先天性免疫信號(hào)通路

1、關(guān)于先天性免疫信號(hào)通路現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第一頁，共37頁第一節(jié) 概 述一、先天性免疫 產(chǎn)生于系統(tǒng)發(fā)育的早期和出現(xiàn)在宿主抗感染應(yīng)答的初始階段，以抗原非特異方式識(shí)別和清除各種病原體，執(zhí)行免疫功能的機(jī)體防御機(jī)制。 抗感染 清除體內(nèi)有害成分 自身免疫 移植排斥現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二頁，共37頁二、參與固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子和細(xì)胞 1.抗菌蛋白和抗菌肽 1）防御素 29-35aa組成的陽離子肽，借助2-3個(gè)二硫鍵形成的由-螺旋、-片層和肽環(huán)組成的三維立體結(jié)構(gòu)。 抗菌譜：很廣，如：金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等。也可抑制真菌、囊膜病毒等。 作用機(jī)理：破壞細(xì)菌細(xì)胞壁；抑制胞內(nèi)DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，激發(fā)抗菌酶

2、?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三頁，共37頁防御素的結(jié)構(gòu)及其殺菌機(jī)制現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四頁，共37頁2）溶菌酶 一種專門作用于致病微生物細(xì)胞壁的水解酶。它能有效地水解細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖，其水解位點(diǎn)是N乙酰胞壁酸（NAM）的1位碳原子和N乙酰葡萄糖胺（NAG）的4位碳原子間的1，4糖苷鍵，結(jié)果使細(xì)菌細(xì)胞壁變得松弛，失去對(duì)細(xì)菌的保護(hù)作用，最后細(xì)菌溶解死亡。3）其他的抗菌蛋白和抗菌肽 殺菌肽又名天蠶素，其殺菌為破壞G+的外膜和G-的內(nèi)膜。 天蠶抗菌肽，可抑制G-分裂時(shí)外膜蛋白的合成。 其他抗菌活性物質(zhì)：cathelicidin、protegrin、granulysin、histatin等。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五頁，共37頁

3、2. 補(bǔ)體 1）介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 2）調(diào)理作用 3）殺傷作用 4）補(bǔ)體受體介導(dǎo)的吞噬等作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六頁，共37頁3. 細(xì)胞因子和趨化因子 細(xì)胞因子促進(jìn)局部炎癥發(fā)生，趨化因子募集淋巴細(xì)胞到炎癥部位。細(xì)胞因子局部效應(yīng)全身效應(yīng)IL-1激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，加速效應(yīng)細(xì)胞穿越血管，引起局部組織損傷發(fā)熱，產(chǎn)生IL-6TNF-激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，更多的IgG、補(bǔ)體和細(xì)胞進(jìn)入組織發(fā)熱，動(dòng)員代謝產(chǎn)物，引起休克IL-6激活淋巴細(xì)胞，增加抗體產(chǎn)量發(fā)熱，誘導(dǎo)產(chǎn)生急性期蛋白IL-8作為趨化因子將中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞招募至炎癥部位IL-12激活NK細(xì)胞，誘導(dǎo)CD4T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞激

4、活的巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子及其效應(yīng)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七頁，共37頁4. 胞內(nèi)的殺菌物質(zhì) 1）活性氧中間體對(duì)病原體的殺菌作用 2）氧依賴性殺菌途徑 3）一氧化氮相關(guān)殺菌途徑現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第八頁，共37頁5. 參與固有免疫的細(xì)胞1）中性粒細(xì)胞2）單核/巨噬細(xì)胞3）NK細(xì)胞4）NKT細(xì)胞5）T細(xì)胞6）B1細(xì)胞現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第九頁，共37頁三、病原體相關(guān)模式分子1.病原體抗原具有的特點(diǎn) 進(jìn)化距離遠(yuǎn)，抗原性強(qiáng) 抗原結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，激發(fā)先天性免疫 的成分單一。2. 病原體相關(guān)分子模式 病原體賴以生存，變化較少的抗 原成分，統(tǒng)稱為PAMP。 種類：以糖類和脂類為主的細(xì)菌細(xì)胞壁成分（LPS）；病毒產(chǎn)物（單鏈或雙鏈RNA）及

5、細(xì)菌核成分。 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十頁，共37頁3. 體液中的模式識(shí)別分子 1）五聚體蛋白 識(shí)別磷酸膽堿和G-的外膜蛋白 調(diào)理素和激活補(bǔ)體 2）甘露糖結(jié)合凝集素（MBL） 識(shí)別D-甘露糖、L-巖藻糖和N-乙酰氨基葡萄糖 激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑 3）脂多糖識(shí)別蛋白 抗菌/通透性增強(qiáng)蛋白（BPI）和脂多糖結(jié)合蛋白（LBP） 4）識(shí)別糖類的預(yù)存抗體 IgM針對(duì)TI抗原，由B1細(xì)胞和抗TI抗體執(zhí)行。 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十一頁，共37頁4. 模式識(shí)別受體 1）甘露糖受體 2）清道夫受體 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十二頁，共37頁3）N-甲酰甲硫氨酰肽受體 4）Toll樣受體和其他相關(guān)的胞質(zhì)模式識(shí)別受體現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十三頁，共37頁

6、第二節(jié) Toll-like受體信號(hào)通路一、Toll-like受體的概述二、TLR的信號(hào)通路三、NOD樣受體信號(hào)通路四、RIG-I樣受體信號(hào)通路 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十四頁，共37頁1. 病原體引起免疫應(yīng)答的基本過程一、Toll-like受體的概述現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十五頁，共37頁2. Toll-like受體的結(jié)構(gòu) 1）TLRs的結(jié)構(gòu) 胞外的亮氨酸重復(fù)序列（LRR） 胞內(nèi)的TIR結(jié)構(gòu)域（TIR，Toll/IL-1 receptor) 2）NLR的結(jié)構(gòu) N端為L(zhǎng)RR，中段為NACHT，C端為CARD或PYD 3）RIG-1樣受體 視黃酸誘導(dǎo)基因（retinoic acid inducible gene-1，

7、RIG-1) 黑色素瘤分化相關(guān)分子（MDA-5) 都有CARD（胱天蛋白酶招募結(jié)構(gòu)域） NACHT即NAIP（神經(jīng)元凋亡抑制蛋白）CTA（類主要組織相容性復(fù)合物反式轉(zhuǎn)錄激活因子）、HETE和TP1（端粒酶相關(guān)蛋白-1）.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十六頁，共37頁3. Toll-like受體的分布 1）TLRs的分布 表達(dá)于各種免疫細(xì)胞（M，DC，B細(xì)胞和T細(xì)胞），也在成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)，并受到病原體的調(diào)控。2）NLR的分布 表達(dá)于成人組織細(xì)胞，髓源性細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和上皮來源的小腸帕內(nèi)特細(xì)胞等。3）RIG-1的分布 表達(dá)于各種病毒感染的細(xì)胞?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十七頁，共37

8、頁二、TLRs的活化和信號(hào)傳導(dǎo)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十八頁，共37頁現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十九頁，共37頁三、NLRs的活化和信號(hào)傳導(dǎo)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十頁，共37頁四、RLRs的活化和信號(hào)傳導(dǎo)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十一頁，共37頁五、CLR受體的信號(hào)傳導(dǎo) C 型凝集素受體（CLR）是模式識(shí)別受體中一類重要的家族，具有一個(gè)或多個(gè)C 型凝集素樣結(jié)構(gòu)域（C-type lectin-like domains，CTLDs），也即位于C 型凝集素受體上，含有序列同源的碳水化合物識(shí)別域（carbohydrate recognition domain, CRD）。配體為真菌的-葡聚糖現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十二頁，共37頁六、NF-B信號(hào)

9、通路NF-B信號(hào)通路是最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，調(diào)控細(xì)胞的多種基因表達(dá)，與細(xì)胞的增殖、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)有關(guān)?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十三頁，共37頁第三節(jié) 干擾素通路一、干擾素的概述 干擾素是1957年英國(guó)科學(xué)家Isaacs和Lindenmann在研究病毒干擾現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)的。所謂病毒干擾現(xiàn)象就是一種病毒感染某個(gè)細(xì)胞后能夠干擾隨后的其它病毒對(duì)該細(xì)胞的感染。最初，科學(xué)家們把滅活的流感病毒接種于雞胚細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可以分泌一種可溶性物質(zhì)來抑制和干擾流感病毒的復(fù)制，所以將這種物質(zhì)命名為干擾素（IFN）。 型干擾素：IFN-、 型干擾素：IFN- 功能：抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十四頁，共37頁

10、二、干擾素的產(chǎn)生機(jī)制現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十五頁，共37頁三、干擾素的信號(hào)傳導(dǎo)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十六頁，共37頁四、抗病毒蛋白的作用 Mx、OAS、ADAR-1、PKR、ISG15現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十七頁，共37頁第四節(jié) 細(xì)胞凋亡在抗病毒免疫中的作用一、細(xì)胞凋亡 形態(tài)學(xué)變化：細(xì)胞體積縮小，連接消失，與周圍的細(xì)胞脫離，然后是細(xì)胞質(zhì)密度增加，線粒體膜電位消失，通透性改變，釋放細(xì)胞色素C到胞漿，核質(zhì)濃縮，核膜核仁破碎，DNA降解成為約180bp-200bp片段；胞膜有小泡狀形成，膜內(nèi)側(cè)磷脂酰絲氨酸外翻到膜表面，胞膜結(jié)構(gòu)仍然完整，最終可將凋亡細(xì)胞遺骸分割包裹為幾個(gè)凋亡小體，無內(nèi)容物外溢，因此不引起周圍的炎癥反應(yīng)

11、，凋亡小體可迅速被周圍專職或非專職吞噬細(xì)胞吞噬。 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十八頁，共37頁二、細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路 內(nèi)源性 外源性現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十九頁，共37頁三、細(xì)胞凋亡與病毒 凋亡細(xì)胞內(nèi)資源枯竭限制病毒的復(fù)制 凋亡促進(jìn)細(xì)胞裂解有利于病毒復(fù)制現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十頁，共37頁p53與病毒復(fù)制p53抗病毒作用p53通過促進(jìn)凋亡抑制病毒復(fù)制現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十一頁，共37頁第五節(jié) 線粒體抗病毒信號(hào)通路一、線粒體與先天性免疫線粒體是細(xì)胞有氧代謝產(chǎn)生能量的主要場(chǎng)所。線粒體在細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮著重要作用。線粒體也參與氨基酸、核酸、脂類等重要生物分子的合成?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十二頁，共37頁二、病毒感染與線粒體通路現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十三頁，共37頁三、ROS與抗病毒現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十四頁，共37頁第六節(jié) 細(xì)胞自噬的抗病毒作用一、細(xì)胞自噬概述 在其過程中，底物蛋白被一種雙層膜的結(jié)構(gòu)（粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜）包裹后形成