第八章合成設計原理

1、第八章 合成設計原理 在多步驟有機合成中，由于合成對象或所謂目標分子的在多步驟有機合成中，由于合成對象或所謂目標分子的復雜性，需事先擬定合成的路線，這一工作稱為合成設計。復雜性，需事先擬定合成的路線，這一工作稱為合成設計。 合成設計猶如作戰(zhàn)隊戰(zhàn)略計劉的制定，其重要性是毋庸合成設計猶如作戰(zhàn)隊戰(zhàn)略計劉的制定，其重要性是毋庸置疑的。著名有機化學家伍德沃德置疑的。著名有機化學家伍德沃德(woodward)(woodward)曾經(jīng)說過：天曾經(jīng)說過：天然物質(zhì)的合成，也許較之有機化學中其它任何領域的活動更然物質(zhì)的合成，也許較之有機化學中其它任何領域的活動更可以作為科學情況和科學力量的衡量。因為合成的對象很少

2、可以作為科學情況和科學力量的衡量。因為合成的對象很少是隨意選擇的，只憑勤勒墾墾或靈機一動的觀察工作是不行是隨意選擇的，只憑勤勒墾墾或靈機一動的觀察工作是不行的。合成必須按計劃來進行。的。合成必須按計劃來進行。學習內(nèi)容和方法學習內(nèi)容和方法 內(nèi)容內(nèi)容有有機機合合成成反反應應的的學學習習反反應應的的應應用用 （有有機機化化合合物物合合成成路路線線設設計計）分分子子骨骨架架的的形形成成官官能能團團之之間間的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換換C C- -C C單單鍵鍵的的形形成成C C- -C C雙雙鍵鍵的的形形成成氧氧化化反反應應還還原原反反應應取取代代反反應應1. 對重要的基礎有機反應要能夠熟練運用對重要的基礎有機反應要能

3、夠熟練運用新化合物的合成新化合物的合成比葫蘆畫瓢比葫蘆畫瓢逆合成分析逆合成分析跟蹤文獻，盡可能將最新的試劑、反應和方法應用于跟蹤文獻，盡可能將最新的試劑、反應和方法應用于自己的研究工作中。自己的研究工作中。3. 學習別人的思路，創(chuàng)造性地借鑒和運用。學習別人的思路，創(chuàng)造性地借鑒和運用。 方法方法1) 1902年，德國化學家年，德國化學家 Willstatter (1915年獲年獲Noble 化學獎）化學獎）21 steps, overall yield 0.7%例：顛茄酮的合成例：顛茄酮的合成CHOCHONH2CH3OCOO-COO-+NHOCOOHCOOH1.pH=51.pH=5Mannich

4、Mannich反應反應90902）1917年，英國化學家年，英國化學家 Robinson (1947年獲年獲Noble 化學獎）化學獎）目標分子的結(jié)構(gòu)剖析目標分子的結(jié)構(gòu)剖析骨架分析是結(jié)構(gòu)剖析的核心。骨架分析是結(jié)構(gòu)剖析的核心。 結(jié)構(gòu)考察包括對目標分子的分子大小、官能團種類、骨結(jié)構(gòu)考察包括對目標分子的分子大小、官能團種類、骨架構(gòu)造，立體化學特征等方面進行分析。架構(gòu)造，立體化學特征等方面進行分析。官能團的分析；官能團的分析；目標物的合成中要解決以下幾個主要問題：目標物的合成中要解決以下幾個主要問題：1.1.如何構(gòu)建目標化合物的碳架結(jié)構(gòu)；如何構(gòu)建目標化合物的碳架結(jié)構(gòu)；2.2.如何引入目標化合物中的官能

5、團；如何引入目標化合物中的官能團；3.3.如何達到選擇性的合成。如何達到選擇性的合成。官能團的引入和轉(zhuǎn)化；官能團的引入和轉(zhuǎn)化；碳碳鍵的形成；碳碳鍵的形成；保護和去保護。保護和去保護。 對于多官能團等復雜化合物的合成，為了避免不必要的副對于多官能團等復雜化合物的合成，為了避免不必要的副反應的發(fā)生，需要先保護某些官能團，之后去保護。反應的發(fā)生，需要先保護某些官能團，之后去保護。官能團的引入和轉(zhuǎn)化；官能團的引入和轉(zhuǎn)化；COOHLiAlH4CH2OHHAHARCHPPh3OR CHC碳碳鍵的形成；碳碳鍵的形成；官能團的除去官能團的除去 取代芳烴（取代芳烴（SO3H，N2+） 羰基（還原亞甲基）羰基（還

6、原亞甲基）A.KishnerWolff黃嗚龍反應黃嗚龍反應 : NH2NH2, EtOH/KOH, 180B.Clemmensen 還原法還原法: ZnHg，濃，濃HCl 羥基（脫水、加氫）羥基（脫水、加氫）HNO3H2SO4HNaNO2H+HBF4HCl-CuClHBr-CuBrKIN2+FClBrI官能團的引入官能團的引入RCH2CH=CH2HXHBrH2O2NBSHOXRCH2CHXCH3 馬氏規(guī)則RCH2CH2CH2Br 反馬氏規(guī)則RCHBrCH=CH2 -取代RCH2CHXCHXRCH2CHCH2或Br2/高溫X2OH XFeBr3(Cl,Br)XX2合成設計邏輯學合成設計邏輯學常用

7、術(shù)語常用術(shù)語靶分子：合成的目標產(chǎn)物靶分子：合成的目標產(chǎn)物 逆合成法：從靶分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，逐步考慮由哪些中間體合逆合成法：從靶分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，逐步考慮由哪些中間體合成靶分子，再考慮由哪些原料合成中間體。成靶分子，再考慮由哪些原料合成中間體。原料原料中間體中間體1 1 中間體中間體22目標產(chǎn)物目標產(chǎn)物 合成子（合成子（Synthon）：通過切斷而產(chǎn)生的一種想象中的碎）：通過切斷而產(chǎn)生的一種想象中的碎片，通常是離子或自由基，也可能是反應的中間體。片，通常是離子或自由基，也可能是反應的中間體。 官能團互換：官能團互換：宮能團添加：宮能團添加：分子切斷法所遵循的原則。分子切斷法所遵循的原則。 (一一)

8、在靠近分子中部切斷。在靠近分子中部切斷。 OH12CCH3O+ CH3MgX(O)（風信子型香料）12O+MgX(以2為好）（在試劑商店可買到）2.合成（用實心箭頭）與分析反向即可OHOHOMeOMeOMeOMeClCH3OMeCNOMeOMeOMeH2NOMeOMeHOOOMeOMeClOOMeOMeNH2OMeOMeOT.M.(CH3)2SO4HClHCHOKCN醇1000C,Ni,100at,H2Na,LiAlH4PCl5LiAlH4( (二二) ) 切切斷要合乎反應機理斷要合乎反應機理例：例：CH2-CH2COOEtCOOEt321CH2CHCOOEtCNCH2CHCOOEtBrCH2

9、CH2COOEt1. P.M.紅磷CH2Cl + CH2COOEtCOOEt2. T.M.醇鈉第2種更合理。把從中部切斷與符合反應機理相聯(lián)系起來。（三）（三） 能推導出簡便易得的起始原料。能推導出簡便易得的起始原料。 Witting反應（雙鍵形成）RCHO + Ph3P=CHRRCH=CHRClCH2RPh3PLiBuPh12CH2Cl+ HO+ CH2ClFGIHOClMg+ OCCCH2+ Ph3P=CHCH2+ CHOBrC=CClOHRX + NaORR-OR + NaClCl+ NaOONa + Cl（四）（四） 合成反應步驟少條件溫和合成反應步驟少條件溫和（五）（五） 產(chǎn)率高副反應

10、少。產(chǎn)率高副反應少。例：例： O 如何切斷？請考慮如何切斷？請考慮用威廉森合成法，由用威廉森合成法，由有兩種切法：有兩種切法：1 1、2 2、ClCl 由于由于 易產(chǎn)生消去，副產(chǎn)烯，易產(chǎn)生消去，副產(chǎn)烯， 相對穩(wěn)定一些相對穩(wěn)定一些。故。故1 1是較合理的。是較合理的。合成路線的評價合成路線的評價 產(chǎn)率高、污染少、原料易得、價格便宜是評價合成路線的產(chǎn)率高、污染少、原料易得、價格便宜是評價合成路線的基本標準（效率和安全）?；緲藴剩ㄐ屎桶踩?。(1)(1)反應條件溫和、操作簡便，產(chǎn)率高；反應條件溫和、操作簡便，產(chǎn)率高；(2)(2)具有高的化學、位置和立體選擇性；具有高的化學、位置和立體選擇性；(3

11、)(3)適應性強、適用面廣、實用性好；適應性強、適用面廣、實用性好；(4)(4)原料價廉易得，有豐富的來源；原料價廉易得，有豐富的來源；(5)(5)不產(chǎn)生公害、不污染環(huán)境。不產(chǎn)生公害、不污染環(huán)境。溫和的條件就是常溫、常壓、中性介質(zhì)中就能進行的條件。溫和的條件就是常溫、常壓、中性介質(zhì)中就能進行的條件。 新理念：原子經(jīng)濟效益新理念：原子經(jīng)濟效益 在分步合成中，要合成步驟少，每步收率高。盡可能在分步合成中，要合成步驟少，每步收率高。盡可能使用會聚式合成，而不用連續(xù)逐步反應。使用會聚式合成，而不用連續(xù)逐步反應。 盡可能采用半合成路線，從最基本的有機化工原料開始盡可能采用半合成路線，從最基本的有機化工原

12、料開始進行合成稱全合成。從現(xiàn)有的產(chǎn)品來合成稱半合成。進行合成稱全合成。從現(xiàn)有的產(chǎn)品來合成稱半合成。2.選擇設備要求低、條件溫和的路線選擇設備要求低、條件溫和的路線濃濃混酸混酸混酸混酸水解水解水解水解水解水解混酸混酸合成分析法合成分析法合成分析：目標產(chǎn)物合成分析：目標產(chǎn)物 原料原料合成子及其半反應組合合成子及其半反應組合C1C2C3C4C5XG合成子合成子: : 負離子負離子 等價試劑等價試劑CH3SCH3SHCNKCNCH2CHOCH3CHO CCCH3NH2LiCCCH3NH2 正離子正離子 等價試劑等價試劑+PMe2Me2PClCH3COCH3+CH2COCH3BrCH2COCH3單官能團

13、和雙官能團化合物的變換單官能團和雙官能團化合物的變換1.單官能團化合物單官能團化合物2. 1，2雙官能團化合物雙官能團化合物OHOHOOHOH2R COOEt2CHCORROH1.2二醇二醇-羥基酮羥基酮-羥基酸羥基酸基本反應：O + HCNCOHCNH+H2OCOHCOOH例（1） PhCHCOOH2-甲基-2-羥基-苯酚 P84T.M.FGIPhOHCNPhO+ HCN例：合成例：合成CH3CH3COOHOHCOOHCH3CH3COOHOHCOOHCH3CH3CNOHCOOHCH3CH3OCOOHHCH3CH3COOHCH3CH3Br+CH3CO2HCH3CH3COOHCH3CH3BrCH

14、2(COOEt)21.EtONa2.3.水解脫羧EtONaHCOOC2H5CH3CH3OCOOHH1.HCNCH3CH3COOHOHCOOH2.水解(1)-(1)-羥基羰基化合物及羥基羰基化合物及，-不飽和羰基化合物不飽和羰基化合物 通式：通式： C=OCHCOHCH+-（1 1）CH3CHO+CH3CHOOHCH3CHCH2CHOOHOHCH3CH=CHCHO-（2 2）CH3CHO +CH3NO2OHCH2CHCH2NO2OH-CH3CH=CHNO2（3 3） CH3CHO + CH2(COOH)2CH3CH=CHCOOH（4 4）PhCHO + PhCH2CNPhCH=C-PhCNPhC

15、H=C-PhCOOHH2O3. 1，3雙官能團化合物雙官能團化合物PhCHO+ (CH3CO)2OPhCH=CHCOOHPerkirPhCHO +CH3COOEtPhCH=CHCOOEt例例 1，3-二羰基化合物。二羰基化合物。（一）（一） 酯酯縮合成的酯酯縮合成的1，3-二羰基化合物。二羰基化合物。RCOOEt + H-CH3COOEtRCOCH2COOEt OEt與 H縮合COOEtCOOEtHCH2COOEtCOCH2COOEtCOOEt+試設計：試設計：（二）（二） 酯酯-酮縮合形成的酮縮合形成的1，3-二羰化合物。二羰化合物。CH3COOEt + HCH2COCH3CH3COCH2C

16、OCH3COOEtCOOEt+ CH3COCH3COCH2COCH3COOEtCOCH2COCH3COCH2C0CH3O2COOEtCOOEt+ CH3COCH3COCH2-CO-CH2-CO-COOEtCOOEtHCOOEt + CH3COCH3CH3COCH2CHO試 設 計 白 屈 菜 酸OCOOHOHOOC的 合 成 路 線 。 P67OCOOHOHOOCOOOCOOHOHOOC分析1+O+2HOOCCOHO試設計試設計 合成路線：合成路線：4. 1,4-4. 1,4-雙官能團雙官能團RROORCH2+OCH2-RO+RCH2OBrROOOEtOCOOEtONHH+NBrCOOEtMe

17、OHN+COOEt水解OCOOEt5. 1,5-5. 1,5-雙官能團雙官能團邁克爾加成縮合反應。邁克爾加成縮合反應。6. 1,6-6. 1,6-雙官能團雙官能團CHOCHOO3OORRRRCH2CH2RR+RROHOCH3CH3Na/NH3(l)OCH3CH3O3OCH3CH3OCHO例：合成例：合成PhCOOHOPhPhOHO+PhMgBrPhCOOHO合成合成HOOCCOOHHOOCCOOH例COOHFGIH+H2OCNKCN(醇）FGIClPCl3FGIOHLiAlH4還原FGIO無水AlCl3OClZn-Hg，齊HClFGIO無水AlCl3+ ClO異構(gòu)體多（重排，產(chǎn)率低）Cl+這是

18、一條實際的生產(chǎn)路線。從這一例可以看出，要充分運用FGI.XYHOH-XY-分子內(nèi)親核取代YX-+X-+XYHOH-XY-分子內(nèi)親核取代Y形成碳環(huán)的反應形成碳環(huán)的反應1 1小環(huán)的合成小環(huán)的合成 分子內(nèi)的烷基化X=鹵代物或磺酸鹽離子。Y=-CN、-COR、-COORCH2R-CH=CHR+CHHCCH2RR+hv 卡賓對烯的加成卡賓對烯的加成 2+2 2+2環(huán)加成環(huán)加成CH2CH2CH2COOH -內(nèi)酯OHH2CCH2OCH2COCH2CH2CH2COXAlCl3OZn / HgHCl 2 2普通環(huán)（五、六元環(huán)）普通環(huán)（五、六元環(huán)） 付付- -克?；缩；?狄克曼反應（分子內(nèi)酯縮合狄克曼反應（

19、分子內(nèi)酯縮合+CH2HCCOCH3CH3O+CH3ONaMicheal反應CH3OCH3OOH-羥醛縮合CH3O 分子內(nèi)羥酸縮合。分子內(nèi)羥酸縮合。 Diels-Alder反應（雙烯合成）反應（雙烯合成） 麥克爾反應（麥克爾反應（Michael反應）反應）3乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯可合成任意環(huán)乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯可合成任意環(huán)4大環(huán)大環(huán)聯(lián)姻縮合（二酯在金屬聯(lián)姻縮合（二酯在金屬Na條件下進行分子內(nèi)縮合）條件下進行分子內(nèi)縮合）例5由甲苯合成CH3OOO+無水AlCl3CH3HOOCOZn / HgHClCH3HOOC多聚磷酸CH3O(CH3)2CHMgBrH2O脫水S脫氫例例1 1：合成：合成

20、例例2 2：由：由 合成合成例例3 3：由：由 合成合成例例4 4：合成：合成例例5 5：以乙酰乙酸乙酯為原料合成：以乙酰乙酸乙酯為原料合成例例6 6：由丙二醇合成：由丙二醇合成例例7 7：合成：合成例例8 8 以丙二酸為原料合成環(huán)庚基甲酸以丙二酸為原料合成環(huán)庚基甲酸例例9 9 以乙酰乙酸乙酯為原料合成以乙酰乙酸乙酯為原料合成例例10 10 合成合成OCH2C6H5OCH2C6H5COOCH3OCOOCH3COOC2H5COOC2H5OCH2C6H5OCH2C6H5COOCH3OCOOCH3NaC6H5CH2ClLiI7276%例例1 1：合成：合成CH3HNO3 H2SO4+CH3NO2CH

21、3NH2CH3NH2BrBrZn HCl+Br2HNO205*CH3PO2CH3BrBrCOOHBrBrKMnO4 H2SO4+例例2 2：由：由 合成合成例例3 3：由：由 合成合成例例4 4：合成：合成例例5 5：以乙酰乙酸乙酯為原料合成：以乙酰乙酸乙酯為原料合成水解水解加熱脫羧加熱脫羧Zn-HgZn-HgH H2 2/Ni/Ni羥醛縮合羥醛縮合例例6 6：由丙二醇合成：由丙二醇合成例例7 7：合成：合成OHOHOOCHOOCO+OOOAlCl3Zn-HgSOCl2MgBrH2OAlCl3H3O+ 例例8 8 以丙二酸為原料合成環(huán)庚基甲酸以丙二酸為原料合成環(huán)庚基甲酸例例9 9 以乙酰乙酸乙

22、酯為原料合成以乙酰乙酸乙酯為原料合成COOHBrOHOCO2H3O+PBr3NaBH4Mg/Et2OCH3COClAlCl3Zn-HgHClOAlCl3+ClO例11：例例10 10 合成合成西替利嗪合成路線圖解西替利嗪合成路線圖解羅非可昔合成路線圖解羅非可昔合成路線圖解鹽酸阿普洛爾用于治療心絞痛、冠狀脈硬化、高血壓等，其結(jié)構(gòu)為ONHCH3CH3OHCH2ClH.請以OHCH2和OCHCH2CH2Cl為原料合成鹽酸阿普洛爾，其它原料自定。CH3SO2ClCl2AIBNCH2SO2ClClCH3CH2CHCH2BrH+CH3CH2CHCH3BrCH3CH2CHCH2BrH(C6H5COO)2+C

23、H3CH2CH2CH2BrCH3NO2Cl2/FeCl3CH3NO2ClOHCH3HSOCl2/DioxClCH3H第一章第一章 鹵化反應習題鹵化反應習題CH3CCH3CH3CHHOHH+-H2OCH3CCH3CH3C+HHCl-CH3CCH3HCClHCH3CH3C+CH3CHHCH3CH3CCH3ClCHHCH3Cl-ONHH+NCH3BrCH2OH-1.2.OCH3CH21.CH3MgBrOH3+2.OHCH3CH2CH3CH3CCH3HCOHHCH3HClCH3CCH3HCClHCH3CH3CCH3ClCHHCH3+習題：寫出上式反應機理習題：寫出上式反應機理.OHOOMeOMeCH2

24、OHCH3CH2ClCCH3CH3CH3NaOTsOMeMeOH180C第二章第二章 烴化反應習題烴化反應習題CC2H5(COOC2H5)2P76P89OHCOOHCH2N2OHCOOMeP75P57完成下列反應完成下列反應COOHOHH2N+Ac2O第三章第三章 酰化反應習題?；磻曨}+Cl(CH2)3COClAlCl3C-C-CH2OHO2NNH2OH+ Cl2CHCO2CH3AcHNHOOCOHOCH3OONHOSO2NH2H2NK2CO3/Ac2OOCH3OHNCH3COClEt3NH2O+NH2SO2NHAcCH3OCH3ONCOOEtCH3C2H5OK/TolEt3NHClCH2COOEtNNH2NSHAc2O/HOAcNCH3OCOOHNHCH3NO2N-COCH3NO2H3CCCH3CH3H3COH(CH3)3C-O-COCH3寫出適當?shù)姆磻噭┖痛呋瘎懗鲞m當?shù)姆磻噭┖痛呋瘎〢c2O/PyAc2O/H2SO4P141NMe2NMe2CHOCH3OClOHCOOOHClSSCOCH3P153P128P152P149OCOOCH3+HOCH2CCH2NEt2OCOOCH2CH2NEt2COOHOH