組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件

1、3/15/2022化工(hugng)與制藥工程系第十一章第十一章 組胺組胺(z n)(z n)受體拮抗劑及受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯嶩istamine Receptors Antagonists Antiallergic and Antiulcer Drugs第一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?組胺組胺(z n)Histamine 組胺的生理組胺的生理(shngl)作用作用 組胺的結(jié)構(gòu)組胺的結(jié)構(gòu) 組胺組胺的生物合成的生物合成 組胺的存在和釋放組胺的存在和釋放 組胺受體組胺受體第二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?Histami

2、ne的生理的生理(shngl)作用作用 重要的化學(xué)遞質(zhì)重要的化學(xué)遞質(zhì) 在細(xì)胞在細(xì)胞(xbo)之間傳遞信息之間傳遞信息 參與一系列復(fù)雜的生理過程參與一系列復(fù)雜的生理過程第三頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?組胺組胺(z n)的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)Histamine 4（5）-（2-氨乙基）咪唑(m zu)第四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?Histamine的生物的生物(shngw)合成合成NHNNH2NHNNH2COOH組胺酸脫羧酶組胺酸脫羧酶HistamineHistidine 組氨酸組氨酸第五頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?組胺組

3、胺(z n)的存在和釋放的存在和釋放存在于存在于肥大細(xì)胞中肥大細(xì)胞中組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液 當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品(wpn)(wpn)的刺激的刺激引發(fā)抗原引發(fā)抗原- -抗體反應(yīng)時(shí)抗體反應(yīng)時(shí) 肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變, ,釋放介質(zhì)，引起過敏反應(yīng)釋放介質(zhì)，引起過敏反應(yīng)第六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?組胺組胺(z n)受體受體受受 體體組組 織織 作作 用用 H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌 收 縮毛細(xì)血管松 弛大腦 失眠（喚醒） H2胃酸分泌導(dǎo)氣管和血管平滑肌松 弛心臟正性

4、變時(shí)和變力 免疫活性細(xì)胞抑制細(xì)胞功能 H3腦抑制組胺的合成與釋放肺 抑制組胺的合成與釋放以及神經(jīng)元的收縮第七頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?抗組胺抗組胺(z n)藥物分類藥物分類 組胺酸脫羧酶抑制劑組胺酸脫羧酶抑制劑 阻斷組胺釋放阻斷組胺釋放(shfng)(shfng)的抗組胺藥的抗組胺藥 色甘酸鈉色甘酸鈉 受體拮抗劑受體拮抗劑 組胺組胺H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 抗過敏藥抗過敏藥 組胺組胺H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 抗?jié)兯幙節(jié)兯幍诎隧?，共一百一十六頁?第一節(jié)第一節(jié) 抗過敏藥抗過敏藥（Antiallergic Drugs）第九頁，共一百一十六頁。組胺受

5、體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0本節(jié)要點(diǎn)本節(jié)要點(diǎn)(yodin) H H1 1受體拮抗劑的類型及特點(diǎn)受體拮抗劑的類型及特點(diǎn) 重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏氯雷他定氯雷他定西替利嗪西替利嗪 非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜(zhnjng)(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥第十頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1抗過敏藥（抗過敏藥（Antiallergic drugs）v 近近20年全球變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率成倍增長，世界變態(tài)反應(yīng)組織年全球變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率成倍增長，世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）指出，）指出，全球變態(tài)反應(yīng)患病率高達(dá)全球變態(tài)反應(yīng)患病率高達(dá)22%22%v 美國過敏性疾病的

6、發(fā)病率約為美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20-40，已成為美國第六已成為美國第六大慢性疾病。大慢性疾病。v歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10-20v英國英國1/31/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有的人患有花粉癥；花粉癥；1/51/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。v 在中國在中國(zhn u)(zhn u)，過敏性鼻炎的患者接近，過敏性鼻炎的患者接近1.5億，

7、過敏性哮喘億，過敏性哮喘的患者接近的患者接近2000萬，萬，v世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病防的疾病”。 第十一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2OON哌羅克生哌羅克生Piperoxan早期經(jīng)典的抗組胺早期經(jīng)典的抗組胺(z n)藥物藥物n1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生對支氣管痙攣對支氣管痙攣(jn lun)有保護(hù)作用有保護(hù)作用n開開H1受體拮抗劑研究受體拮抗劑研究 XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1第十二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗

8、過敏藥和抗?jié)兯?3親親脂脂性性芳芳環(huán)環(huán)部部分分NNONCN乙乙二二胺胺類類，哌哌嗪嗪類類氨氨基基醚醚類類丙丙胺胺類類、哌哌啶啶類類、三三環(huán)環(huán)類類XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1電子電子(dinz)等排原等排原理理組胺組胺(z n)H1受體拮抗劑分類受體拮抗劑分類 第十三頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?4組胺組胺(z n)H1受體拮抗劑分類受體拮抗劑分類 乙二胺類乙二胺類 曲吡那敏；曲吡那敏； 哌嗪類哌嗪類 西替利嗪；西替利嗪； 氨基氨基(nj)(nj)醚類醚類 苯海拉苯海拉明；明； 丙胺類丙胺類 氯苯那敏；氯苯那敏； 三環(huán)類三環(huán)類 氯雷他定；氯雷他定； 哌

9、啶類哌啶類 咪唑斯汀咪唑斯汀第十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5一、乙二胺類一、乙二胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)： Ar ,Ar可為苯基、可為苯基、 取代取代(qdi)苯基或雜環(huán)苯基或雜環(huán) R及及R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。第十五頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 抗組胺作用抗組胺作用弱弱于其他結(jié)構(gòu)類型于其他結(jié)構(gòu)類型 具有中等程度的具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜中樞鎮(zhèn)靜(zhnjng)作用作用 可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏?？梢鹞改c道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏

10、。一、乙二胺類一、乙二胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑第十六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?7 乙二胺類代表乙二胺類代表(dibio)藥物藥物NNNCH3CH3曲吡那敏（曲吡那敏（TripelennamineTripelennamine）吡啶基吡啶基第十七頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?8 見效快，效果見效快，效果(xiogu)(xiogu)強(qiáng)，而且作用時(shí)間長，強(qiáng)，而且作用時(shí)間長，非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜NNOCOOHClCetirizine*西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明）乙二胺類代表乙二胺類代表(dibio)藥物藥物乙二胺結(jié)構(gòu)乙二胺結(jié)構(gòu)(jigu)環(huán)化成

11、哌嗪環(huán)環(huán)化成哌嗪環(huán)第十八頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?9二、氨基二、氨基(nj)醚類醚類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到 和和 基團(tuán)是基團(tuán)是電子等排體電子等排體，得到氨基醚類活性，得到氨基醚類活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺化合物，而產(chǎn)生抗組胺(z n)作用作用ONRRArAr第十九頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0氨基氨基(nj)醚類代表藥物醚類代表藥物 苯海拉明苯海拉明 抗過敏藥抗過敏藥,對抗組織胺引起對抗組織胺引起(ynq)的毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。的毛細(xì)

12、血管擴(kuò)張和通透性增加。 也用于暈動(dòng)病的治療也用于暈動(dòng)病的治療 有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用 常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng) ONCH3CH3苯海拉明苯海拉明 Diphenhydramine“白加黑白加黑”黑片里什么黑片里什么(shn me)成分成分讓我夜里睡的香？讓我夜里睡的香？第二十頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1NOCln氯馬斯汀氯馬斯汀 非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥氯馬斯汀氯馬斯汀 ClemastineONRRArAr氨基醚類代表氨基醚類代表(dibio)藥物藥物第二十一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮

13、抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2三、丙胺類三、丙胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)： 運(yùn)用電子等排原理運(yùn)用電子等排原理(yunl)，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結(jié)，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結(jié)構(gòu)中的構(gòu)中的N、O用用CH代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。NRRArAr第二十二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?3三、丙胺類三、丙胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所增丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所增加，加，抗組胺抗組胺(z n)作用很強(qiáng)作用很強(qiáng)，作用時(shí)間也長。，作用時(shí)間也長。

14、 與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。 NRRArAr第二十三頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?4丙胺類代表丙胺類代表(dibio)藥藥NCH3CH3NCl氯苯那敏氯苯那敏（Chlorphenamine）17-CH331NHOOCN曲普利啶（曲普利啶（Triprolidine）幾何異構(gòu)體，反幾何異構(gòu)體，反1000順順NCH3CH3NR26 R=H27 R=Cl28 R=BrCH330CH3N29NN17-17-17

15、-17-阿伐斯?。ò⒎ニ雇。ˋcrivastine）非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥性抗組胺藥第二十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶吡啶(bdng)丙胺丙胺順丁烯二酸鹽順丁烯二酸鹽S-構(gòu)型（右旋）構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍的活性比消旋體約強(qiáng)二倍撲爾敏為消旋的撲爾敏為消旋的Chlorphenamine MaleatenChlorphenamine Maleaten撲爾敏撲爾敏n氯苯吡胺氯苯吡胺化學(xué)名：化學(xué)名：第二十五頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6馬來酸氯苯那敏馬來

16、酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*代謝：代謝： n 吸收吸收(xshu)迅速而完全迅速而完全n排排泄緩排排泄緩 作用持久作用持久n 極性代謝物極性代謝物 N-去一甲基去一甲基 N-去二甲基去二甲基 N-氧化物氧化物 第二十六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?7馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*作用：作用： n作用較強(qiáng)，用量少，副作用小作用較強(qiáng)，用量少，副作用小n用于過敏性疾病用于過敏性疾病 鼻炎，皮膚粘膜的過敏鼻炎，皮膚粘膜的過敏 蕁麻疹，血管蕁麻疹，血管(xugun)舒張性鼻炎枯草熱舒張性鼻炎枯草熱 接觸性皮炎接觸性皮炎

17、 藥物和食物引起的過敏性疾病藥物和食物引起的過敏性疾病n副作用為嗜睡，口渴和多尿等。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。第二十七頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?8馬來酸氯苯那敏的合成馬來酸氯苯那敏的合成(hchng) NCH3Cl2 , Na2CO3CCl4NCH2ClNH2HClNH2N1) NaNO2 , HCl2)CuCl2 , HClNClBrCH2CH(OEt)2NaNH2 , PhCH3N(OEt)2NClHCOOH , DMFNClCOOHCOOHNCH3CH3NCH3CH3COOHCOOH第二十八頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?9Sand

18、meyer 反應(yīng)反應(yīng)(fnyng)重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理(chl)，得到氯代或溴，得到氯代或溴代芳烴代芳烴第二十九頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0Leuckart 反應(yīng)反應(yīng)(fnyng)醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，除甲酸銨外，反應(yīng)也可以除甲酸銨外，反應(yīng)也可以(ky)用取代的甲酸銨或甲酰胺。用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 DMF醛酮的還原醛酮的還原(hun yun)胺化胺化第三十頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1四、三環(huán)類化合物四、三環(huán)類化合物

19、 基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu) 將雙芳烷基類化合物的二個(gè)苯環(huán)用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)將雙芳烷基類化合物的二個(gè)苯環(huán)用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)(j tun)連接在一起，則可以得到三環(huán)類化合物連接在一起，則可以得到三環(huán)類化合物 連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的短鏈。短鏈。 YXN RR第三十一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2四、三環(huán)類化合物四、三環(huán)類化合物 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 較強(qiáng)的較強(qiáng)的H1受體拮抗作用受體拮抗作用 并具有輕、中度并具有輕、中度(zhn d)的抗的抗5-羥色胺及抗膽

20、堿作用羥色胺及抗膽堿作用 適用于過敏性疾病適用于過敏性疾病 蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它YXN RR第三十二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?3NSCH3NCH3H3C異丙嗪異丙嗪 PromethazineNCH3SNCH3O酮替芬酮替芬 KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定（氯雷他定（Loratadine）NHNCl地氯雷他定（地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶賽庚啶 Cyproheptadine三環(huán)類化合物代表三環(huán)類化合物代表(dibio)藥藥第三十三頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?4三環(huán)

21、類化合物代表三環(huán)類化合物代表(dibio)藥藥鹽酸鹽酸(yn sun)賽庚啶賽庚啶其鹽酸鹽含其鹽酸鹽含1.5個(gè)結(jié)晶水個(gè)結(jié)晶水作用作用(zuyng)強(qiáng)于馬來酸氯苯那敏強(qiáng)于馬來酸氯苯那敏并有抗并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。羥色胺及抗膽堿作用。. HCl . 1 H2O12N第三十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5H1受體拮抗劑的發(fā)展受體拮抗劑的發(fā)展(fzhn)第一代第一代H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜(zhnjng)(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三十五頁，共一百一

22、十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6H1受體拮抗劑的發(fā)展受體拮抗劑的發(fā)展(fzhn)第一代第一代H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞 脂溶性較高脂溶性較高 產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜(zhnjng)(zhnjng)的副作用的副作用 選擇性不夠強(qiáng)選擇性不夠強(qiáng) 呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用痛、局部麻醉等副作用馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏鹽酸鹽酸(yn sun)賽庚啶賽庚啶第三十六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?7 非鎮(zhèn)靜性非鎮(zhèn)靜性H H

23、1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞 引入親水性基團(tuán)引入親水性基團(tuán) 克服克服(kf)(kf)鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)靜作用 西替利嗪西替利嗪 對外周對外周H H1 1受體有較高的選擇性，避免中樞副受體有較高的選擇性，避免中樞副作用作用 氯雷他定氯雷他定H1受體拮抗劑的發(fā)展受體拮抗劑的發(fā)展(fzhn)第三十七頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?8第二代非鎮(zhèn)靜第二代非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥 目前世界目前世界(shji)(shji)抗過敏藥市場主要份額由抗過敏藥市場主要份額由 UCBUCB的的西替利嗪西替利嗪和先靈葆雅和先靈葆雅（Sch

24、eringScheringPloughPlough）的氯雷他定）的氯雷他定占據(jù)。占據(jù)。 西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國亦占西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國亦占有壓倒性優(yōu)勢有壓倒性優(yōu)勢 第三十八頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?9氯雷他定氯雷他定 loratadine瑞坦片瑞坦片 先靈葆雅公司先靈葆雅公司(n s)非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性性長效三環(huán)類抗組胺藥長效三環(huán)類抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜第二代非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥第三十九頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0氯雷他定氯雷他定 loratadine瑞坦片瑞坦片 先靈葆雅公司

25、先靈葆雅公司(n s)為強(qiáng)效選擇性為強(qiáng)效選擇性H H1 1受體拮抗劑，但受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別：與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別： 用中性的用中性的氨基甲酸酯氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用(zuyng)(zuyng)的降低的降低第二代非鎮(zhèn)靜第二代非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥第四十頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1氯雷

26、他定合成氯雷他定合成(hchng) NCNt-BuOHH2SO4NNHBu-tO1) n-BuLi/NaBr, THF2) ClClNNOOClNClONHBu-tPOCl3NClCNNClMg1)2) HClNClONPPANNClClCOOC2H5PPA, P2O5NOClNOCOOC2H5Zn, TiCl4醇解醇解烷基化烷基化脫醇脫醇格氏反應(yīng)格氏反應(yīng)(fnyng)環(huán)合環(huán)合(hun h)去甲基同時(shí)酰胺化去甲基同時(shí)酰胺化第四十一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2氯雷他定合成氯雷他定合成(hchng) 醇解醇解烷基化烷基化脫醇脫醇格氏反應(yīng)格氏反應(yīng)(fnyng)環(huán)合環(huán)合(

27、hun h)去甲基同時(shí)酰胺化去甲基同時(shí)酰胺化地氯雷他定地氯雷他定第四十二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?32-4-2-4-（4-4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸乙氧基乙酸(y sun)(y sun)二鹽酸二鹽酸鹽鹽 將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代 選擇性作用于選擇性作用于H H1 1受體作用強(qiáng)持久受體作用強(qiáng)持久 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 不易透過血腦屏障不易透過血腦屏障 對對M M膽堿受體和膽堿受體和5-HT5-HT受體的作用極小受體的作用極小第二代非鎮(zhèn)靜第二代非鎮(zhèn)靜

28、(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥鹽酸鹽酸(yn sun)西替利嗪西替利嗪第四十三頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?4鹽酸鹽酸(yn sun)西替利嗪合成西替利嗪合成第四十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5哌啶類非鎮(zhèn)靜哌啶類非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥左卡巴斯汀LevocarbastineNOONNNHNNONNF咪唑斯汀Mizolastine氮斯汀AzelastineONO依巴斯汀EbastineNNOClNNOHH OH特非那定Terfenadine第四十五頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6已撤銷的非鎮(zhèn)

29、靜已撤銷的非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥與某些與某些(mu xi)藥物（如某些藥物（如某些(mu xi)抗生素及抗真菌藥等）抗生素及抗真菌藥等）合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病因心臟毒性因心臟毒性(d xn)撤消撤消NNHONNF阿司咪唑AstemizoleNOHH OH特非那定Terfenadine（息斯敏）（息斯敏）第四十六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?7已撤銷的非鎮(zhèn)靜已撤銷的非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性抗組胺藥性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，F(xiàn)DA支持楊森公司撤消息斯敏的決定2002年SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀

30、察和監(jiān)測該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用2007年3月9日SFDA注銷了該品種的批準(zhǔn)文號。 現(xiàn)在，在市面上購買的息斯敏已經(jīng)不是(b shi)以阿司咪唑?yàn)橹饕煞郑窍⑺姑羝放频穆壤姿ㄆ?第四十七頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?8第三代抗組胺第三代抗組胺(z n)藥藥 非索非那定非索非那定 特非那定代謝物羧酸特非那定特非那定代謝物羧酸特非那定 左旋西替利嗪左旋西替利嗪 西替利嗪的單一光學(xué)西替利嗪的單一光學(xué)(gungxu)(gungxu)異構(gòu)體異構(gòu)體 地氯雷他定地氯雷他定 氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑去甲基阿司

31、咪唑 阿司咪唑代謝物阿司咪唑代謝物 第四十八頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?9非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜(zhnjng)性抗組胺藥總結(jié)性抗組胺藥總結(jié) 氯馬斯?。ò被杨悾┞锐R斯?。ò被杨悾?阿伐斯汀（丙胺類）阿伐斯?。ū奉悾?西替利嗪西替利嗪（哌嗪（哌嗪(pai qn)(pai qn)類）類） 氯雷他定氯雷他定（三環(huán)類）（三環(huán)類） 第三代抗組胺藥第三代抗組胺藥第四十九頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0抗組胺抗組胺(z n)藥構(gòu)效關(guān)系藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代兩個(gè)芳雜環(huán)也

32、可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原取代兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物成為三環(huán)類抗過敏藥物NR1R2一般一般(ybn)為叔胺，也可為環(huán)的一部分為叔胺，也可為環(huán)的一部分XN(乙二胺類乙二胺類)、O(氨基醚類氨基醚類)、或、或 C(丙胺類丙胺類)第五十頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1抗組胺抗組胺(z n)藥構(gòu)效關(guān)系藥構(gòu)效關(guān)系n通常為通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為，芳環(huán)與叔氮原子距離為5060 nm 兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。大多數(shù)大多數(shù)H1受體拮受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不

33、同抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同(b tn)(b tn)異異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異第五十一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2案例案例(n l)討論討論 在考試前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉惪乖诳荚嚽暗男瞧谖?，學(xué)生小王因?qū)前奉惪咕庍^敏，發(fā)生皮疹。他來到你的藥房尋求菌藥過敏，發(fā)生皮疹。他來到你的藥房尋求一種一種(y zhn)抗過敏藥，他還有有很多功課必抗過敏藥，他還有有很多功課必須在周末復(fù)習(xí)，下列抗過敏藥哪個(gè)最適合小須在周末復(fù)習(xí)，下列抗過敏藥哪個(gè)最適合小王的需要？并指出藥物結(jié)構(gòu)特征。王的需要？并指出藥物結(jié)構(gòu)特征。第五十二頁，共一

34、百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?3.NClNOOOHOHNSCH3NCH3H3CNCOOC2H5NClAB.ONCH3CH3CH3HClDC氯雷他定異丙嗪馬來酸氯苯那敏鹽酸(yn sun)苯海拉明案例案例(n l)討論討論第五十三頁，共一百一十六頁。第二節(jié)第二節(jié) 抗?jié)兛節(jié)?kuyng)藥藥（Antiulcer Drugs）第五十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5第五十五頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6粘膜粘膜(zhn m)、粘液、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制十二指腸的反潰抑制防御防御(fngy)因子因

35、子鹽酸、胃蛋白酶的分泌鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液胃竇部的體液(ty)性分泌性分泌粘膜的損傷粘膜的損傷潰瘍潰瘍非潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖潰瘍的成因圖攻擊因子攻擊因子第五十六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?7各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物(yow)第五十七頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?8各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物(yow)第五十八頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?9各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物(yow)哌侖西平，阿托品哌侖西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁西咪替丁，雷尼替丁奧美拉唑奧美拉唑丙谷胺丙谷胺第五十九頁，共

36、一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物(yow)第六十頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物(yow) 1982年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)幽門幽門寄生寄生(jshng)的的螺桿菌螺桿菌 找到大多數(shù)緩性十二指腸及胃潰瘍的找到大多數(shù)緩性十二指腸及胃潰瘍的病因病因 2005年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 第六十一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2本節(jié)要點(diǎn)本節(jié)要點(diǎn)(yodin) 重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物(yow) -西咪替丁西咪替丁 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用 -雷尼替丁雷尼替丁 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用結(jié)構(gòu)、

37、性質(zhì)、作用 -奧美拉唑奧美拉唑 作用機(jī)制、前藥、合成作用機(jī)制、前藥、合成 熟悉抗?jié)兯幍姆诸愂煜た節(jié)兯幍姆诸?掌握掌握H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 了解了解H2受體拮抗劑的發(fā)展過程受體拮抗劑的發(fā)展過程第六十二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?3一、一、H2受體拮抗劑受體拮抗劑 H2-Receptor Antagonist 發(fā)展發(fā)展 分類分類(fn li) 典型藥物典型藥物 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系第六十三頁，共一百一十六頁。組胺組胺(z n)(z n)（H H2 2）受體拮抗）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)劑的發(fā)現(xiàn) 合理合理(hl)藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)Rational drug

38、design第六十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5組胺組胺(z n)(z n)的研究的研究 早在早在19201920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸射組胺能刺激胃酸(wi sun)(wi sun)的分泌的分泌 后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分 從而表明從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程組胺參與胃酸分泌的生理過程。第六十五頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6 抗組胺藥物抗組胺藥物 H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 抗過敏疾病抗過敏疾病 但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進(jìn)作但不能拮抗胃

39、部組胺對胃酸分泌的促進(jìn)作用用 H H2 2受體受體 可能可能(knng)(knng)在胃壁細(xì)胞存在在胃壁細(xì)胞存在 與胃酸分泌有關(guān)與胃酸分泌有關(guān)組胺組胺(z n)(z n)的研究的研究第六十六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?7開始開始(kish)(kish)研究研究H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 19641964年，以藥物學(xué)家年，以藥物學(xué)家BlackBlack博博士為首的研究小組士為首的研究小組(xioz)(xioz), ,開開始始 H2H2受體拮抗劑的研究工作受體拮抗劑的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的抗胃要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物潰瘍的藥物第六十七頁，共一百一

40、十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?8組胺組胺(z n)(z n)的結(jié)構(gòu)改的結(jié)構(gòu)改造造 從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)(chf)(chf)因因H H1 1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用第六十八頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?9假想假想(jixing)(jixing)的的H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑第六十九頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)(fxin)(fxin)微弱作用的拮抗劑微弱作用的拮抗劑胍基胍基NHNH2NH2NHN 四年研究四年研究200200多個(gè)組胺衍生物多個(gè)組胺衍生物 發(fā)現(xiàn)發(fā)

41、現(xiàn)(fxin)(fxin)胍基組胺胍基組胺有抗有抗H2H2受體作用受體作用 證實(shí)了設(shè)想證實(shí)了設(shè)想第七十頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1第一個(gè)第一個(gè)H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 側(cè)鏈增長為四碳原子側(cè)鏈增長為四碳原子 鏈端換為堿性較弱的鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲甲基硫脲 拮抗作用較胍基組胺拮抗作用較胍基組胺(z n)(z n)強(qiáng)強(qiáng)100100倍，且選擇性倍，且選擇性好好 口服無效口服無效布立馬布立馬(l m)胺（胺（burimamide）第七十一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2布立馬布立馬(l m)(l m)胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析胺（咪丁硫

42、脲）的構(gòu)效分析 布立馬胺咪唑環(huán)的布立馬胺咪唑環(huán)的pkapka為為7.257.25（3737），比組胺的），比組胺的咪唑環(huán)的咪唑環(huán)的pkapka（pka 5.80pka 5.80）大，離子化傾向）大，離子化傾向(qngxing)(qngxing)較大較大 通過通過側(cè)鏈的變化，使布立馬胺的側(cè)鏈的變化，使布立馬胺的咪唑環(huán)咪唑環(huán)pkapka值更接近值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性布立馬布立馬(l m)胺（胺（burimamide）第七十二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?3得到得到(d do)(d do)甲硫咪脲（甲硫米特甲硫咪

43、脲（甲硫米特Metiamide ） 側(cè)鏈次甲基換成硫原子側(cè)鏈次甲基換成硫原子 形成吸電子的含硫四原子鏈形成吸電子的含硫四原子鏈 環(huán)的環(huán)的5 5 位接上甲基位接上甲基 位阻大，限制了側(cè)鏈的自由位阻大，限制了側(cè)鏈的自由(zyu)(zyu)旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)第七十三頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?4甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)(zhngsh)(zhngsh)了設(shè)想了設(shè)想 體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大1010倍，是倍，是一個(gè)有效的抑制劑一個(gè)有效的抑制劑 體內(nèi)試驗(yàn)：對抗體內(nèi)試驗(yàn)：對抗(dukng)(dukng)組胺引起的胃酸分泌作

44、組胺引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)用，強(qiáng)5 5倍倍第七十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃(qingb)(qingb) 在初步的臨床研究中，觀察在初步的臨床研究中，觀察(gunch)(gunch)到到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥 試驗(yàn)被迫終止試驗(yàn)被迫終止 甲硫米特所產(chǎn)生的粒細(xì)胞減少的原因最終歸甲硫米特所產(chǎn)生的粒細(xì)胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中硫脲基團(tuán)硫脲基團(tuán) 轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2H2受體拮抗劑的研究受體拮抗劑的研究硫脲基團(tuán)硫脲基團(tuán)(j tun)第七十五頁，共一百一十六頁。組胺受

45、體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6得到得到(d do)(d do)西咪替丁西咪替丁用電子等排體用電子等排體胍的取代物胍的取代物替換硫脲基替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入在胍的亞氨基氮上引入氰基氰基 減少減少(jinsho)(jinsho)堿性堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求求西咪替丁西咪替丁甲硫米特甲硫米特第七十六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?71964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978NoImage西咪替丁CimetidineI 期臨床英國上市美國上市項(xiàng)目啟動(dòng)第一個(gè)先導(dǎo)化合

46、物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide第七十七頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?8西咪替丁的成功西咪替丁的成功(chnggng)(chnggng) 第一個(gè)第一個(gè)H H2 2受體拮抗劑藥物受體拮抗劑藥物 19761976年在英國率先上市年在英國率先上市(shng sh)(shng sh) 西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的胃潰瘍治療上的“泰胃泰胃美美”革命革命。 藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物的藥物第七十八頁，共一

47、百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?9西咪替丁項(xiàng)目西咪替丁項(xiàng)目(xingm)(xingm)負(fù)責(zé)人的感受負(fù)責(zé)人的感受 “最好的研究都是那最好的研究都是那些能真正高度投入的些能真正高度投入的人所完成的。這些人所完成的。這些(zhxi)(zhxi)人會(huì)非常努力人會(huì)非常努力地想得到一個(gè)結(jié)果，地想得到一個(gè)結(jié)果，如果你提出反面意見，如果你提出反面意見，他們會(huì)拼了老命跟你他們會(huì)拼了老命跟你辯到底。辯到底。” 1988年的諾貝爾生理年的諾貝爾生理(shngl)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第七十九頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0合理合理(hl)(hl)藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì) Rational D

48、rug Design在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對合理的假說，來設(shè)計(jì)在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對合理的假說，來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 傳統(tǒng)的篩選方法：傳統(tǒng)的篩選方法： 西咪替丁可能的原子西咪替丁可能的原子(yunz)(yunz)組合達(dá)三百億種！組合達(dá)三百億種！ 如全部合成，需一千八百萬化學(xué)家工作四年如全部合成，需一千八百萬化學(xué)家工作四年“They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.”第八十頁，共一百

49、一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)(fxin)(fxin) Me-too DrugGlaxoGlaxo公司公司( (nn s) s)亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的開發(fā)公司的me-toome-too H2 H2受體拮抗劑受體拮抗劑 選擇選擇呋喃環(huán)呋喃環(huán)，并用環(huán)外的，并用環(huán)外的二甲氨基二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿以使其有類似咪唑環(huán)的堿性性19831983年上市，第二個(gè)上市的年上市，第二個(gè)上市的H2H2受體拮抗劑受體拮抗劑 雷尼替丁雷尼替丁西咪替丁西咪替丁ONSNHNO2NHNNHSNNNNHH第八十一頁，共一百一十六頁

50、。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2噻唑噻唑(sizu)(sizu)類的發(fā)現(xiàn)類的發(fā)現(xiàn) 19861986年法莫替丁上市年法莫替丁上市(shng sh)(shng sh) 19881988年尼扎替丁上市年尼扎替丁上市NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine第八十二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?3典型典型(dinxng)(dinxng)藥物藥物西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱，泰胃美甲氰咪呱，泰胃美 第一代第一代H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑NNHSNNNNHH咪唑類咪唑類

51、第八十三頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?4n化學(xué)名：化學(xué)名：N-N-氰基氰基-N-N-甲基甲基-N-N-2-2-（5-5-甲基甲基-1-1H H-4-4-咪咪唑基）唑基）- -甲基甲基硫基乙基硫基乙基胍胍n性質(zhì)：性質(zhì)：1 1）咪唑環(huán)：弱堿性，）咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH102 2）氰胍：中性）氰胍：中性 ，強(qiáng)酸條件下pH1高溫100加熱2小時(shí)，氰基失去(shq)3 3）代謝）代謝： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化 對細(xì)胞色素P450有抑制作用 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine NHNSHNCH3NHNCNCH31251234典型典型(dinxng)(dinxng)藥

52、物藥物第八十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) 副作用副作用與雌激素受體有親和作用與雌激素受體有親和作用 長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女(fn)(fn)溢乳等溢乳等副作用副作用 停藥后可消失停藥后可消失NHNSHNCH3NHNCNCH31251234 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 典型典型(dinxng)(dinxng)藥物藥物第八十五頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6西咪替丁合成西咪替丁合成(hchng)(hchng

53、)分析分析 NNHSNNNNHH典型典型(dinxng)(dinxng)藥物藥物第八十六頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?7西咪替丁的合成西咪替丁的合成(hchng)(hchng)路線路線E tOH,H2ONaOH,E tOHNNHSHNHNNN(CH3S)2C=N-CNCH3NH2KBH4,AlCl3THFNNHOH HClSNH2NNHHSNH2 HClOOOOOHOClNNHOOClSClO,H2OHCONH2NNHSHNSNN第八十七頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?8晶型問題晶型問題(wnt)(wnt): :西咪替丁西咪替丁有有A A、B

54、B、C C、Z Z、H H等多種晶型，這些不同晶型的產(chǎn)等多種晶型，這些不同晶型的產(chǎn)品物理常數(shù)不同。品物理常數(shù)不同。從有機(jī)溶劑中可得從有機(jī)溶劑中可得A A型晶，其藥檢質(zhì)量，生物利用型晶，其藥檢質(zhì)量，生物利用(lyng)(lyng)度度及療效最佳，它的及療效最佳，它的mp.139mp.139l44l44。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。Mp.136Mp.136l44l44，影響質(zhì)量和療效。，影響質(zhì)量和療效。第八十八頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?9呋喃呋喃(fnn)類類雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine nN-N-甲基甲

55、基-N-2-5-(-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基) )甲基甲基-2-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙乙基基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺乙烯二胺n 性質(zhì)：性質(zhì)： 1 1）潮解后色變深。）潮解后色變深。2 2）反式；）反式；順式無活性順式無活性3 3） 在注射用含氨基酸的營養(yǎng)液中，置室溫在注射用含氨基酸的營養(yǎng)液中，置室溫2424小時(shí)小時(shí)(xiosh)(xiosh)內(nèi)保持穩(wěn)定。內(nèi)保持穩(wěn)定。 4 4） 代謝：代謝：N N氧化，氧化，S S氧化和氧化和N N去甲基失活。去甲基失活。第二個(gè)上市第二個(gè)上市(shng sh)的的H2受體拮抗劑受體拮抗劑典型藥物典型藥物第八十九頁，共一

56、百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?0雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine n為競爭性為競爭性H H2 2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度(qingd)(qingd)約為西約為西咪替丁的咪替丁的5858倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點(diǎn)。特點(diǎn)。n副作用較西咪替丁小副作用較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用無抗雄性激素的副作用 與其它藥物的相互作用也較小與其它藥物的相互作用也較小 ONCH3SHNNO2CH3HNH3C典型典型(dinxng)(dinxng)藥物藥物第九十頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗

57、劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成(hchng)(hchng)OCH2OHOCH2OHNCH3CH3OCH2ClNCH3CH3OSNH2NCH3CH3OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2HCHO / (CH3)2NHSOCl2HSCH2CH2NH2CH3SNHCH3CHNO2HSNHNHCH3CHNO2NaOH曼尼希反應(yīng)氯代S-烴化縮合縮合12Mannich反應(yīng)反應(yīng)(fnyng)第九十一頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?2 法莫替丁法莫替丁 Famotidine 噻唑噻唑(sizu)類類SNSNNH2NH2NH2NSO2NH2噻唑環(huán)噻唑環(huán)氨磺酰脒

58、氨磺酰脒 基基胍基胍基 NSNSHNHNCH3NO2 尼扎替丁尼扎替?。∟izatidine）用雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母核拼合而成用雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母核拼合而成ONCH3SHNNO2CH3HNH3C雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine Me -too Drug 典型典型(dinxng)(dinxng)藥物藥物第九十二頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?3Me Too藥物藥物：通常：通常(tngchng)是指基于已經(jīng)發(fā)是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性，生物利用度等側(cè)鏈的變化，使得活性，生物利用

59、度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。 Me Too Drug第九十三頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?4 盡管盡管“Me Too”這個(gè)詞的原義帶有諷刺這個(gè)詞的原義帶有諷刺的意義，但時(shí)至今日，包括西方在內(nèi)的大制的意義，但時(shí)至今日，包括西方在內(nèi)的大制藥公司藥公司(n s)仍然經(jīng)常采用這種策略，他們也仍然經(jīng)常采用這種策略，他們也稱之為快速跟進(jìn)稱之為快速跟進(jìn)（fast-follower）策略。據(jù)策略。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在統(tǒng)計(jì)，在19751994年的年的20年年間共上市的間共上市的1061個(gè)新藥中，個(gè)新藥中，“Me Too”藥物就占了藥物就占了76%?？伞?/p>

60、可見新藥的模仿性創(chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的見新藥的模仿性創(chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。一條主要途徑。Me Too Drug第九十四頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?5H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系(gun x)西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁五元五元 雜環(huán)雜環(huán)脒脲基團(tuán)脒脲基團(tuán) NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO第九十五頁，共一百一十六頁。組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系(gun x)1 1、堿性、堿性(j