他汀在冠心病防治中重要意義

1、他汀在冠心病防治中重要意義主要內(nèi)容主要內(nèi)容v美國心臟病學(xué)雜志主編美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對教授對他汀類藥他汀類藥物評價：物評價：“他汀是一類神奇的他汀是一類神奇的藥物，藥物，其對動脈其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這心病患者要充分應(yīng)用這類藥物類藥物 ” 。v他汀是目前降低他汀是目前降低LDLC最有效的一類藥物。最有效的一類藥物。Lancet 2005; 366: 1267-78每降低每降低1mmol/L LDL-C對具體原因死亡的影響對具體原因死亡的影響相比安慰劑相比安慰劑, , 常規(guī)劑量他汀常規(guī)劑

2、量他汀可以顯著降低冠心病患者的可以顯著降低冠心病患者的冠心病死亡和主要血管事件冠心病死亡和主要血管事件死亡的風(fēng)險。死亡的風(fēng)險。Lancet 2005; 366: 1267-78每降低每降低1mmol/L LDL-C對非血管死亡的影響對非血管死亡的影響每降低每降低1mmol/L LDL-C對癌癥發(fā)生率的影響對癌癥發(fā)生率的影響相比安慰劑相比安慰劑, , 使用常規(guī)劑量他汀使用常規(guī)劑量他汀不會增加非血管死亡和癌癥發(fā)生不會增加非血管死亡和癌癥發(fā)生率。率。共計共計63個臨床試驗，涉?zhèn)€臨床試驗，涉及及17萬余名受萬余名受試者：試者： 系統(tǒng)分析系統(tǒng)分析30年間有關(guān)年間有關(guān)降膽固醇治療影響冠心病降膽固醇治療影響

3、冠心病死亡率的所有隨機對照研死亡率的所有隨機對照研究結(jié)果究結(jié)果: :依降脂治療方法分依降脂治療方法分7 7大類干預(yù)組：大類干預(yù)組：1.1.他汀類藥物組（他汀類藥物組（1313個試驗）個試驗）2.2.依折麥布（依折麥布（2 2個試驗）個試驗）3.3.煙酸類藥物組（煙酸類藥物組（2 2個試驗）個試驗）4.4.貝特類藥物組（貝特類藥物組（1212個試驗）個試驗）5.5.膽酸鰲合劑類藥物組（膽酸鰲合劑類藥物組（8 8個試驗）個試驗）6.n-36.n-3脂肪酸類藥物組（脂肪酸類藥物組（3 3個試驗）個試驗）7.7.激素類藥物組（激素類藥物組（8 8個試驗）個試驗）8.8.飲食控制治療組（飲食控制治療組（

4、1616個試驗）個試驗）（Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999；19：187）降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機對照研究降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機對照研究（）他汀類干預(yù)組，具有最大降膽固醇的效）他汀類干預(yù)組，具有最大降膽固醇的效應(yīng)應(yīng)結(jié)結(jié) 果果（）（）只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低低 他汀類藥物組，冠心病死亡的相對危險比為他汀類藥物組，冠心病死亡的相對危險比為0.69非他汀類試驗組，冠心病死亡的相對危險比率非他汀類試驗組，冠心病死亡的相對危險比率 為為1.03（）只有他汀類組能顯著降低總死亡率）只有他汀類組能

5、顯著降低總死亡率 他汀類藥物組各種死亡原因危險比為他汀類藥物組各種死亡原因危險比為0.79 () () 非他汀類組總死亡率的危險比為非他汀類組總死亡率的危險比為1.03 （95%CI值值） 二者相比較具有顯著性差異（二者相比較具有顯著性差異（P=0.02）小小 結(jié)結(jié)他汀可最大限度減低總膽固醇他汀可最大限度減低總膽固醇 冠心病患者他汀治療可獲益冠心病患者他汀治療可獲益主要內(nèi)容主要內(nèi)容他汀是降低膽固醇的首選藥物他汀是降低膽固醇的首選藥物停用他汀治療將減少患者長期獲益的機會停用他汀治療將減少患者長期獲益的機會堅持他汀治療堅持他汀治療 停藥停藥3個月個月LDL-C及及CRP恢復(fù)到治療前水平恢復(fù)到治療前

6、水平 斑塊的發(fā)生、發(fā)展斑塊的發(fā)生、發(fā)展 不穩(wěn)定不穩(wěn)定 破裂、破裂、 引發(fā)事件重新開始引發(fā)事件重新開始AS進展圖進展圖v慢性、進展性慢性、進展性 冠心病冠心病/ /缺血性腦血管病缺血性腦血管病/ /外周血管病等都是動脈粥外周血管病等都是動脈粥樣硬化性疾病，樣硬化性疾病， 而動脈粥樣硬化是一個長期的、而動脈粥樣硬化是一個長期的、進展的過程進展的過程v多灶、彌漫性多灶、彌漫性 動脈粥樣硬化性疾病是全身性疾病動脈粥樣硬化性疾病是全身性疾病, ,包括新發(fā)展起包括新發(fā)展起來的血運重建和基因工程等現(xiàn)代療法都是局部性來的血運重建和基因工程等現(xiàn)代療法都是局部性治療治療v心血管疾病的二級預(yù)防必須建立在堅持長期心血

7、管疾病的二級預(yù)防必須建立在堅持長期干預(yù)的基礎(chǔ)上干預(yù)的基礎(chǔ)上v根據(jù)膽固醇代謝的特點，達標后停藥會造成根據(jù)膽固醇代謝的特點，達標后停藥會造成血脂水平的再度升高血脂水平的再度升高 4S、LIPS、ASCOT-LLA延長治療顯示：延長治療顯示： 延長治療延長治療 持續(xù)獲益持續(xù)獲益 Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 Presented at ESH,14,June,2006所有原因死亡所有原因死亡辛伐他汀辛伐他汀累積事件發(fā)生率累積事件發(fā)生率(%)(%)冠脈死亡冠脈死亡心血管死亡心血管死亡安慰劑安慰劑0510152025相對危險：相對

8、危險：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.0160.76(0.64-0.90)P=0.0020.83(0.71-0.98)P=0.0232468101202468101224681012隨訪時間隨訪時間( (年）年）隨訪時間隨訪時間( (年）年）隨訪時間隨訪時間( (年）年）Strand berg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 兩組的差異與吸煙、年齡、性別、基線時診斷無關(guān)（心肌梗死、高血壓、兩組的差異與吸煙、年齡、性別、基線時診斷無關(guān)（心肌梗死、高血壓、 PCI/CABGPCI/CABG、糖尿病、間歇性跛行）等無關(guān)，但是與血脂

9、水平有關(guān)。、糖尿病、間歇性跛行）等無關(guān)，但是與血脂水平有關(guān)。vALLHAT-LLA：The Less The BettervALERT：ALERT研究及延長治療顯示：只有更研究及延長治療顯示：只有更大幅度降低大幅度降低LDL-C，更長時間治療，才能顯著獲，更長時間治療，才能顯著獲益！足劑量才能顯著降低事件益！足劑量才能顯著降低事件58項他汀臨床試驗（治療者項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者；安慰者71962）顯示：）顯示：LDL-C降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（%）越多）越多Law MR. BMJ, 2003;326:1423v他汀藥物他汀藥

10、物v降脂達標降脂達標v長期治療長期治療小小 結(jié)結(jié)主要內(nèi)容主要內(nèi)容v治療不夠規(guī)范治療不夠規(guī)范 劑量偏小劑量偏小 治療時間短治療時間短 達標率低達標率低 v 出院一年后藥物治療狀況出院一年后藥物治療狀況堅持服藥堅持服藥(%)(%)高潤霖高潤霖 等等. .中國急性冠狀動脈綜合征臨床路徑研究中國急性冠狀動脈綜合征臨床路徑研究. .中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報. .2005；20（11）：）：9Jackevicius CA et al JAMA 2002;288:462-7v質(zhì)量控制計劃對美國質(zhì)量控制計劃對美國140140個醫(yī)療單位就診的個醫(yī)療單位就診的4858648586例冠心病患者治療分析顯示例

11、冠心病患者治療分析顯示: :僅有僅有39%39%病人在服用降脂藥物病人在服用降脂藥物v第三次美國全國衛(wèi)生和營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果表明第三次美國全國衛(wèi)生和營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果表明: :僅有僅有11%11%冠心病患者使用降脂藥物冠心病患者使用降脂藥物Am J Cardiol. 1999;83:1303-1307. Arch intern Med.2000;160:1361-1369 中華心血管病雜志中華心血管病雜志 2004,32(Suppl2):318冠心病院內(nèi)和隨訪冠心病院內(nèi)和隨訪( (1.7年年) )時心臟保護藥物使用情況時心臟保護藥物使用情況中華心血管病雜志中華心血管病雜志 2004,32(Suppl2):

12、318冠心病患者停藥原因的分析冠心病患者停藥原因的分析v 對膽固醇的危害了解不夠?qū)δ懝檀嫉奈：α私獠粔騰 血脂異常并不表現(xiàn)特殊癥狀，發(fā)展緩慢，不能引起患者應(yīng)有重視血脂異常并不表現(xiàn)特殊癥狀，發(fā)展緩慢，不能引起患者應(yīng)有重視v 過分相信飲食療法而忽略藥物治療過分相信飲食療法而忽略藥物治療v 相信廣告宣傳誤導(dǎo)，服用一些療效不確切的藥物與保健品等相信廣告宣傳誤導(dǎo)，服用一些療效不確切的藥物與保健品等v 血脂降至正常后即停藥或減少劑量血脂降至正常后即停藥或減少劑量v 對對藥物的藥物的副作用過分擔心副作用過分擔心, ,造成不敢服藥或停藥現(xiàn)象造成不敢服藥或停藥現(xiàn)象 v 藥物價格問題，他汀類藥物價格較高，也限制其

13、應(yīng)用藥物價格問題，他汀類藥物價格較高，也限制其應(yīng)用患者調(diào)查患者調(diào)查中國膽固醇教育計劃全國培訓(xùn)教材中國膽固醇教育計劃全國培訓(xùn)教材v12.9%不了解冠心病患者不了解冠心病患者LDL-C治療的目標值治療的目標值v43.3%不了解血脂篩查對象不了解血脂篩查對象v32.4%不清楚調(diào)脂治療的首要目標不清楚調(diào)脂治療的首要目標v26.4%僅依據(jù)化驗單參考值范圍判斷血脂異常僅依據(jù)化驗單參考值范圍判斷血脂異常v20.5%認為血脂達標后即可減量或停藥認為血脂達標后即可減量或停藥v42.2%不進行療效監(jiān)測不進行療效監(jiān)測( ( 2004年中國膽固醇教育計劃，年中國膽固醇教育計劃，3000余名各級醫(yī)師血脂異常規(guī)范化治療調(diào)

14、查資料余名各級醫(yī)師血脂異常規(guī)范化治療調(diào)查資料) )n 1999年年4月月1日至日至2001年年3月月31日，加拿大、渥太華日，加拿大、渥太華來自來自102家醫(yī)院急診的家醫(yī)院急診的7,285例急性心梗生存者的例急性心梗生存者的出院后隨訪出院后隨訪n 使用傾向分數(shù)統(tǒng)計方法，將人群使用他汀的傾向使用傾向分數(shù)統(tǒng)計方法，將人群使用他汀的傾向五等分五等分( (傾向性分別為傾向性分別為7.8% 、18.9%、30.1%、51、73.8%）n 評估評估3年的全因死亡與提高院外他汀處方的關(guān)系年的全因死亡與提高院外他汀處方的關(guān)系A(chǔ)m Heart J 2006;151:969-75院外他汀處方率的變化院外他汀處方率

15、的變化避免死亡人數(shù)避免死亡人數(shù)/ /年年7.8% 35.6%837.8% 70186所有所有AMI人群提高至人群提高至70312渥太華地區(qū)人群分析：渥太華地區(qū)人群分析：2002年渥太華地區(qū)估計有年渥太華地區(qū)估計有18,257名名AMI患者，其中患者，其中3651名處在處方他汀的最低分位數(shù)名處在處方他汀的最低分位數(shù)Am Heart J 2006;151:969-75小小 結(jié)結(jié)v患者他汀治療依從性差患者他汀治療依從性差v醫(yī)患雙方對應(yīng)用他汀的認識嚴重不足醫(yī)患雙方對應(yīng)用他汀的認識嚴重不足主要內(nèi)容主要內(nèi)容v2002年年8月，美國心臟病學(xué)會月，美國心臟病學(xué)會/ /美國心臟協(xié)會美國心臟協(xié)會/ /美國美國國家

16、心、肺、血研究所（國家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）發(fā)）發(fā)布了關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議布了關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議v2006年年4月他汀安全評估工作組在美國心臟病學(xué)雜月他汀安全評估工作組在美國心臟病學(xué)雜志上發(fā)表了關(guān)于他汀安全性的最后結(jié)論和推薦，志上發(fā)表了關(guān)于他汀安全性的最后結(jié)論和推薦，以及系列專題報告以及系列專題報告 他汀治療十余年的循證歷程證明他汀治療十余年的循證歷程證明: :應(yīng)用他汀應(yīng)用他汀治療是安全的治療是安全的v肝臟功能的影響肝臟功能的影響? ?v肌肉系統(tǒng)的影響肌肉系統(tǒng)的影響? ?v腎臟功能的影響腎臟功能的影響? ?v神經(jīng)系統(tǒng)的影響神經(jīng)系統(tǒng)的

17、影響? ?v易發(fā)的腫瘤危險易發(fā)的腫瘤危險? ?轉(zhuǎn)氨酶升高水平轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率發(fā)生率1-3xULN20%3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%范建高范建高 等等. .他汀類藥物在脂肪肝防治中的應(yīng)用及安全性他汀類藥物在脂肪肝防治中的應(yīng)用及安全性v他汀治療的共性特征：劑量依賴性他汀治療的共性特征：劑量依賴性v絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高3xULN3xULNv見于開始治療或增大劑量的頭見于開始治療或增大劑量的頭3 3個月內(nèi)個月內(nèi)v絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系與肝功能衰竭無明確關(guān)系Isolat

18、ed elevations of amino transferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C)v肝衰罕見（百萬分之一），并不高于普通肝衰罕見（百萬分之一），并不高于普通對照人群對照人群v肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報道他汀可引肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報道他汀可引起遺傳易感個體

19、的肝臟自身免疫攻擊起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊v在在1990-2002年全美年全美51741例肝移植患者中，例肝移植患者中，僅僅3 3例可能為他汀相關(guān)肝衰竭例可能為他汀相關(guān)肝衰竭注意：肝酶持續(xù)異常和嚴重肝損的原因注意：肝酶持續(xù)異常和嚴重肝損的原因更可能與他汀無關(guān)！更可能與他汀無關(guān)！與他汀有關(guān)的與他汀有關(guān)的肝酶異常肝酶異常減量減量/ /停藥停藥, ,肝酶多能恢復(fù)正常肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，即使不調(diào)整劑量，70%70%可自行下降可自行下降( (一過性肝酶異常一過性肝酶異常) )肝酶增高，繼續(xù)使用他汀肝酶增高，繼續(xù)使用他汀, ,至今尚無引起肝衰竭的報道至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他

20、汀使用大劑量他汀, ,無證據(jù)表明與明顯肝損傷無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)及肝衰竭有關(guān)病情評估病情評估v是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高? ?v是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常? ?v是否合并肝功能不全癥象是否合并肝功能不全癥象? ?原因分析原因分析v 他汀藥物相關(guān)肝臟損害？他汀藥物相關(guān)肝臟損害？v 肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？v 膽胰疾病急性發(fā)作？膽胰疾病急性發(fā)作？v 病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？v正確對待轉(zhuǎn)氨酶升高正確對待轉(zhuǎn)氨酶升高v警惕重癥肝炎警惕重癥肝炎/ /肝衰竭肝衰竭

21、v加強代謝紊亂的控制加強代謝紊亂的控制v避免增加肝臟負擔，如戒酒、減肥避免增加肝臟負擔，如戒酒、減肥v聯(lián)合使用保肝藥物聯(lián)合使用保肝藥物v停用可疑損肝藥物停用可疑損肝藥物v加強監(jiān)測、評估加強監(jiān)測、評估他汀治療過程中的監(jiān)測他汀治療過程中的監(jiān)測- -國外國外肝臟安全性檢查：肝臟安全性檢查：基線檢查：開始治療前復(fù)查：開始治療后12周或劑量增加后12周沒有科學(xué)依據(jù)支持長期監(jiān)測的沒有科學(xué)依據(jù)支持長期監(jiān)測的必要性，因為肝酶監(jiān)測并不能必要性，因為肝酶監(jiān)測并不能提供臨床益處，反而有可能造提供臨床益處，反而有可能造成不適當?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M用成不適當?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M用Am J Cardiol 2006;97suppl:

22、77C81C Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94CvFDA AERS數(shù)據(jù)庫：每數(shù)據(jù)庫：每100萬萬他汀處方腎功能衰竭他汀處方腎功能衰竭報告率是例報告率是例 v大規(guī)模臨床試驗（大規(guī)模臨床試驗（CARE、LIPID和和WOSCOPS）報道：他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比報道：他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近例相近vFDA 幾乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀引起急性腎損傷的證據(jù)幾乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀引起急性腎損傷的證據(jù)v大型臨床試驗發(fā)現(xiàn)大型臨床試驗發(fā)現(xiàn), ,他汀改善肌酐指標他汀改善肌酐指標, ,具有腎臟具有腎臟保護性效果保護性效果他汀對腎臟的影響他汀對腎臟的影響v建議啟動治療前評

23、價腎功能，但在他汀治療期建議啟動治療前評價腎功能，但在他汀治療期間，不必要因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進行血清肌間，不必要因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進行血清肌酐和蛋白尿的測定酐和蛋白尿的測定v他汀治療時，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌他汀治療時，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些病例，按照處方信息，需要調(diào)整他汀劑量病例，按照處方信息，需要調(diào)整他汀劑量NLANLA關(guān)于腎臟功能與他汀安全性的推薦關(guān)于腎臟功能與他汀安全性的推薦v他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況考慮劑量調(diào)整因，視情況考慮劑量調(diào)整v慢性腎臟疾病并不忌用他汀。然而，應(yīng)根據(jù)慢性腎臟疾病并不忌用他汀。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴重程度，調(diào)整某些他汀劑量。腎功能不全的嚴重程度，調(diào)整某些他汀劑量。 根據(jù)腎功能調(diào)整他汀劑量根據(jù)腎功能調(diào)整他汀劑量 藥物藥物 GFR ( (mL/min/1.73