癲癇及其臨床合理用藥

1、癲癇及其臨床合理用藥齊曉漣首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院T_b目的要求1. 掌握臨床常用的抗癲癇藥及新型抗癲癇藥的藥理作用、藥代動力學(xué)特點、用法用量、不良反應(yīng)、藥物相互作用2. 熟悉癲癇的藥物治療原則、抗癲癇藥的作用機制3. 了解癲癇的定義、病因、臨床表現(xiàn)及病因?qū)W分類內(nèi)容介紹1. 癲癇的定義、病因、臨床表現(xiàn)、分類2. 癲癇的藥物治療3. 藥物治療原則、抗癲癇藥的作用機制及臨床常用的抗癲癇藥T_e一、癲癇概述B_e（一）定義癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾患，以腦部神經(jīng)系統(tǒng)反復(fù)突然過度放電所致的間歇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)為特征。它是一種起源于大腦并反復(fù)發(fā)作的運動、感覺、自主神經(jīng)、意識和神經(jīng)狀態(tài)不同程度

2、的功能障礙。癲癇具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性、刻板性等特性，是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（二）病因遺傳、年齡、覺醒與睡眠周期、內(nèi)分泌的改變可影響癲癇的發(fā)作。發(fā)熱、過量飲水、過度換氣、飲酒、失眠、饑餓、強烈情感活動、精神激動、受驚等可誘發(fā)癲癇的發(fā)作。某些腦部疾?。ㄈ缃Y(jié)節(jié)性硬化、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、顱腦外傷、腦血管病等）和全身或系統(tǒng)性疾?。ㄈ毖?、低血糖、甲狀旁腺功能減退、高血壓腦病等）可引起癲癇。（三）發(fā)病機制 癲癇的發(fā)病機制迄今尚未完全闡明。 癲癇具有兩大特征：臨床發(fā)作、腦電圖上的癇樣放電。正常人由于感冒、發(fā)熱、電解質(zhì)失調(diào)、藥物過量、長期飲酒戒斷、睡眠不足等也可有單次發(fā)作，但不能診斷為癲癇。 （四）

3、臨床表現(xiàn)癲癇常見的臨床表現(xiàn)有：意識喪失、口吐白沫、全身抽搐、愣神發(fā)呆、運動、感覺、精神異常、局部肌肉抽動。多種多樣的臨床表現(xiàn)存在共性與個性。1. 共性（1）發(fā)作性：癲癇突然發(fā)生，持續(xù)一段時間后迅速恢復(fù)，間歇期正常。（2）短暫性：發(fā)作持續(xù)時間非常短，數(shù)秒或數(shù)分鐘，除癲癇持續(xù)狀態(tài)，很少超過5min。（3）重復(fù)性：癲癇都有反復(fù)發(fā)作的特征。（4）刻板性：就某患者而言，發(fā)作的臨床表現(xiàn)幾乎一致。 2. 個性不同類型癲癇所具有的特征是一種類型的癲癇區(qū)別于另一種類型的主要依據(jù)?！疚业墓P記】（五）病因?qū)W分類1.原發(fā)性癲癇腦部無可以解釋癥狀的結(jié)構(gòu)變化或代謝異常。遺傳可能是主要因素，據(jù)研究，特發(fā)性EP近親患病率為2

4、%6%，明顯高于一般普通人群。2繼發(fā)性癲癇 由于多種腦部病損和代謝障礙等引起。癲癇發(fā)作根據(jù)臨床和腦電圖特點，可分為部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、因資料不足或不能歸入上述各類的發(fā)作。（1）因資料不足或不能歸入上述各類的發(fā)作包括全身強直陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、復(fù)雜部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)、在某些特定情況下發(fā)生的發(fā)作。（2）全面性發(fā)作全面性發(fā)作包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、陣攣性發(fā)作、強直性發(fā)作、失張力發(fā)作。癲癇的全面性發(fā)作大部分與遺傳有關(guān)，彌漫性大腦損害如缺氧、中毒等也可引起全面性發(fā)作。發(fā)作時伴有意識障礙或以意識障礙為首發(fā)癥狀，神經(jīng)源癇性放電起源于雙側(cè)大腦半球。（3）部分性發(fā)作發(fā)作

5、的起始癥狀從一側(cè)大腦半球開始，EEG監(jiān)測的癇性放電源于一側(cè)大腦半球。根據(jù)是否有意識障礙，分為單純部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作。癲癇病診斷一經(jīng)確立，應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的判定給予治療，75%左右可以采用藥物治療，部分患者可以通過外科治療。（六）治療目標根除、控制癲癇發(fā)作或減輕、減少發(fā)作；保護、恢復(fù)大腦機能；盡可能保證病人身心健康地生活、工作、學(xué)習(xí)。【我的筆記】二、癲癇的藥物治療B_e藥物治療是控制癲癇發(fā)作的主要手段，無明確病因或雖有病因但不能根除者及病因治療后仍有發(fā)作者，都需藥物治療。 （一）藥物治療原則1.起始用藥大多數(shù)患者一旦明確診斷，就應(yīng)選擇合適的藥物治療。對首次發(fā)作或1年以上發(fā)作1次者，在告知患者及

6、家屬抗癲癇藥不良反應(yīng)和不治療可能的后果情況下酌情選擇用藥。2.合理選藥依據(jù)發(fā)病類型和癲癇綜合征，根據(jù)患者年齡、性別及藥物不良反應(yīng)、藥物來源、價格等進行個體化治療。選藥不當不僅治療無效且可能加重癲癇發(fā)作。藥物劑量應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，達到既能有效控制癲癇發(fā)作又無明顯不良反應(yīng)為止。 3.單藥和合理的多藥治療單一藥物治療是基本原則。如治療無效，可換用另一種單藥，但應(yīng)有一定的過渡期。單藥治療無效者，必要時可考慮聯(lián)合用藥。根據(jù)藥物性質(zhì)將日劑量單次或分次服用。對于半衰期長的藥物可12次/日，半衰期短的藥物可3次/日，如卡馬西平。聯(lián)合用藥應(yīng)盡量避免將藥理作用相同的藥物合用，盡量避開有相同不良反應(yīng)藥物的合

7、用。4.正確處理和觀察不良反應(yīng)（1）定期隨訪，常規(guī)體檢。（2）用藥前查肝、腎功能，血常規(guī)，尿常規(guī)。（3）用藥后每月復(fù)查血常規(guī)，每季度復(fù)查肝腎功能，至少持續(xù)半年。5.合理決定終止治療的時間全面強直陣攣性發(fā)作完全控制35年后，失神發(fā)作停止12年后可考慮停藥。決定停藥后應(yīng)有一個緩慢減量的過程，一般不應(yīng)少于11.5年。復(fù)雜部分性發(fā)作可能需要長期服藥。 6.取得患者及其家屬的合作應(yīng)讓癲癇患者和家屬了解用藥的必要性和長期性，以及藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。（二）抗癲癇藥的作用機制 主要包括鈉通道調(diào)節(jié)作用、-氨基丁酸調(diào)節(jié)作用、興奮性氨基酸受體拮抗和興奮性氨基酸釋放的調(diào)節(jié)作用幾個機制。特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥包括：

8、（1）肌陣攣：包括丙戊酸鈉、拉莫三嗪。（2）失神發(fā)作：包括丙戊酸鈉、乙琥胺、拉莫三嗪。（3）單純部分發(fā)作：包括卡馬西平、苯妥英鈉、奧卡西平、拉莫三嗪。（4）復(fù)雜部分發(fā)作：包括卡馬西平、苯妥英鈉、奧卡西平、拉莫三嗪。（5）繼發(fā)性全面發(fā)作：包括卡馬西平、苯妥英鈉、奧卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸鈉。（6）全面性強直陣攣發(fā)作：包括丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯。（7）失神發(fā)作、肌陣攣：包括丙戊酸鈉、拉莫三嗪。 【我的筆記】（三）需要監(jiān)測血藥濃度的抗癲癇藥1. 丙戊酸鈉（1）藥理作用增加GABA合成和減少GABA降解，從而升高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的濃度，降低神經(jīng)元興奮性而抑制發(fā)作；抑制Na+通道；作用于神經(jīng)元

9、突觸后感受器，加強GABA的抑制作用；直接作用于對鉀傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)膜活動。（2）藥代動力學(xué)特點口服吸收快而完全，飯后服用可延遲吸收。生物利用度為100%，血漿蛋白結(jié)合率為80%94%。主要在肝內(nèi)代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排出，少量隨糞便排出。T1/2為710小時，有效血藥濃度為50100g/ml，與血漿蛋白呈非線性結(jié)合，能通過胎盤和分泌入乳汁。（3）適應(yīng)證主要用于單純或復(fù)雜失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、全身強直-陣攣發(fā)作。也用于單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作及部分性發(fā)作繼發(fā)全身強直陣攣發(fā)作。（4）用法用量成人常用量：每日6001200mg，分23次服用。每日最大量為每日1.82.4g。小兒常用量：每

10、日2030mg/kg，分23次服用。或每日15mg/kg，按需每隔一周增加510mg/kg，至有效或不能耐受為止。（5）不良反應(yīng)常見腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸道痙攣、月經(jīng)周期改變。（6）藥物相互作用與抗凝藥（華法林、肝素）合用，增加出血危險；與阿司匹林或雙嘧達莫合用，延長出血時間；與苯巴比妥合用，后者代謝減慢，增加鎮(zhèn)靜作用。與氯硝西泮合用可防止失神發(fā)作，少數(shù)病例誘發(fā)失神狀態(tài)；與苯妥英合用，使兩者血藥濃度改變；與卡馬西平合用，二者血藥濃度降低，半衰期縮短?！疚业墓P記】2. 卡馬西平（1）藥理作用增強鈉通道滅活效能，限制突觸后神經(jīng)元和阻斷突觸前Na+通道，限制突觸前、后神經(jīng)元動作電位的發(fā)放，

11、阻斷興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。抑制T-型Ca2+通道的作用。增強中樞去甲腎上腺素能神經(jīng)活性、促進抗利尿激素（ADH）分泌或提高效應(yīng)器對ADH的敏感性。（2）藥代動力學(xué)特點口服吸收緩慢且不規(guī)律；有效血藥濃度為412g/ml；血漿蛋白結(jié)合率約76%；經(jīng)肝臟代謝，能誘發(fā)自身代謝，主要代謝產(chǎn)物為10，11-環(huán)氧化卡馬西平。單次劑量口服T1/2平均為36小時（2565小時）；長期服藥，T1/2平均為 1217小時。72% 經(jīng)腎臟排出，28% 隨糞便排出。能通過胎盤、能分泌入乳汁。（3）適應(yīng)證單純及復(fù)雜部分性發(fā)作的首選藥，對復(fù)雜部分性發(fā)作療效優(yōu)于其他抗癲癇藥。對失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作無效?？煽雇庵苌窠?jīng)痛、抗躁狂

12、、抑郁癥，改善某些精神疾病的癥狀，抗中樞性尿崩癥。（4）用法用量成人常用量：初始劑量每次100200mg，每天12次，逐漸增加劑量至最佳療效。小兒常用量：兒童1020mg/kg，維持血藥濃度在412g/ml。（5）不良反應(yīng)常見視力模糊、復(fù)視、眼球震顫、頭暈、乏力、惡心、嘔吐。若藥量過量，可出現(xiàn)肌肉抽動、震顫、角弓反張、反射異常、心跳加快、休克。（6）藥物相互作用苯巴比妥、苯妥英鈉可降低卡馬西平的血藥濃度而影響療效；具有肝代謝酶誘導(dǎo)作用，使合用的抗凝藥血藥濃度降低，半衰期縮短，因此應(yīng)定期檢測凝血酶原時間；可降低合用的含雌激素的避孕藥、環(huán)孢菌素 洋地黃類等的作用；與對乙酰氨基酚合用，引起肝臟中毒；

13、紅霉素、西咪替丁、異煙肼抑制本品代謝，引起本品血藥濃度升高，出現(xiàn)毒性反應(yīng)?！疚业墓P記】3. 苯巴比妥（1）藥理作用鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單突觸和多突觸傳遞，增加運動皮質(zhì)的電刺激閾值，提高癲癇發(fā)作閾值，抑制放電沖動從致癇灶向外擴散。（2）藥代動力學(xué)特點口服吸收快，有效血藥濃度為1040g/ml，血漿蛋白結(jié)合率平均為40%；T1/2成人為50140小時，小兒為4070小時；65%經(jīng)肝臟代謝，可刺激肝微粒體酶活性；代謝物及部分原形經(jīng)腎排出體外；可透過胎盤，可從乳汁分泌。（3）適應(yīng)證癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作失眠、麻醉前給藥新生兒高膽紅素血癥（4）用法用量成人：鎮(zhèn)靜、抗癲癇：每次0.0150.

14、03g，每日3次；抗驚厥：鈉鹽肌注，每次0.10.2g；癲癇持續(xù)狀態(tài)：肌注一次0.10.2g；緩慢靜脈注射一次0.25g，每日0.5g以內(nèi)。小兒：鎮(zhèn)靜：每次2mg/kg；抗驚厥：每次35mg/kg；（5）不良反應(yīng)具有頭暈、困倦等后遺效應(yīng)；久用產(chǎn)生耐受性及成癮性；多次連用警惕蓄積中毒；少數(shù)病人可出現(xiàn)皮疹、藥熱、剝脫性皮炎等過敏反應(yīng)；注意不可突然停藥，以免引起癲癇發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)。（6）藥物相互作用與對乙酰氨基酚合用，可引起肝臟毒性；使對乙酰氨基酚、雙香豆素、洋地黃毒甙、環(huán)孢菌素等藥代謝加速。與苯妥英鈉合用，其血藥濃度變化不定；與卡馬西平合用，此兩種藥物血藥濃度降低，T1/2縮短；與丙戊酸鈉合用，

15、后者1/2縮短，肝毒性增加，本品血藥濃度增高。與鈣離子拮抗劑合用，引起血壓下降?！疚业墓P記】4. 苯妥英鈉（1）藥理作用對大腦皮層運動區(qū)有高度選擇性抑制作用；通過穩(wěn)定腦細胞膜功能及增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和-氨基丁酸的作用，防止異常放電的傳播；在腦組織中達到有效濃度較慢。（2）藥代動力學(xué)口服易吸收，但慢而不規(guī)則；有效血藥濃度范圍為1020g/ml；在血液中約90%與血漿蛋白結(jié)合；口服片劑的生物利用度約79%；易透過血腦屏障，腦中心藥物濃度較血中高23倍?？诜胨テ谄骄?2小時。長期服用T1/2為1595小時，甚至更長。主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎排泄，堿性尿排泄較快。為零級藥代動力學(xué)典型

16、藥物（3）適應(yīng)證復(fù)雜部分性發(fā)作（顳葉癲癇、精神運動性發(fā)作）單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）全身強直-陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)（4）用法用量成人常用量：一次50100mg，每日23次，每日100300mg；極量：一次300mg，一日500mg。小兒常用量：體重30kg以下，按每日5mg/kg給藥，分23次服用；每日不宜超過250mg。（5）不良反應(yīng)常見行為改變、笨拙或步態(tài)不穩(wěn)、思維混亂、發(fā)音不清、手抖、神經(jīng)質(zhì)或煩躁易怒，停藥很快消失。過量，易出現(xiàn)視力模糊或復(fù)視、嗜睡、幻覺、惡心、語言不清，大劑量對小腦有毒性損害。（6）藥物相互作用氯霉素、異煙肼減低苯妥英鈉的代謝；長期應(yīng)用對乙酰氨基酚者，合用本品可增加

17、肝臟毒性且療效降低。含鎂、鋁或碳酸鈣的制酸藥應(yīng)與本品相隔23小時分開服用；與卡馬西平合用時，通過肝藥酶代謝而降低后者的血藥濃度。【我的筆記】（四）新型抗癲癇藥1. 奧卡西平（1）藥理作用奧卡西平為卡馬西平的10-酮基的結(jié)構(gòu)類似物，是前體藥；在體內(nèi)大部分（70%）代謝為有活性的10-羥基代謝物；阻斷腦細胞的電壓依賴性鈉通道，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)細胞膜，抑制神經(jīng)元重復(fù)放電，降低經(jīng)突觸傳遞的興奮沖動。本品和MHD使鉀離子內(nèi)流增加，對鈣通道有調(diào)節(jié)作用。（2）藥代動力學(xué)特點口服易吸收，服用劑量在3002400mg/d時，MHD血漿濃度與劑量呈線性關(guān)系。95%以代謝物形式從腎臟排出，4%從糞便排出。本品T1

18、/2約2小時，MHD T1/2約9小時。老年人MHD血漿峰濃度和AUC值較年輕人高約30%60%。兒童MHD消除半衰期縮短為59小時。（3）適應(yīng)證 復(fù)雜部分性發(fā)作、全身強直-陣攣性發(fā)作的單藥治療。難治性癲癇的輔助治療。（4）用法用量成人：開始劑量300mg/d，可逐漸增量至6002400mg/d；劑量超過2400mg/d時，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加。小兒：從810mg/kg . d開始，可逐漸增量至600mg/d；以上每日劑量均應(yīng)分2次服用。（5）不良反應(yīng)及注意事項不良反應(yīng)常見復(fù)視、胃腸功能障礙、皮疹、共濟失調(diào)、眼震、易激惹。（6）藥物相互作用影響其他抗癲癇藥代謝，降低卡馬西平的血藥濃度，升高苯妥

19、英鈉、苯巴比妥的血藥濃度；與上述抗癲癇藥合用時，可降低MHD藥物濃度。【我的筆記】2. 加巴噴?。?）藥理作用為人工合成氨基酸，結(jié)構(gòu)與-GABA相近；隨Na+通道，經(jīng)過腸黏膜和血腦屏障，結(jié)合于大腦皮層、海馬和小腦，影響神經(jīng)細胞膜的氨基酸轉(zhuǎn)運。（2）藥代動力學(xué)特點口服易吸收；腦脊液濃度約為穩(wěn)態(tài)血藥濃度的20%；生物利用度與劑量有關(guān)，口服單劑量300mg，生物利用度為60%；但劑量增加，生物利用度反而降低。廣泛分布于全身，胰腺、腎臟分布尤多。在體內(nèi)不代謝，以原形經(jīng)腎排出，排泄率與肌酐清除率成正比。T1/2為57小時，腎臟損傷時，排泄減慢，血漿蛋白結(jié)合率很低。（3）適應(yīng)證部分性癲癇發(fā)作和繼發(fā)全身性強

20、直陣攣性癲癇發(fā)作（12歲以上）。小劑量有鎮(zhèn)靜作用，可改善精神運動性功能。對常規(guī)治療無效的某些部分性癲癇發(fā)作可用作輔助治療。可用于部分性癲癇發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作。（4）用法用量成人：第一天300mg，睡前服；第二天600mg，分2次服；第三天900mg，分3次服。（5）不良反應(yīng)及注意事項常見嗜睡、頭暈、共濟失調(diào)、疲勞；過量可出現(xiàn)嚴重腹瀉、復(fù)視、 頭昏、嗜睡、口齒不清，甚至死亡。（6）藥物相互作用與其他抗癲癇藥（丙戊酸鈉、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉）和避孕藥不相互干擾；最好不與抗酸藥合用。【我的筆記】3.拉莫三嗪（1）藥理作用減少鈉通道的鈉內(nèi)流，增加神經(jīng)元穩(wěn)定性；抑制腦內(nèi)興奮性氨基酸-谷氨酸、天門

21、冬氨酸釋放，抑制電壓依賴性鈣離子通道；特異性作用于Na+通道，不影響正常神經(jīng)元活動，基本不影響認知功能。全面發(fā)作女性患者優(yōu)于丙戊酸鈉。（2）藥代動力學(xué)口服吸收完全，不受食物影響；生物利用度可達到100%，血漿蛋白結(jié)合率約為55%，表觀分布容積為0.91.3L/kg。主要經(jīng)肝臟代謝，以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式經(jīng)腎臟排泄。平均血漿半衰期為29小時。（3）適應(yīng)證主要用于其他抗癲癇藥不能控制的部分性和全身性癲癇發(fā)作的輔助治療。（4）用法用量成人：初始劑量25mg，每日1次，2周后每日50mg，每日1次。每12周增加劑量一次，直至達到最佳療效。有效劑量為100200mg/d，每日一次或分2次服用。（5）不良反應(yīng)常見頭痛、頭暈、嗜睡、視物模糊、復(fù)視、共濟失調(diào)、皮疹、惡心、嘔吐等。新型抗癲癇藥（6