乙肝病毒免疫反應(yīng)

1、1乙肝病毒感染乙肝病毒感染 免疫系統(tǒng)反應(yīng)？免疫系統(tǒng)反應(yīng)？免疫學(xué)討論課免疫學(xué)討論課乙型肝炎的發(fā)病機理乙型肝炎的發(fā)病機理n如果機體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識別乙肝病毒，攻擊已感染如果機體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細胞并清除之病毒的肝細胞并清除之 急性乙肝急性乙肝n如果機體的免疫功能被激活，但處于低下狀態(tài)，機體對已感染病毒的肝細如果機體的免疫功能被激活，但處于低下狀態(tài)，機體對已感染病毒的肝細胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全清除之，導(dǎo)致肝組織慢性炎癥胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全清除之，導(dǎo)致肝組織慢性炎癥 慢性乙肝慢性乙肝n如果機體的免疫功能處于耐受狀態(tài)，不能識別乙

2、肝病毒，因此不攻擊已感如果機體的免疫功能處于耐受狀態(tài)，不能識別乙肝病毒，因此不攻擊已感染病毒的肝細胞，病毒與人體染病毒的肝細胞，病毒與人體“和平共處和平共處” 乙肝病毒攜帶者乙肝病毒攜帶者乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細胞的病變，只是在乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細胞的病變，只是在肝細胞內(nèi)生存、復(fù)制，其所復(fù)制的抗原表達在肝細胞膜上，激發(fā)人體肝細胞內(nèi)生存、復(fù)制，其所復(fù)制的抗原表達在肝細胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認，并發(fā)生反應(yīng)。的免疫系統(tǒng)來辨認，并發(fā)生反應(yīng)。3n保護性應(yīng)答保護性應(yīng)答 天然免疫天然免疫 特異性免疫特異性免疫n免疫耐受免疫耐受n免疫損傷免疫損傷機體對乙肝機

3、體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答乙肝疫苗的免疫應(yīng)答天然免疫天然免疫 IFN抗病毒（抗病毒（IFN- 、 ), 激活激活NK(IFN- ） NK 殺傷病毒感染細胞，殺傷病毒感染細胞，ADCC特異性免疫特異性免疫 細胞免疫細胞免疫:CD8+CTL 殺傷病毒感染細胞殺傷病毒感染細胞 體液免疫體液免疫: Ab 中和作用，調(diào)理作用中和作用，調(diào)理作用機體對乙肝機體對乙肝V/乙肝疫苗的保護性免疫應(yīng)答乙肝疫苗的保護性免疫應(yīng)答免免疫疫防防御御天然免疫天然免疫屏障結(jié)構(gòu)屏障結(jié)構(gòu)體表屏障：物理、化學(xué)、生物屏障體表屏障：物理、化學(xué)、生物屏障內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障吞噬細胞：中性粒細胞、單核

4、吞噬細胞：中性粒細胞、單核/巨噬細胞巨噬細胞NK、T、B-1、肥大細胞、肥大細胞、NKT體液中的抗菌物質(zhì)：補體、防御素、炎性介質(zhì)體液中的抗菌物質(zhì)：補體、防御素、炎性介質(zhì)適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫黏膜免疫系統(tǒng)黏膜免疫系統(tǒng)體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體細胞免疫細胞免疫CTL TDTH及其釋放的及其釋放的CK6MenuFB9Acquired immunity: the key playersA ntibody SecretionB Lym phocytesC ytokine secretionC D 4+ T lym phocytes(Th)Infected

5、cell lysisC D 8+ T lym phocytes(C TL)A ntigen-presenting cell(A PC )10 抗抗 原原 遞遞 呈呈n外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Virus的衣殼蛋白被的衣殼蛋白被APC攝取處理，以攝取處理，以MHC II類分子遞呈給類分子遞呈給CD4+T細胞；細胞； n內(nèi)源性抗原：肝炎病毒感染宿主細胞后內(nèi)源性抗原：肝炎病毒感染宿主細胞后合成的蛋白，以合成的蛋白，以MHC I類分子遞呈給類分子遞呈給CD8+T細胞識別；細胞識別；11活化增殖分化活化增殖分化nCD4+T 細胞活化增殖分化細胞活化增殖分化為為T

6、h1和和Th2nTh2輔助輔助B細胞活化增殖分化細胞活化增殖分化nTh1輔助輔助CD8 + T細胞活化增殖和分化細胞活化增殖和分化12效效 應(yīng)應(yīng) 階階 段段n體液免疫應(yīng)答效應(yīng)體液免疫應(yīng)答效應(yīng): 中和、調(diào)理、中和、調(diào)理、ADCCnCTL效應(yīng)效應(yīng)nTh1效應(yīng)效應(yīng):分泌細胞因子分泌細胞因子細胞免疫細胞免疫nVirus 多為胞內(nèi)寄生，抗體無法作用，此時主要由細胞免疫發(fā)揮作用。多為胞內(nèi)寄生，抗體無法作用，此時主要由細胞免疫發(fā)揮作用。n胞內(nèi)合成的病毒蛋白（利用宿主細胞成分）為內(nèi)源性抗原，感染的細胞胞內(nèi)合成的病毒蛋白（利用宿主細胞成分）為內(nèi)源性抗原，感染的細胞即成標靶。即成標靶。n部分病毒抗原可直接感染部分

7、病毒抗原可直接感染APC，可經(jīng)兩種方式提呈（交叉提呈機制），可經(jīng)兩種方式提呈（交叉提呈機制） CD8+T細胞的活化機制細胞的活化機制; CD8+T增殖分化為增殖分化為CTL遷移遷移殺傷靶細胞殺傷靶細胞14 T T細胞特異性識別抗原細胞特異性識別抗原（一）（一）APCAPC向向T T細胞遞呈抗原的一般過程細胞遞呈抗原的一般過程* * 外源性抗原（早期，完整外源性抗原（早期，完整VirusVirus的衣殼蛋白）的遞呈的衣殼蛋白）的遞呈- -以以抗原肽抗原肽-MHCII-MHCII復(fù)合物形式表達，供復(fù)合物形式表達，供CD4+ThCD4+Th細胞識別；細胞識別；* * 內(nèi)源性抗原的（病毒感染宿主細胞后

8、合成的蛋白）遞呈內(nèi)源性抗原的（病毒感染宿主細胞后合成的蛋白）遞呈- -以抗原肽以抗原肽-MHC I-MHC I復(fù)合物形式表達，供復(fù)合物形式表達，供CD8+ThCD8+Th細胞識別；細胞識別；15 * * T T細胞特異性識別細胞特異性識別抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子分子復(fù)合物。復(fù)合物。 TCRTCR鏈鏈同時識別同時識別APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T細胞表位細胞表位) )APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性) )（二）（二）APCAPC與與T T細胞的相互作用細胞的相互作用* * T T細胞和細胞和APCAPC表面共刺激分子的相互作用表面共刺

9、激分子的相互作用* * 作用地點：作用地點：淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū)淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū)16T T細胞活化和增殖、分化細胞活化和增殖、分化 1. 1. 共同機制共同機制 * * TCR TCR的雙識別的雙識別 TCRTCR識別識別特異性肽特異性肽及與肽結(jié)合的及與肽結(jié)合的MHCMHC分子分子 * * T T細胞活化的雙信號細胞活化的雙信號 TCR-pMHCTCR-pMHC第一信號第一信號（CD4/CD8CD4/CD8共受體參與）共受體參與） APC/TAPC/T細胞細胞間共刺激分子結(jié)合間共刺激分子結(jié)合第二信號第二信號 * * T T細胞充分活化和增殖依賴細胞因子參與細胞充分活化和增殖依賴細胞因子參與17 T T

10、細胞活化、增殖和分化細胞活化、增殖和分化一、一、CD4+TCD4+T細胞的活化細胞的活化（1 1）活化信號）活化信號1 (1 (抗原識別信號抗原識別信號) )* * Th Th細胞表面細胞表面TCRTCR特異性識別抗原肽特異性識別抗原肽-MHCII-MHCII復(fù)合物復(fù)合物產(chǎn)生的信號產(chǎn)生的信號( (由由CD3CD3分子傳導(dǎo)分子傳導(dǎo)) )。（2 2）活化信號）活化信號2 (2 (協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號) )* * APC APC表面粘附分子與表面粘附分子與T T細胞表面相應(yīng)配體細胞表面相應(yīng)配體( (如如B7-B7-CD28CD28分子等分子等) )結(jié)合，促進結(jié)合，促進APCAPC與與T T細胞直

11、接接觸，產(chǎn)生細胞直接接觸，產(chǎn)生T T細胞活化的協(xié)同刺激信號。細胞活化的協(xié)同刺激信號。（3 3）細胞因子）細胞因子(IL-1(IL-1等等) )T T細胞細胞活化信號活化信號1 1（抗原識別信號）（抗原識別信號）T T細胞細胞活化信號活化信號2 2（協(xié)同刺激信號）（協(xié)同刺激信號）19二、二、CD4+TCD4+T細胞的增殖分化細胞的增殖分化多種細胞因子參與多種細胞因子參與T T細胞增殖和分化過程。細胞增殖和分化過程。增殖：增殖：IL-2IL-2等；等；分化：分化：IL-4IL-4、IL-12IL-12等。等。21CD4CD4+Th1Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答TDTD抗原抗原

12、APCAPC攝取、處理、提呈抗原攝取、處理、提呈抗原 + Th+ Th細胞細胞活化信號活化信號1 1TCR/TCR/肽肽-MHC-II, -MHC-II, CD4-MHC-II CD4-MHC-II ThTh細胞活化增殖分化成細胞活化增殖分化成Th1Th1細胞細胞活化信號活化信號2 2 B7/CD28B7/CD28協(xié)同刺激分子協(xié)同刺激分子分泌細胞因子分泌細胞因子活化巨噬細胞活化巨噬細胞靜止巨噬細胞靜止巨噬細胞分泌炎性因子分泌炎性因子遲發(fā)型超敏反應(yīng)（遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTHDTH）活化活化APCAPC釋放釋放細胞因子細胞因子趨化、激活淋巴細胞趨化、激活淋巴細胞促進白細胞促進白細胞的血管滲出的血管滲

13、出22 ( (一一) Th) Th細胞非依賴性細胞非依賴性 病毒感染的病毒感染的DCDC直接激活直接激活CD8+TCD8+T細胞，無須細胞，無須ThTh細胞輔助細胞輔助。三、三、CD8+T細胞的活化、增殖和分化細胞的活化、增殖和分化 ( (二二) Th) Th細胞依賴性細胞依賴性 病毒抗原從宿主病毒抗原從宿主cellcell脫落，以可溶性抗原被脫落，以可溶性抗原被APCAPC攝取；攝??； * * 交叉提呈交叉提呈：APCAPC表面同時存在抗原肽表面同時存在抗原肽-MHC-I-MHC-I類分子復(fù)合物和抗原肽類分子復(fù)合物和抗原肽- -MHC-IIMHC-II類分子復(fù)合物；類分子復(fù)合物； * * C

14、D4+T CD4+T細胞和細胞和CD8+TCD8+T細胞細胞識別同一識別同一APCAPC所遞呈的特異性抗原；所遞呈的特異性抗原； * * CD4+T CD4+T細胞提供細胞提供協(xié)同刺激分子協(xié)同刺激分子或或IL-2IL-2，輔助，輔助CD8+TCD8+T細胞活化、增殖分細胞活化、增殖分化為細胞毒性化為細胞毒性T T細胞。細胞。TeTeTeTeTeTeTmTm活活化化 T細細胞胞的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)歸歸CTL連續(xù)殺傷靶細胞連續(xù)殺傷靶細胞25CD8CD8+ +TcTc細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答 APC APC攝取處理提呈攝取處理提呈 可溶性腫瘤或病毒抗原可溶性腫瘤或病毒抗原 CTL TCR C

15、TL TCR識別抗原肽識別抗原肽- -MHC-IMHC-I類分子復(fù)合物類分子復(fù)合物APC/CTLAPC/CTL粘附粘附分子對作用分子對作用CD4CD4+ +ThTh細胞活化細胞活化 CTLCTL活化增殖分化為效應(yīng)活化增殖分化為效應(yīng)CTLCTL脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶FasL/FasFasL/Fas靶細胞死亡靶細胞死亡活化信號活化信號活化信號活化信號2 21 1分泌細胞因子分泌細胞因子+ + 靶細胞靶細胞病毒感染的病毒感染的APCAPC活化信號活化信號1 21 2分泌細胞因子分泌細胞因子26體液免疫體液免疫nB cell 識別識別 乙肝乙肝V(衣殼蛋白）衣殼蛋白）/疫苗（

16、疫苗（HBsAg) (TD Ag), 需需Th2輔助。輔助。n B cell 與與 Th2 相互作用：相互作用： n初始初始Th識別識別DC遞呈的抗原肽遞呈的抗原肽-MHC II 復(fù)合物復(fù)合物效應(yīng)效應(yīng)Thn效應(yīng)效應(yīng)Th識別識別B細胞表面抗原肽細胞表面抗原肽-MHC II 復(fù)合物（復(fù)合物（ B cell的的BCR將將v抗原降抗原降解，形成解，形成B細胞表面抗原肽細胞表面抗原肽-MHC II 復(fù)合物，供復(fù)合物，供Th2 識別，兩者識別不識別，兩者識別不同表位）同表位） CD40L-CD40 提供提供B cell激活的信號激活的信號2。27 體液免疫體液免疫 B cell識別識別 乙肝乙肝V(衣殼蛋

17、白，衣殼蛋白，TD Ag), 需需Th2輔助輔助 提供信號提供信號2，及細胞因子（，及細胞因子（IL-4) Ab 中和作用；（大多數(shù)疫苗的效應(yīng)）中和作用；（大多數(shù)疫苗的效應(yīng)） 調(diào)理作用調(diào)理作用( Ab+ complement) ADCC28B細胞對細胞對TD-Ag的識別的識別* BCR直接識別抗原的直接識別抗原的B細胞表位；細胞表位；* BCR特異性結(jié)合抗原，通過內(nèi)化將其攝入，特異性結(jié)合抗原，通過內(nèi)化將其攝入，并將抗原降解為肽段，形成并將抗原降解為肽段，形成T細胞表位細胞表位-MHC-II類分子復(fù)合物；類分子復(fù)合物；* T、B細胞分別識別同一抗原的細胞分別識別同一抗原的T細胞表位和細胞表位和B

18、細胞表位，才能相互作用。細胞表位，才能相互作用。29BCR直接識別抗原的直接識別抗原的B細胞表位細胞表位30B細胞和細胞和T細胞識別同一抗原的不同表位細胞識別同一抗原的不同表位31一、一、B細胞活化細胞活化（一）活化信號（一）活化信號1 (抗原識別信號抗原識別信號)* BCR特異性結(jié)合抗原的特異性結(jié)合抗原的B細胞表位，啟動第一信細胞表位，啟動第一信號，并由號，并由Ig/Ig將信號傳遞到將信號傳遞到B細胞內(nèi)；細胞內(nèi)； * 共受體：共受體：CD21/CD19/CD81（二）活化信號（二）活化信號2 (共刺激信號共刺激信號)* T、B細胞分別識別細胞分別識別TD-Ag的的T細胞表位和細胞表位和B細胞

19、細胞表位，使表位，使Th2細胞對抗原特異性細胞對抗原特異性B細胞予以輔助細胞予以輔助；* 活化活化Th2與與B細胞間共刺激分子相互作用細胞間共刺激分子相互作用(如如CD40L/CD40)；（三）細胞因子（三）細胞因子(IL-1、 IL-4等等)發(fā)生部位發(fā)生部位：外周淋巴組織的：外周淋巴組織的T T細胞區(qū)細胞區(qū)32Th細胞輔助細胞輔助B細胞細胞活化、增殖、分化活化、增殖、分化33Bidirectional T-B cell interaction34（一）活化（一）活化B細胞的轉(zhuǎn)歸細胞的轉(zhuǎn)歸*部分部分B細胞遷移至髓質(zhì)，增殖分化為可產(chǎn)生抗體的細胞遷移至髓質(zhì)，增殖分化為可產(chǎn)生抗體的漿細胞；漿細胞；*

20、部分部分B細胞遷移至初級淋巴濾泡，繼續(xù)增殖并形成細胞遷移至初級淋巴濾泡，繼續(xù)增殖并形成生發(fā)中心。生發(fā)中心。 二、二、B細胞的增殖、分化細胞的增殖、分化35* 體細胞高頻突變與體細胞高頻突變與Ig親和力成熟親和力成熟* 抗原受體編輯抗原受體編輯* 抗體類別轉(zhuǎn)換抗體類別轉(zhuǎn)換 （二）（二）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟細胞在生發(fā)中心的分化成熟3637Germinal center reaction 38* B細胞增殖分化細胞增殖分化漿細胞漿細胞骨髓骨髓分泌抗體分泌抗體* B細胞增殖分化細胞增殖分化記憶記憶B細胞細胞淋巴細胞再循環(huán)淋巴細胞再循環(huán) （三）生發(fā)中心發(fā)育成熟的（三）生發(fā)中心發(fā)育成熟的B細胞轉(zhuǎn)歸細

21、胞轉(zhuǎn)歸39Phase of the humoral immune response40* B細胞對細胞對TD抗原的識別抗原的識別* B細胞活化、增殖和分化細胞活化、增殖和分化* 體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律* B細胞應(yīng)答的效應(yīng)細胞應(yīng)答的效應(yīng)B細胞對細胞對TD-Ag的應(yīng)答的應(yīng)答41 特定抗原初次刺激機體所引發(fā)的應(yīng)答。特定抗原初次刺激機體所引發(fā)的應(yīng)答。* 須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體；須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體；* 產(chǎn)生抗體以產(chǎn)生抗體以IgM類為主；類為主；* 抗體親和力較低?？贵w親和力較低。初次免疫應(yīng)答初次免疫應(yīng)答（Primary immune response

22、）42同一抗原再次侵入機體，記憶性淋巴細胞可迅速、同一抗原再次侵入機體，記憶性淋巴細胞可迅速、高效、特異地產(chǎn)生應(yīng)答，此即再次免疫應(yīng)答。高效、特異地產(chǎn)生應(yīng)答，此即再次免疫應(yīng)答。* 記憶性記憶性B細胞作為細胞作為APC；* 潛伏期明顯縮短；潛伏期明顯縮短；* 抗體產(chǎn)量高抗體產(chǎn)量高,維持時間長；維持時間長；* 抗體以抗體以IgG為主，親和力高。為主，親和力高。再次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答（secondary immune response）43Primary and secondary humoral immune responses44初次應(yīng)答和再次應(yīng)答抗體濃度抗體濃度時間（天）時間（天）103總抗體

23、量總抗體量潛伏期潛伏期IgGIgM初次抗原刺激初次抗原刺激再次抗原刺激再次抗原刺激潛伏期潛伏期45* 中和作用中和作用* 免疫調(diào)理作用免疫調(diào)理作用* 激活補體激活補體* ADCC* 局部抗感染局部抗感染* 免疫損傷作用免疫損傷作用B B細胞應(yīng)答的效應(yīng)細胞應(yīng)答的效應(yīng)46Neutralization By Antiviral AntibodiesMechanisms of action of anti-HBs ?LiverYYYYRapid clearanceof infectionImprove antigen presentationImprove T cell responseYmFTPre

24、vent cell entryHBVAnti-HBsUptake via FcRAntibody production requires cooperationbetween macrophages, T cells and B cellsHLADP, DQ, DRTCRPeptide fragmentof antigenNon-response resides at the level of APC-TCR interaction49n保護性應(yīng)答保護性應(yīng)答 天然免疫天然免疫 特異性免疫特異性免疫n免疫耐受免疫耐受n免疫損傷免疫損傷機體對乙肝機體對乙肝V/乙肝疫苗的免疫應(yīng)答乙肝疫苗的免疫應(yīng)答50免免 疫疫 耐耐 受受n大多見于母胎傳播的病人，因胎兒期感染，故大多見于母胎傳播的病人，因胎兒期感染，故發(fā)生免疫耐受。發(fā)生免疫耐受。n病人表現(xiàn)病毒抗原陽性，很難治療。病人表現(xiàn)病毒抗原陽性，很難治療。n但病人無抗體、無肝功能損傷但病