仿制藥相關(guān)問(wèn)題課件

1、仿制藥相關(guān)問(wèn)題第一頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題仿制仿制(fngzh)藥品藥品在國(guó)際上，在國(guó)際上，仿制藥從廣義上講是指專利到期的已上市藥，因此又仿制藥從廣義上講是指專利到期的已上市藥，因此又被稱為被稱為非專利藥非專利藥。在我國(guó)，在我國(guó)，仿制藥申請(qǐng)是指對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥申請(qǐng)是指對(duì)國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市已批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售的銷(xiāo)售的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥與制劑的注冊(cè)申請(qǐng)。的原料藥與制劑的注冊(cè)申請(qǐng)。 （化藥（化藥6 6類(lèi)、中藥、天然藥物類(lèi)、中藥、天然藥物9 9類(lèi)、生物制品類(lèi)、生物制品1515類(lèi)）類(lèi)）藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法第七十四條：第七十四條：仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成

2、分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療(zhlio)(zhlio)作用作用第二頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題仿制藥品仿制藥品(yopn)研究研究 研發(fā)基調(diào)研發(fā)基調(diào) 比較比較(bjio)(bjio)研究研究 研發(fā)目標(biāo)研發(fā)目標(biāo) 不次于被仿制藥不次于被仿制藥 研發(fā)基礎(chǔ)研發(fā)基礎(chǔ) 被仿藥的專利、文獻(xiàn)及標(biāo)準(zhǔn)被仿藥的專利、文獻(xiàn)及標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典中國(guó)藥典 國(guó)外藥典（國(guó)外藥典（EP/USP/BP/JPEP/USP/BP/JP） 包括包括 局頒標(biāo)準(zhǔn)（轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、地標(biāo)升國(guó)標(biāo)）局頒標(biāo)準(zhǔn)（轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、地標(biāo)升國(guó)標(biāo)） 進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 第三頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題

3、其他其他(qt)參考資料參考資料研發(fā)研發(fā)(yn f)(yn f)要求要求- -已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則則 第四頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 在選擇參比制劑時(shí)一般遵循以下原則：如原發(fā)廠家在選擇參比制劑時(shí)一般遵循以下原則：如原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑已在我國(guó)上市，一般生產(chǎn)的制劑已在我國(guó)上市，一般首選原研廠產(chǎn)品首選原研廠產(chǎn)品作為作為參比制劑；如不能獲得，次選參比制劑；如不能獲得，次選研究基礎(chǔ)較好、臨床研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛應(yīng)用較為廣泛的的首仿廠首仿廠產(chǎn)品作為參比制劑；也可以對(duì)產(chǎn)品

4、作為參比制劑；也可以對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行(jnxng)(jnxng)質(zhì)量對(duì)比，質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)優(yōu)選質(zhì)量較好、占市場(chǎng)份額較高量較好、占市場(chǎng)份額較高的產(chǎn)品作為參比制劑。的產(chǎn)品作為參比制劑。 比較比較研究的標(biāo)尺研究的標(biāo)尺(bioch)(bioch) - -被仿制藥品的選擇原則被仿制藥品的選擇原則第五頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題原研品原研品認(rèn)可度高認(rèn)可度高首仿品首仿品被仿品被仿品注意注意 ：可比性可比性 - - 貯存時(shí)間大致相同！包裝條件相同！貯存時(shí)間大致相同！包裝條件相同！ 真實(shí)性真實(shí)性 保存好發(fā)票、標(biāo)簽、批號(hào)保存好發(fā)票、標(biāo)簽、批號(hào)(p ho)(p ho)或照片或照片

5、比較比較(bjio)(bjio)研究的標(biāo)尺問(wèn)題研究的標(biāo)尺問(wèn)題 - -被仿制藥品的選擇原則被仿制藥品的選擇原則第六頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 研發(fā)者困難研發(fā)者困難- -有些原研藥品不易得到有些原研藥品不易得到 審評(píng)者困難審評(píng)者困難- -如無(wú)對(duì)照藥品，無(wú)法比較如無(wú)對(duì)照藥品，無(wú)法比較(bjio)(bjio)雜質(zhì)譜，無(wú)法評(píng)價(jià)質(zhì)量是否等同、穩(wěn)定性是雜質(zhì)譜，無(wú)法評(píng)價(jià)質(zhì)量是否等同、穩(wěn)定性是否等同否等同 例外例外- -主成分純度主成分純度99%99%以上，單個(gè)雜質(zhì)以上，單個(gè)雜質(zhì)0.1%0.1%以以下，穩(wěn)定性非常好，下，穩(wěn)定性非常好，6 6個(gè)月加速無(wú)降解趨勢(shì)個(gè)月加速無(wú)降解趨勢(shì)比較比較研究的標(biāo)尺研究的標(biāo)尺 -

6、 -使用使用(shyng)(shyng)對(duì)照藥品的矛與盾對(duì)照藥品的矛與盾第七頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題藥學(xué)比較(bjio)重點(diǎn)：質(zhì)量與穩(wěn)定性對(duì)比研究對(duì)比檢驗(yàn) 研究項(xiàng)目原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 考察方法原法定標(biāo)準(zhǔn)比較比較(bjio)(bjio)研究的范圍與方法研究的范圍與方法 - -考察項(xiàng)目與方法的選擇考察項(xiàng)目與方法的選擇第八頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 物料不同物料不同原料、輔料原料、輔料分析對(duì)象分析對(duì)象 工藝不同工藝不同試劑、中間體、副產(chǎn)物試劑、中間體、副產(chǎn)物 設(shè)備不同設(shè)備不同質(zhì)材、參數(shù)精度質(zhì)材、參數(shù)精度 不全面不全面沒(méi)的學(xué)（復(fù)方無(wú)有關(guān)物質(zhì)）沒(méi)的學(xué)（復(fù)方無(wú)有關(guān)物質(zhì)）已有標(biāo)準(zhǔn)已有標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)不

7、完善不完善不應(yīng)學(xué)（地標(biāo)升國(guó)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)）不應(yīng)學(xué)（地標(biāo)升國(guó)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)） 不適用不適用不能學(xué)（廠送設(shè)備不能學(xué)（廠送設(shè)備,特定雜質(zhì)）特定雜質(zhì)） 為什么呢？為什么呢？第九頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)個(gè)性(gxng)應(yīng) 關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)隱性變化 借鑒同類(lèi)最新動(dòng)態(tài)進(jìn)行縱橫向比較如何在已有文獻(xiàn)如何在已有文獻(xiàn)(wnxin)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上變化拓展變化拓展第十頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 分析(fnx)工藝、處方異同點(diǎn) 重點(diǎn)落在差異處 為什么要不同 不同點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品的影響 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)隨之改變結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)(shngchn)個(gè)性個(gè)性第十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題項(xiàng)目項(xiàng)目原研標(biāo)準(zhǔn)原研標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)

8、準(zhǔn)EP7.0EP7.0USP34USP34JP15JP15含量含量限度限度按干燥品計(jì)算 150IU/mg按干燥品計(jì)算 150IU/mg按干燥品計(jì)算 150IU /mg （非口服制劑） 120IU /mg （口服制劑）按干燥品計(jì)算180USP單位/mg 110IU/mg 性狀性狀白色或類(lèi)白色的粉末，有引濕性白色或類(lèi)白色的粉末，極具引濕性白色或幾乎白色的粉末，有適度的引濕性白色至灰棕色的粉末或顆粒溶解度溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度比旋度+35(40mg/ml,水)+50(40mg/ml,水)鑒別鑒別1、電泳法2、鈉鹽1、電泳法2、鈉鹽A、具有抗凝

9、血作用B、比旋度C、電泳法：D. 鈉鹽A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、鈉鹽酸堿度酸堿度5.07.50.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水5.58.00.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水6.08.0第十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題單體單體(dn t)混合物混合物分子量分分子量分布布(fnb)組分組分(zfn)比例比例晶型晶型異構(gòu)體異構(gòu)體結(jié)晶水結(jié)晶水主成分主成分 多組分生化藥的特點(diǎn)多組分生化藥的特點(diǎn)活性成分的比較活性成分的比較第十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題第一次飛躍第一次飛躍(fiyu)第二次飛躍第二次飛躍(fiyu)純度控制純度控

10、制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜分析分析雜質(zhì)質(zhì)控理念雜質(zhì)質(zhì)控理念(l nin)的變遷的變遷第十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)譜的定義譜的定義 Impurity Profile （雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對(duì)存在于藥品中所有對(duì)存在于藥品中所有(suyu)(suyu)已知雜質(zhì)和未知雜已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。質(zhì)的總的描述。 第十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題Click to edit title style

11、選擇選擇(xunz)最優(yōu)最優(yōu)物質(zhì)物質(zhì)(wzh)守恒守恒雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)歸屬歸屬比較雜質(zhì)的比較雜質(zhì)的數(shù)數(shù)與與量量，一致或基本一致，物質(zhì)基，一致或基本一致，物質(zhì)基礎(chǔ)相同與否決定仿制藥可否橋接已上市藥品的礎(chǔ)相同與否決定仿制藥可否橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果安全有效性結(jié)果雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜分析的分析的意義意義雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析第十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題已鑒定已鑒定(jindng)雜質(zhì)雜質(zhì)Identified Impurity特定特定(tdng)雜質(zhì)雜質(zhì)Specified Impurity潛在潛在(qinzi)雜雜質(zhì)質(zhì)PotentialImpurity毒性雜毒性雜質(zhì)質(zhì)ToxicImpurity

12、已確證了結(jié)已確證了結(jié)構(gòu)特征的雜構(gòu)特征的雜質(zhì)質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查并有規(guī)定檢查并有自己限度標(biāo)準(zhǔn)自己限度標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。已鑒的雜質(zhì)。已鑒定或未鑒定定或未鑒定理論推測(cè)在生理論推測(cè)在生產(chǎn)或貯藏過(guò)程產(chǎn)或貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生的中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)實(shí)際產(chǎn)品雜質(zhì)實(shí)際產(chǎn)品中不一定存在中不一定存在具強(qiáng)烈不良具強(qiáng)烈不良生物作用的生物作用的雜質(zhì)雜質(zhì)第十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題新方法新方法(fngf)分析方法的有效性（氨芐西林鈉分析方法的有效性（氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）舒巴坦鈉）原方法原方法(fngf)在對(duì)各國(guó)藥典方法比較的基礎(chǔ)上確定分析方法第十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題強(qiáng)制降解試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法分離強(qiáng)制降解試

13、驗(yàn)評(píng)價(jià)方法分離(fnl)能力能力 粗品強(qiáng)制降解（工藝雜質(zhì)粗品強(qiáng)制降解（工藝雜質(zhì)+降解雜質(zhì)）降解雜質(zhì)） 強(qiáng)制降解條件的強(qiáng)制降解條件的摸索摸索控制控制 以雜質(zhì)增長(zhǎng)以雜質(zhì)增長(zhǎng)10%20%為最佳為最佳(zu ji) 各峰分離程度的考察各峰分離程度的考察比較比較 色譜系統(tǒng)的色譜系統(tǒng)的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) 以圖譜和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，針對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，作出以圖譜和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，針對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)康模鞒鱿鄳?yīng)相應(yīng)的的結(jié)論結(jié)論！ 第十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題雜質(zhì)譜的比較方法雜質(zhì)譜的比較方法(fngf)選擇最優(yōu)選擇最優(yōu) 柱串聯(lián)技術(shù)柱串聯(lián)技術(shù) 適用于溶解度無(wú)明顯差異但電荷上有明顯差異的難分離物質(zhì)，通適用于溶解度無(wú)明顯差異但電荷上有明顯差異

14、的難分離物質(zhì)，通過(guò)將一根過(guò)將一根SCXSCX（陽(yáng)離子交換）短柱與一根（陽(yáng)離子交換）短柱與一根MG MG C C1818長(zhǎng)柱串聯(lián)就可以簡(jiǎn)單長(zhǎng)柱串聯(lián)就可以簡(jiǎn)單達(dá)到將其分離的目的。達(dá)到將其分離的目的。原理：原理：有電荷差異的被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)系統(tǒng)后，帶正電荷的物質(zhì)有電荷差異的被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)系統(tǒng)后，帶正電荷的物質(zhì)（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)由于（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)由于SCXSCX短柱的離子交換作用而被保留在短柱中，短柱的離子交換作用而被保留在短柱中，而帶負(fù)電荷的物質(zhì)（通常為酸性物質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無(wú)阻礙的通過(guò)短而帶負(fù)電荷的物質(zhì)（通常為酸性物質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無(wú)阻礙的通過(guò)短柱進(jìn)入柱進(jìn)入C18

15、C18長(zhǎng)柱中，從而成功分離；然后由于長(zhǎng)柱中，從而成功分離；然后由于MGC18MGC18長(zhǎng)柱中疏水性基長(zhǎng)柱中疏水性基團(tuán)間的相互作用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)團(tuán)間的相互作用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)無(wú)強(qiáng)保留作用，這樣帶負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡(jiǎn)單被分開(kāi)無(wú)強(qiáng)保留作用，這樣帶負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡(jiǎn)單被分開(kāi)(fn (fn ki)ki)了了如果為了讓峰形更好，各峰間分離更開(kāi)，還可在陽(yáng)離子交換短柱與如果為了讓峰形更好，各峰間分離更開(kāi)，還可在陽(yáng)離子交換短柱與C C1818長(zhǎng)柱前接一根長(zhǎng)柱前接一根NHNH2 2短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作用），進(jìn)行三根短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作

16、用），進(jìn)行三根串聯(lián)，也可以使帶負(fù)電荷的酸性物質(zhì)與中性物質(zhì)達(dá)到更好的分離串聯(lián)，也可以使帶負(fù)電荷的酸性物質(zhì)與中性物質(zhì)達(dá)到更好的分離效果。效果。 第二十頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題雜質(zhì)譜的比較雜質(zhì)譜的比較(bjio)多種互補(bǔ)多種互補(bǔ) 不同色譜系統(tǒng)（流動(dòng)相、色譜柱、波長(zhǎng)）不同色譜系統(tǒng)（流動(dòng)相、色譜柱、波長(zhǎng)） 不同檢測(cè)器（不同檢測(cè)器（uv、DAD） 不同原理不同原理(yunl)的方法的方法 -分離或檢測(cè)分離或檢測(cè) 第二十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)譜的比較譜的比較 平行列表、圖譜疊加、逐峰比較平行列表、圖譜疊加、逐峰比較 報(bào)告新雜質(zhì)（個(gè)數(shù)、單個(gè)最大、總量）報(bào)告新雜質(zhì)（個(gè)數(shù)、單個(gè)最

17、大、總量） 單一新雜質(zhì)量單一新雜質(zhì)量(zhling)（0.1%？、0.2%？） 新雜質(zhì)總量所占比例新雜質(zhì)總量所占比例 第二十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題峰序號(hào)峰序號(hào)溶劑峰溶劑峰對(duì)照藥對(duì)照藥峰峰/ /量量自制品自制品峰峰/ /量量峰性質(zhì)峰性質(zhì)新增雜質(zhì)總量新增雜質(zhì)總量10.20.20.2溶劑峰22.2/0.2%34.2/0.2%新增雜質(zhì)48.2/0.5%8.2/0.3%原有雜質(zhì)511.8/0.5%苯乙胺618.2/0.5%新增雜質(zhì)（苯乙醇）雜質(zhì)總量1.2%1.0%0.7%第二十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題雜質(zhì)雜質(zhì)(zzh)峰的歸屬峰的歸屬 平行列表、圖譜疊加、逐峰比較平行列表、圖譜疊加、逐

18、峰比較 雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)來(lái)源 雜質(zhì)是什么雜質(zhì)是什么(shn me) 物料平衡（計(jì)算與歸一）物料平衡（計(jì)算與歸一） 第二十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題新雜質(zhì)的研究新雜質(zhì)的研究 藥物藥物(yow)(yow)雜質(zhì)的可能來(lái)源雜質(zhì)的可能來(lái)源第二十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題1.原料：原料：紅霉素紅霉素 A、紅霉素、紅霉素 B、紅霉素、紅霉素 C、紅霉素、紅霉素D、紅霉素、紅霉素 E、紅霉素、紅霉素 F、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F2.中間體：中間體：紅霉素紅霉素A肟（肟（Z）、）、6，9-亞胺醚、氮紅霉素亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素、紅霉素A肟（

19、肟（E）、紅霉素）、紅霉素 C肟（肟（E）、）、9，11-亞胺醚、紅霉素亞胺醚、紅霉素C 6，9-亞胺醚、紅霉素亞胺醚、紅霉素A內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 3.副產(chǎn)物：副產(chǎn)物：紅霉素紅霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基紅霉素去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、N-甲酰基甲?；?N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、N-去甲基去甲基-N-苯磺?；⑵姹交酋；⑵婷顾?、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去（二甲去（二甲(r ji)氨基）氨基）- 3,4-去氫阿奇霉素、去氫阿奇霉素、 O-甲苯甲苯磺?；t霉素肟、紅霉素磺?；t霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素

20、肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、硼酸酯、 N，N-去去二甲基二甲基N-甲?；⑵婷顾丶柞；⑵婷顾谹、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N， N-去二甲基氨基去二甲基氨基-酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，12-硼酸酯硼酸酯4.降解產(chǎn)物：降解產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素8， 9-脫水脫水-6，9-半縮酮、紅霉素半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮螺縮酮阿奇霉素中可能存在阿奇霉素中可能存在(cnzi)的雜質(zhì)：的雜質(zhì)：37種種第二十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題模擬(mn)色譜色譜圖圖實(shí)際實(shí)際

21、(shj)色譜色譜圖圖第二十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題結(jié)構(gòu)(jigu)確證常用的方法熱分析熱分析粉末衍射粉末衍射核磁核磁元素分析元素分析質(zhì)譜質(zhì)譜紫外紫外紅外紅外第二十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題特定特定(tdng)雜質(zhì)雜質(zhì) 非特非特定定雜質(zhì)雜質(zhì)有效有效(yuxio)雜質(zhì)寬管雜質(zhì)寬管毒性毒性(d xn)雜質(zhì)嚴(yán)控雜質(zhì)嚴(yán)控雜質(zhì)雜質(zhì)限度的制限度的制訂訂未知未知單個(gè)單個(gè) 0.10%根據(jù)生根據(jù)生產(chǎn)現(xiàn)狀產(chǎn)現(xiàn)狀校正因子校正因子新增雜質(zhì)限度的考慮新增雜質(zhì)限度的考慮第二十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題新增雜質(zhì)新增雜質(zhì)(zzh)(zzh)限度的考慮限度的考慮 毒性雜質(zhì)嚴(yán)控：毒性雜質(zhì)嚴(yán)控： -遵守公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)

22、遵守公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn) -不超越前期標(biāo)準(zhǔn)不超越前期標(biāo)準(zhǔn) - 以相關(guān)安全實(shí)驗(yàn)以相關(guān)安全實(shí)驗(yàn)(shyn)數(shù)據(jù)為科學(xué)依據(jù)數(shù)據(jù)為科學(xué)依據(jù) - 日服藥劑量推算安全限度日服藥劑量推算安全限度第三十頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題新增雜質(zhì)新增雜質(zhì)(zzh)(zzh)限度的考慮限度的考慮 有效雜質(zhì)有效雜質(zhì)(zzh)寬管：寬管： -不能不管不能不管 -不超越前期標(biāo)準(zhǔn)不超越前期標(biāo)準(zhǔn) - 以投入產(chǎn)出比等利弊平衡為科學(xué)依據(jù)以投入產(chǎn)出比等利弊平衡為科學(xué)依據(jù)第三十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題新增雜質(zhì)新增雜質(zhì)(zzh)(zzh)限度的考慮限度的考慮 普通雜質(zhì)：普通雜質(zhì)： -不超越不超越(choyu)前期標(biāo)準(zhǔn)前期標(biāo)準(zhǔn) - 未知單個(gè)一

23、般不得過(guò)未知單個(gè)一般不得過(guò)0.10%、0.2%（日服劑量）（日服劑量） - 以安全實(shí)驗(yàn)和投入產(chǎn)出比等利弊平衡為科以安全實(shí)驗(yàn)和投入產(chǎn)出比等利弊平衡為科 學(xué)依據(jù)學(xué)依據(jù)第三十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題雜質(zhì)毒性雜質(zhì)毒性(d xn)快速評(píng)價(jià)快速評(píng)價(jià) 斑馬魚(yú)斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)法，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性胚胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 雜質(zhì)用量少雜質(zhì)用量少 無(wú)需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)無(wú)需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 實(shí)驗(yàn)周期短實(shí)驗(yàn)周期短（34天一個(gè)天一個(gè)(y )周期）周期）第三十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題第三十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題藥物耳毒性檢測(cè)藥物耳毒性檢測(cè)利用一種特殊染料對(duì)

24、斑馬魚(yú)幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞的染色，檢測(cè)毛細(xì)胞的存活狀態(tài)，來(lái)利用一種特殊染料對(duì)斑馬魚(yú)幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞的染色，檢測(cè)毛細(xì)胞的存活狀態(tài)，來(lái)判斷檢測(cè)物的耳毒性。判斷檢測(cè)物的耳毒性。下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細(xì)胞減少下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細(xì)胞減少(jinsho)(jinsho)，黃色圈示，黃色圈示給藥后給藥后1 1神經(jīng)丘消失。神經(jīng)丘消失。給藥后給藥后系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng)對(duì)對(duì)照組（正常幼照組（正常幼體）體）第三十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題隱性變化舉例隱性變化舉例(j l) 鈉鹽的鑒別反應(yīng)鈉鹽的鑒別反應(yīng)重金屬檢查法：重金屬檢查法：pHp

25、H測(cè)定法：測(cè)定法：不溶性微粒檢查法：不溶性微粒檢查法：可見(jiàn)可見(jiàn)(kjin)(kjin)異物檢查法：異物檢查法：滲透壓摩爾濃度：滲透壓摩爾濃度： 20102010年版年版20052005年版年版 鈉鈉 鹽鹽（1 1）取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品）取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2 2）取供試品約）取供試品約100mg100mg，置，置10 ml10 ml試管中，試管中，加水加水2 ml2 ml溶解，加溶解，加15%15%碳酸鉀溶液碳酸鉀溶液2 ml2 ml，加，加熱至沸，應(yīng)不得有沉淀生成；加焦銻酸鉀熱至沸，應(yīng)不得有沉淀

26、生成；加焦銻酸鉀試液試液4 ml4 ml，加熱至沸；置冰水中冷卻，必，加熱至沸；置冰水中冷卻，必要時(shí)，用玻棒摩擦試管內(nèi)壁，應(yīng)有致密的要時(shí)，用玻棒摩擦試管內(nèi)壁，應(yīng)有致密的沉淀生成。沉淀生成。（替換使用醋酸氧鈾鋅試液的方法替換使用醋酸氧鈾鋅試液的方法）（1 1）取鉑絲，用鹽）取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品，在無(wú)色火焰中燃品，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色燒，火焰即顯鮮黃色。（2 2）取供試品的中）取供試品的中性溶液，加性溶液，加醋酸氧鈾醋酸氧鈾鋅試液鋅試液，即生成黃色，即生成黃色沉淀。沉淀。標(biāo)準(zhǔn)字面標(biāo)準(zhǔn)字面(zmin)未改，實(shí)質(zhì)內(nèi)容已變未改，實(shí)質(zhì)內(nèi)容已變第三十六頁(yè)，共六十八頁(yè)

27、。仿制藥相關(guān)問(wèn)題隱性變化隱性變化(binhu)舉例舉例 鋅鹽的鑒別反應(yīng)鋅鹽的鑒別反應(yīng)重金屬檢查法：重金屬檢查法：pHpH測(cè)定法：測(cè)定法：不溶性微粒檢查法：不溶性微粒檢查法：可見(jiàn)異物檢查法：可見(jiàn)異物檢查法：滲透壓摩爾滲透壓摩爾(m r)(m r)濃度：濃度： 20102010年版年版20052005年版年版鋅鹽鋅鹽（1 1）取供試品溶液，加亞）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。中不溶解。（2 2）取供試品溶液，制成）取供試品溶液，制成中性或堿性溶液，中性或堿性溶液，加硫化鈉加硫化鈉試液，即產(chǎn)生白色沉淀。試液

28、，即產(chǎn)生白色沉淀。（替換使用硫氰酸汞銨試液替換使用硫氰酸汞銨試液的檢查方法的檢查方法）（1 1）取供試品溶液，加亞）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。中不溶解。（2 2）取供試品溶液，以?。┤」┰嚻啡芤?，以稀硫酸酸化，加硫酸酸化，加0.10.1硫酸銅硫酸銅溶液溶液1 1滴及滴及硫氰酸汞銨硫氰酸汞銨試液試液數(shù)滴，即生成紫色沉淀。數(shù)滴，即生成紫色沉淀。新方法做考察新方法做考察: :取樣取樣(qyng)(qyng)量量, ,輔料干擾輔料干擾, ,延伸延伸- -環(huán)境友環(huán)境友好好第三十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)

29、題Page 38引濕性試驗(yàn)引濕性試驗(yàn)(shyn)(shyn) 不溶性微粒不溶性微粒(wil)高分子聚合物高分子聚合物HPLCHPLC重金屬重金屬溶出度溶出度殘留殘留(cnli)溶劑溶劑含量均勻度含量均勻度制劑通則制劑通則現(xiàn)行版藥典附錄修訂重點(diǎn)項(xiàng)目提示現(xiàn)行版藥典附錄修訂重點(diǎn)項(xiàng)目提示第三十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題有關(guān)有關(guān)(yugun)溶出度的變化溶出度的變化 小杯法正在被淘汰！小杯法正在被淘汰！ 體外模擬，靈敏度高的測(cè)定方法，比色池調(diào)整體外模擬，靈敏度高的測(cè)定方法，比色池調(diào)整 沉降籃使用與否要求標(biāo)準(zhǔn)寫(xiě)明！沉降籃使用與否要求標(biāo)準(zhǔn)寫(xiě)明！ 檢驗(yàn)者判斷不一，使用與否差異檢驗(yàn)者判斷不一，使用與否差異

30、(chy)(chy)大，研發(fā)決定大，研發(fā)決定 “可可” “應(yīng)應(yīng)” “照照” 第三十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題有關(guān)含量有關(guān)含量(hnling)均勻度的變化均勻度的變化 10mg 25mg(10mg 25mg(小劑量規(guī)格小劑量規(guī)格) ) 5% 25% ( 5% 25% (主藥占總量比例主藥占總量比例) ) 復(fù)方復(fù)方(ffng)(ffng)制劑制劑 重（裝）量差異重（裝）量差異 含量均勻度含量均勻度第四十頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題參考參考(cnko)同類(lèi)最新動(dòng)態(tài)舉例同類(lèi)最新動(dòng)態(tài)舉例 由于某些藥物組成的復(fù)雜性，特別是一些生物大分子藥物，使由于某些藥物組成的復(fù)雜性，特別是一些生物大分子藥物，使

31、用傳統(tǒng)用傳統(tǒng)(chuntng)(chuntng)的分析方法已經(jīng)不能滿足當(dāng)前的質(zhì)控需要，的分析方法已經(jīng)不能滿足當(dāng)前的質(zhì)控需要，20102010年版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。年版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。 首次運(yùn)用首次運(yùn)用毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法 注射用抑肽酶：檢查兩個(gè)特定雜質(zhì)注射用抑肽酶：檢查兩個(gè)特定雜質(zhì) 注射用鹽酸頭孢吡肟：注射用鹽酸頭孢吡肟： 方法方法1-1-毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法 N- N-甲基吡咯烷甲基吡咯烷 方法方法2-HPLC2-HPLC法（羧基柱，電導(dǎo)檢測(cè)）法（羧基柱，電導(dǎo)檢測(cè)）第四十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題抑肽酶抑肽酶SDS-PAGESDS-PAGE凝膠電泳圖凝膠電泳圖

32、 本品系自牛胰或肺中提取、純化制得的肽酶抑制劑。本品系自牛胰或肺中提取、純化制得的肽酶抑制劑。采用采用SDS-PAGESDS-PAGE凝膠電泳的方法抑肽酶的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如凝膠電泳的方法抑肽酶的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如圖所示，都只有一個(gè)條帶?？赡軋D所示，都只有一個(gè)條帶?？赡?knng)(knng)是抑肽酶和有關(guān)物是抑肽酶和有關(guān)物質(zhì)的分子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其分離質(zhì)的分子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其分離第四十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題2010版：品種增加版：品種增加,方法多元化方法多元化 自填柱和商品玻璃自填柱和商品玻璃(b l)柱：填料常用柱：填料常用葡聚糖凝膠葡聚糖凝膠G-10（

33、Sephadex G 10）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間 商品凝膠柱商品凝膠柱 TSK-GEL G2000SWXL ： 頭孢地嗪頭孢地嗪與與注射用頭孢地嗪注射用頭孢地嗪 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的高聚物內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的高聚物第四十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題鹽酸鹽酸(yn sun)頭孢替安分析方法的比較頭孢替安分析方法的比較Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng) 0.8ml/min第四十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題頭孢羥氨芐高分子雜質(zhì)分析頭孢羥氨芐高分子雜質(zhì)分析(fnx)圖譜圖譜Sephadex G-1

34、0系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng) 0.8ml/min1 - 頭孢羥氨芐；頭孢羥氨芐；2 - 高分子雜質(zhì)高分子雜質(zhì)第四十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題純化純化(chn hu)(chn hu)水、注射用水和滅菌注射用水的增水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂修訂u純化水、注射純化水、注射(zhsh)(zhsh)用水的修訂用水的修訂 增訂：增訂： 電導(dǎo)率電導(dǎo)率 氯化物氯化物硫酸鹽硫酸鹽鈣鹽鈣鹽二氧化碳二氧化碳(r yng hu tn) 總有機(jī)碳測(cè)定總有機(jī)碳測(cè)定 易氧化物易氧化物藥典中新檢驗(yàn)技術(shù)的應(yīng)用藥典中新檢驗(yàn)技術(shù)的應(yīng)用第四十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)

35、題甲氧基苯胺甲氧基苯胺(bn n)值值 含有含有不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸的藥物在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程的藥物在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程(guchng)中中易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進(jìn)一步生易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進(jìn)一步生成成醛類(lèi)醛類(lèi)等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱p-茴香胺茴香胺值）就是值）就是ISO推薦的一種對(duì)此類(lèi)降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)的推薦的一種對(duì)此類(lèi)降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)的手段，歐洲藥典附錄收載了此測(cè)定方法。藥物的甲氧手段，歐洲藥典附錄收載了此測(cè)定方法。藥物的甲氧基苯胺值越高，說(shuō)明其劣變程度越嚴(yán)重基苯胺值越高，說(shuō)明其劣變程度越嚴(yán)重 測(cè)定原理：測(cè)定原理：甲氧基苯胺甲

36、氧基苯胺與與醛醛反應(yīng)生成醇胺，醇胺脫反應(yīng)生成醇胺，醇胺脫水生成的水生成的醛亞胺醛亞胺可采用紫外可采用紫外-可見(jiàn)分光光度法在可見(jiàn)分光光度法在350nm波長(zhǎng)處測(cè)定。波長(zhǎng)處測(cè)定。 第四十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題2-2-乙基己酸乙基己酸 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用2-2-乙基己酸乙基己酸的的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定(cdng)(cdng)；方法；方法增訂為附錄增訂為附錄20102010年版藥典二部（附錄年版藥典二部（附錄 L L）；）； 如如: :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林頭孢地

37、嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉鈉等。等。第四十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題2-2-乙基己酸乙基己酸 勘誤：勘誤： -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用2-2-乙基己酸乙基己酸的的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定(cdng)(cdng)；方；方法增訂為附錄法增訂為附錄20102010年版藥典二部（附錄年版藥典二部（附錄 L L）；）； 如如: :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。等?？闭`：勘誤：第四十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題系統(tǒng)適

38、用性試驗(yàn)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)(shyn)(shyn)方法和指標(biāo)的優(yōu)方法和指標(biāo)的優(yōu)化化重重復(fù)復(fù)性性理理論論(lln)板板數(shù)數(shù)分離分離(fnl)度度保留保留時(shí)間時(shí)間拖尾因子拖尾因子系系統(tǒng)統(tǒng)適用性適用性試試驗(yàn)驗(yàn)要求要求第五十頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題如何借鑒如何借鑒(jijin)(jijin)進(jìn)口藥注冊(cè)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)讀懂讀懂取長(zhǎng)補(bǔ)短取長(zhǎng)補(bǔ)短(q chng b dun)更上一層樓更上一層樓學(xué)到位學(xué)到位(do wi)第五十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 +先進(jìn)性先進(jìn)性完成完成(wn chng)時(shí)應(yīng)該是當(dāng)時(shí)應(yīng)該是當(dāng)時(shí)最為嚴(yán)格的同品種標(biāo)準(zhǔn)時(shí)最為嚴(yán)格的同品種標(biāo)準(zhǔn)專屬性專屬性僅屬于僅屬于(shy)某個(gè)企業(yè)專

39、某個(gè)企業(yè)專有有個(gè)性化個(gè)性化某些某些(mu xi)項(xiàng)目的適用項(xiàng)目的適用性及推廣性較差性及推廣性較差保密性保密性非公開(kāi)的，僅在非公開(kāi)的，僅在CDE，中，中檢所和口岸所等部門(mén)存檔檢所和口岸所等部門(mén)存檔進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)第五十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 前體片劑前體片劑 溶出度設(shè)兩個(gè)指標(biāo)溶出度設(shè)兩個(gè)指標(biāo) 15分鐘分鐘60和和45分鐘分鐘75 棄去棄去5ml5ml初濾液，用初濾液，用xxxx膜過(guò)濾，柱溫膜過(guò)濾，柱溫2525，加預(yù)柱，用聚四氟酰胺小瓶，機(jī)械加預(yù)柱，用聚四氟酰胺小瓶，機(jī)械(jxi)(jxi)振振搖搖xxxx分鐘等等分鐘等等借鑒借鑒(jijin)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口藥

40、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 讀懂、學(xué)到位 第五十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題研究研究(ynji)(ynji)與標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)緊密結(jié)合與標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)緊密結(jié)合 溶劑的優(yōu)化：溶劑的優(yōu)化：溶液穩(wěn)定性考察溶液穩(wěn)定性考察(koch) - 溶解度高且穩(wěn)定溶解度高且穩(wěn)定 8小時(shí)不需提示小時(shí)不需提示 4小時(shí)提示臨用現(xiàn)配或立即進(jìn)樣小時(shí)提示臨用現(xiàn)配或立即進(jìn)樣 2小時(shí)改換溶劑小時(shí)改換溶劑 - 無(wú)背景干擾或小無(wú)背景干擾或小 溶劑峰、倒峰溶劑峰、倒峰 - 低毒價(jià)廉低毒價(jià)廉第五十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題柱溫的確定柱溫的確定(qudng) - 不規(guī)定不規(guī)定 （不需加溫且對(duì)溫度不敏感（不需加溫且對(duì)溫度不敏感(mngn)） - 25或或30 （

41、不需加溫但對(duì)溫度敏感，需保持恒溫）（不需加溫但對(duì)溫度敏感，需保持恒溫） - 35 70 （需加溫且對(duì)溫度敏感，需保持恒溫）（需加溫且對(duì)溫度敏感，需保持恒溫） 50 以上要加預(yù)熱管以上要加預(yù)熱管第五十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 檢出雜質(zhì)的數(shù)與量檢出雜質(zhì)的數(shù)與量 干擾干擾(gnro)(gnro)因素因素 操作的便捷性操作的便捷性 利用利用DADDAD檢測(cè)器檢測(cè)器 檢測(cè)檢測(cè)(jin c)波長(zhǎng)的選擇波長(zhǎng)的選擇-薄弱點(diǎn)薄弱點(diǎn)第五十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 對(duì)于不該學(xué)的、不方便學(xué)的、學(xué)不了的、對(duì)于不該學(xué)的、不方便學(xué)的、學(xué)不了的、需轉(zhuǎn)換的要盡量不降低質(zhì)控水平替換需轉(zhuǎn)換的要盡量不降低質(zhì)控水平替換

42、 例如例如:某季銨鹽片可能具有食道刺激性，所某季銨鹽片可能具有食道刺激性，所以選用了在酸性條件下可溶、但在堿性條以選用了在酸性條件下可溶、但在堿性條件下僅膨脹而不溶解的材料進(jìn)行包衣，以件下僅膨脹而不溶解的材料進(jìn)行包衣，以保證服用后在食道中不破裂保證服用后在食道中不破裂(pli)但在胃液中但在胃液中仍可快速崩解仍可快速崩解 ，包衣的質(zhì)量與服用后的刺包衣的質(zhì)量與服用后的刺激性相關(guān)激性相關(guān) 借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn) 取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓 借鑒借鑒(jijin)(jijin)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓 第五十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 耐水時(shí)間

43、：取本品耐水時(shí)間：取本品20片，分別置片，分別置2只裝有只裝有200ml水的燒杯中，每只燒杯中放置水的燒杯中，每只燒杯中放置10片，片，在在370.5水浴中保溫，觀察各片水浴中保溫，觀察各片破裂，破裂，崩解崩解(bn ji)時(shí)間時(shí)間，20片的耐水時(shí)間平均值應(yīng)片的耐水時(shí)間平均值應(yīng)超過(guò)超過(guò)45分鐘，小于分鐘，小于20分鐘的不得多于分鐘的不得多于2片，片，小于小于10分鐘的不得多于分鐘的不得多于1片片 借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)(biozhn) 取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓 第五十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 該檢查項(xiàng)立意雖好，但實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和限度制訂還不夠科學(xué)該檢查項(xiàng)立意雖好，但

44、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和限度制訂還不夠科學(xué)合理。合理。 比如，根據(jù)比如，根據(jù)破裂破裂還是還是完全崩解完全崩解記錄時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有明確，記錄時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有明確，而通常從破裂到完全崩解是需要一段時(shí)間的，現(xiàn)在靜態(tài)而通常從破裂到完全崩解是需要一段時(shí)間的，現(xiàn)在靜態(tài)檢驗(yàn)間距就會(huì)更大；檢驗(yàn)間距就會(huì)更大； 如果耐水時(shí)間平均值規(guī)定應(yīng)超過(guò)如果耐水時(shí)間平均值規(guī)定應(yīng)超過(guò)4545分鐘，還允許分鐘，還允許(ynx)(ynx)有小于有小于1010分鐘的樣品出現(xiàn)，那么樣品間存在的分鐘的樣品出現(xiàn)，那么樣品間存在的質(zhì)量差異就過(guò)大。質(zhì)量差異就過(guò)大。 借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)(biozhn) 取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓 第五十

45、九頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題 耐水時(shí)間耐水時(shí)間 取本品取本品2020片，分別置片，分別置2 2個(gè)裝有個(gè)裝有200ml200ml水的燒杯中，每個(gè)燒杯放入水的燒杯中，每個(gè)燒杯放入1010片，在片，在37370.50.5水浴中保溫，觀察各片的水浴中保溫，觀察各片的破裂破裂情況，情況，4545分鐘內(nèi)各片均應(yīng)完整不破裂，如有分鐘內(nèi)各片均應(yīng)完整不破裂，如有破裂，破裂，2020片的耐水時(shí)間平均值應(yīng)不低于片的耐水時(shí)間平均值應(yīng)不低于4545分分鐘，在鐘，在2020分鐘內(nèi)破裂的片子不得多于分鐘內(nèi)破裂的片子不得多于(du y)(du y)2 2片，片，且在且在1010分鐘內(nèi)不得有片破裂分鐘內(nèi)不得有片破裂。 改為

46、溶出度，規(guī)定兩點(diǎn)限度改為溶出度，規(guī)定兩點(diǎn)限度 借鑒借鑒(jijin)(jijin)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓 第六十頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換(zhunhun)顏色限度舉例 國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為“與與B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（歐洲藥典第號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（歐洲藥典第5 5版版溶液的顏色）比較不得更深溶液的顏色）比較不得更深” 則因歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制從三原色開(kāi)始就與中國(guó)則因歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制從三原色開(kāi)始就與中國(guó)藥典不同藥典不同(b tn(b tn) )，按此制訂標(biāo)準(zhǔn)則在國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)較困難、，按此制訂標(biāo)準(zhǔn)則在國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)較困難、麻煩麻煩 可采用色差計(jì)進(jìn)行

47、對(duì)比測(cè)定，歐洲藥典的可采用色差計(jì)進(jìn)行對(duì)比測(cè)定，歐洲藥典的B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值（液的色差值（E E* *=3.58=3.58）與中國(guó)藥典）與中國(guó)藥典BR3BR3號(hào)（號(hào)（E E* *=3.19=3.19）和）和BR4BR4號(hào)（號(hào)（E E* *=4.46=4.46）的中值（）的中值（3.823.82）較）較為接近，約相當(dāng)于為接近，約相當(dāng)于BR3.5BR3.5號(hào)。號(hào)。 因因BR3BR3號(hào)是取棕紅色貯備液號(hào)是取棕紅色貯備液1.5ml1.5ml加加8.5ml8.5ml水，水，BR4BR4號(hào)是取號(hào)是取棕紅色貯備液棕紅色貯備液2.0ml2.0ml加加8.0ml8.0ml水配制而成，所以可將棕紅水配制而成，所以可將棕紅色貯備液色貯備液1.8ml1.8ml加加8.2ml8.2ml水配制了專用比色液，該比色液水配制了專用比色液，該比色液的的E E* *為為3.643.64，與歐洲藥典，與歐洲藥典B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一致，按此轉(zhuǎn)換限度既不改變企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)原有水平，又乎一致，按此轉(zhuǎn)換限度既不改變企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)原有水平，又方便了國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)方便了國(guó)內(nèi)檢驗(yàn) 第六十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。仿制藥相關(guān)問(wèn)題質(zhì)量研究的標(biāo)尺問(wèn)題質(zhì)量研究的標(biāo)尺問(wèn)題(wnt)(wnt) - -對(duì)照品對(duì)照品/ /標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)品 權(quán)威性權(quán)威性 真實(shí)性真實(shí)性 準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性原始記錄核查需要檢查的問(wèn)題：原始記