明免疫療法在對(duì)一些癌癥病人的治療過(guò)程中非常成功，但盡管有這些成功案例的存在，我們?nèi)匀蛔⒁獾酱缶植坎∪瞬⒉粫?huì)對(duì)這種治療方法產(chǎn)生應(yīng)答。最近，由美國(guó)密歇根大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究揭示了對(duì)免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗的腫瘤其內(nèi)部所發(fā)生的分子變化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature上。一些研究已經(jīng)說(shuō)明含有大量促炎癥T細(xì)胞的腫瘤對(duì)基于PD-L1和PD-1抑制劑的免疫療法應(yīng)答情況更好。而炎癥水平較低或T細(xì)胞數(shù)目較少的腫瘤對(duì)上述免疫療法的應(yīng)答情況相對(duì)較差。但在腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境中T細(xì)胞究竟如何得到調(diào)控一直不被人

10、所知。在這項(xiàng)研究中研究人員對(duì)人類(lèi)和小鼠卵巢癌模型進(jìn)行了研究，他們用表觀遺傳藥物對(duì)癌癥模型進(jìn)行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的T細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)增加。他們還在他們的模型中觀察到表觀遺傳藥物能夠增強(qiáng)PD-L1阻斷藥物的抗腫瘤效應(yīng)。Science：新研究為癌癥免疫治療開(kāi)辟新道路DOI：10.1126/science.aad0616近日，來(lái)自美國(guó)丹娜法伯癌癥研究所的科學(xué)家們?cè)谥麌?guó)際學(xué)術(shù)期刊science上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們將腫瘤在免疫系統(tǒng)中最好的"朋友"變成了它們最大的"敵人"。這一發(fā)現(xiàn)將對(duì)癌癥免疫治療方法提供重要啟示。文章作者Harvey Cantor說(shuō)道：&

11、quot;我們的研究結(jié)果為基于免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法提供了新的策略，通過(guò)靶向細(xì)胞內(nèi)限制免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答的信號(hào)途徑，我們就可以將其變?yōu)榘┘?xì)胞殺手。而如何開(kāi)發(fā)觸發(fā)這一變化的抗體和小分子藥物是我們?nèi)匀幻媾R的挑戰(zhàn)。"當(dāng)機(jī)體處于感染或炎病癥態(tài)時(shí)，效應(yīng)T細(xì)胞會(huì)發(fā)生快速改變，它們會(huì)將自己武裝起來(lái)并且分成不同群組靶向特定的疾病細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)另外一種免疫細(xì)胞，它們能夠?qū)π?yīng)T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止效應(yīng)T細(xì)胞損傷正常組織。Science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果？DOI：10.1126/science.aac4255檢查點(diǎn)抑制劑是能夠喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型藥物，對(duì)癌癥的治療

12、具有顯著的療效。然而一些臨床結(jié)果說(shuō)明該類(lèi)藥物對(duì)一局部病人并沒(méi)有效果。最近兩篇研究文章對(duì)此內(nèi)在的機(jī)理進(jìn)行了闡釋。作者們認(rèn)為這局部病人體內(nèi)的微生物種群存在異常，因而不能正常地產(chǎn)生免疫反響。這兩項(xiàng)研究第一次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與腸道的菌群聯(lián)系起來(lái)。正常情況下，免疫細(xì)胞外表的一些受體能夠限制其對(duì)自體組織進(jìn)行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體，導(dǎo)致特異性的免疫細(xì)胞無(wú)法對(duì)其進(jìn)行識(shí)別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點(diǎn)抑制劑那么能夠通過(guò)阻止腫瘤細(xì)胞對(duì)這些受體的激活而維持免疫細(xì)胞的活性。Nature：調(diào)節(jié)膽固醇代謝增加T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)doi：10.1038/nature17412作為免疫系統(tǒng)的得力干將

13、，T細(xì)胞監(jiān)測(cè)腫瘤，并且直接發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。然而，腫瘤通過(guò)腫瘤微環(huán)境中的多種機(jī)制逃避T細(xì)胞攻擊。重新激活T細(xì)胞的抗腫瘤作用已被證實(shí)在治療多種癌癥中具有巨大的臨床益處。然而，當(dāng)前基于T細(xì)胞的癌癥免疫療法只在局部病人群體中有療效。因此，科學(xué)家還需要開(kāi)發(fā)出讓更多病人受益的癌癥免疫療法。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的許琛琦團(tuán)隊(duì)和李伯良團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞也被稱(chēng)作殺傷性T細(xì)胞的抗腫瘤活性。相關(guān)研究結(jié)果于2021年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Potentiating the antitumour respons

14、e of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism。Cell：科學(xué)家說(shuō)明癌癥免疫監(jiān)視新機(jī)制doi：10.1016/j.cell.2021.01.002近期，研究人員在國(guó)際雜志Cell上刊登了一篇題為“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells的研究論文，文章中，研究者揭示了腫瘤免疫監(jiān)視的新機(jī)制。理解機(jī)體免疫系統(tǒng)影響腫瘤形成過(guò)程的機(jī)制或可幫助我們深入理解免疫學(xué)研究中的新思想，早在19世紀(jì)60年代，研究者

15、就發(fā)現(xiàn)癌癥會(huì)慢性炎癥位點(diǎn)發(fā)生，此后研究者Rudolf Virchow就提出了一種白細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生的功能，然而在上世紀(jì)初期，科學(xué)家們就推斷，在長(zhǎng)壽的動(dòng)物機(jī)體中，保護(hù)性的免疫反響似乎可以抑制癌癥的發(fā)生；截止到20世紀(jì)50年代，關(guān)于癌癥免疫監(jiān)視的假設(shè)才被正式提出，而這歸因于適應(yīng)性細(xì)胞免疫在消除變異細(xì)胞中的合理性功能。Cell Reports：用腫瘤細(xì)胞抗擊腫瘤 癌癥免疫療法的新天地VIB/UGent的研究人員最近為癌癥免疫療法翻開(kāi)了一扇新的大門(mén)。他們發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡可以成為癌癥免疫療法的一局部。將壞死性凋亡的腫瘤細(xì)胞當(dāng)作疫苗，能在小鼠體內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫。這項(xiàng)研究發(fā)表在三月三十一日的Cell

16、Reports雜志上。健康人體內(nèi)每秒鐘約有一百萬(wàn)細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。這些垂死細(xì)胞會(huì)被免疫細(xì)胞有效去除，不引起炎癥反響。通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來(lái)消滅癌細(xì)胞是癌癥治療的一個(gè)主要目標(biāo)。近十年的研究顯示，一些抗癌藥物不僅殺死癌細(xì)胞，還會(huì)引起患者機(jī)體的免疫應(yīng)答。這一現(xiàn)象被稱(chēng)為免疫原性細(xì)胞死亡。研究人員指出，免疫原性細(xì)胞死亡可以激活免疫系統(tǒng)，使其特異性去除癌細(xì)胞?？乖蔬f細(xì)胞吞噬死亡癌細(xì)胞之后，能引導(dǎo)免疫系統(tǒng)跟蹤、識(shí)別和殺死其他癌細(xì)胞。PD-1和CTLA-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來(lái)了前所未有的希望5月4日，在線發(fā)表在Nature Reviews Clinical Oncology上的這篇綜述指出，PD-1和C

17、TLA-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來(lái)了前所未有的希望，并且在其它癌癥類(lèi)型中也顯示出了巨大的潛力。然而，這些新型免疫療法也帶來(lái)了一些獨(dú)特的不良反響，PD-1和CTLA-4抑制劑的副作用通常出現(xiàn)在皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉和甲狀腺疾病。這一綜述中，作者們概括了靶向PD-1和CTLA-4的檢查點(diǎn)抑制劑的不良事件，旨在提供一些通用準(zhǔn)那么。四項(xiàng)最新進(jìn)展近期，除了不斷有科學(xué)家在這些頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表綜述文章外，癌癥免疫療法領(lǐng)域也取得了多項(xiàng)新進(jìn)展，其中“借助他人免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥的研究引起了廣泛的關(guān)注。5月19日，發(fā)表在Science上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)即使患者自身的免疫細(xì)胞不能識(shí)別和對(duì)抗他們的腫瘤，但其他人的免疫細(xì)胞也許可行。研究人員測(cè)試了是否相同的neoantigens能夠被來(lái)源健康捐贈(zèng)者的T細(xì)胞識(shí)別。讓人驚訝的是，這些捐贈(zèng)者來(lái)源的T細(xì)胞能夠檢測(cè)出非常多患者T細(xì)胞不能識(shí)別的neoantigens。領(lǐng)導(dǎo)該研究的Ton Schumachervia表示，依據(jù)這些捐贈(zèng)T細(xì)胞使用的受體可以工程改造患者自身的T細(xì)胞，使它們能夠檢測(cè)到癌細(xì)胞。5月23日，發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細(xì)胞中的遺傳變異能夠?qū)е翽D-L1蛋白表達(dá)增強(qiáng)。研究小組描述了他們對(duì)成人T細(xì)