林旭-清潔驗(yàn)證培訓(xùn)稿

1、林旭林旭 Email： Mobile：139-98828773 QQ: 913829868Slide Slide 1 1清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局-制藥企業(yè)質(zhì)量受權(quán)人制藥企業(yè)質(zhì)量受權(quán)人20142014年第一期年第一期 GMPGMP培訓(xùn)班培訓(xùn)班2014-04-22 2014-04-22 石家莊石家莊清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2 2 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局課程內(nèi)容第一部分：清潔驗(yàn)證涉及歷史事件第二部分：清潔及清潔驗(yàn)證-GMP規(guī)范/指南要求第三部分：驗(yàn)證管理體系（重點(diǎn)清潔驗(yàn)證）論述第四部分：

2、清潔驗(yàn)證技術(shù)方面討論第五部分：清潔驗(yàn)證各論篇清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 3 3 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第一部分清潔驗(yàn)證涉及歷史事件清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4 4 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局1 1、FDA 1988 FDA 1988 CholestyramineCholestyramine resin resin2 2、FDA FDA 19891992 vs. Barr Laboratories and the 19891992 vs. Barr Labor

3、atories and the WolinWolin Decision Decision3 3、Roches Roches ViraceptViracept( (維拉賽特錠維拉賽特錠) )4 4、ActavisActavis（阿特維斯）（阿特維斯） Totowa Totowa5 5、Novartis VaccinesNovartis Vaccines清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 5 5 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第二部分第二部分清潔及清潔驗(yàn)證-GMP規(guī)范/指南要求清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slid

4、e 6 6 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局CFDA GMP(2010CFDA GMP(2010修訂版修訂版)-)-關(guān)于清潔方法關(guān)于清潔方法/ /清潔驗(yàn)證的基本要求清潔驗(yàn)證的基本要求章章/ /附錄附錄節(jié)節(jié)條款編號(hào)條款編號(hào)簡(jiǎn)要概述簡(jiǎn)要概述第五章 設(shè)備 第四節(jié)使用和清潔 第84、85條強(qiáng)調(diào)清潔方法及清潔后存儲(chǔ)條件第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 第143條強(qiáng)調(diào)清潔方法需要經(jīng)過驗(yàn)證附錄 2 原料藥 第24條強(qiáng)調(diào)清潔方法驗(yàn)證的基本理念和要求清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 7 7 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局清潔驗(yàn)證指南清潔驗(yàn)證指南CFDAC

5、FDA2010 GMP2010 GMP原料藥實(shí)施指南原料藥實(shí)施指南FDAFDA清潔驗(yàn)證指南（清潔驗(yàn)證指南（7/937/93）Validation of Cleaning Processes (7/93)Validation of Cleaning Processes (7/93)GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSESGUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSESAPICAPIC活性藥物成分清潔驗(yàn)證指南（活性藥物成分清潔驗(yàn)證指南（20002000）Guidance on

6、 aspects ofGuidance on aspects ofcleaning validation in active pharmaceutical ingredient cleaning validation in active pharmaceutical ingredient Plants December 2000Plants December 2000PDAPDAPDA PDA 技術(shù)報(bào)告（技術(shù)報(bào)告（2929、4949）TR 29 Points to consider for cleaning validationTR 29 Points to consider for clea

7、ning validationTR49 Points to consider for biotechnology cleaning TR49 Points to consider for biotechnology cleaning validation validation 清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 8 8 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局GMPGMP驗(yàn)證的定義（驗(yàn)證的定義（1 1）v FDA cGMP驗(yàn)證定義： Validation is “Establishing documented evidence Establishin

8、g documented evidence that provides a high degree of assurance high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.”.（GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION 1987 ）v Process validation: Th

9、e collection and evaluation collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial productionprocess design stage through commercial production, which establishes establishes scientificscientific evidence evidence that a process is capable of consistently delivering qual

10、ity products. (Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011) 清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 9 9 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局v 歐盟cGMP 驗(yàn)證定義： Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process equipment, material, activity of sys

11、tem actually leads to the expected results 通過符合GMP原則的活動(dòng)來證明任何程序，工藝設(shè)備，物料，系統(tǒng)活動(dòng)實(shí)際上會(huì)導(dǎo)致預(yù)期的結(jié)果備注：QUALIFICATIONQUALIFICATIONAction of proving that any equipment works correctly and actually leads to the expected results. The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualificationGMPG

12、MP驗(yàn)證的定義（驗(yàn)證的定義（2 2）清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1010 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局v CFDA GMPCFDA GMP（20102010修訂版）修訂版） 驗(yàn)證定義：驗(yàn)證定義：（三十二）確認(rèn)（三十二）確認(rèn)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。（三十八）驗(yàn)證（三十八）驗(yàn)證證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。GMPGMP驗(yàn)證的定義（驗(yàn)證的定義（3 3）清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1111 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北

13、省食品藥品監(jiān)督管理局第三部分第三部分清潔驗(yàn)證管理體系-論述清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1212 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第一節(jié)第一節(jié)驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1313 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局驗(yàn)證文件層次劃分驗(yàn)證文件層次劃分驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1414 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局不同等級(jí)驗(yàn)證文件流程圖不同等級(jí)驗(yàn)證文件流程圖驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證

14、文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1515 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局 企業(yè)應(yīng)依據(jù)GMP法規(guī)、指南及結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品/生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，建立一份清潔驗(yàn)證主計(jì)劃或功能類似的文件，以指導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)內(nèi)部清潔驗(yàn)證活動(dòng)； 通常CVMP將作為企業(yè)清潔驗(yàn)證管理的最上層管理文件，但是有另外一種做法，即企業(yè)首先制定一份清潔驗(yàn)證方針（通常以SOP形式出現(xiàn)）對(duì)清潔驗(yàn)證做出原則性要求； 再基于清潔驗(yàn)證方針制定/編寫清潔驗(yàn)證主計(jì)劃，此做法更適合具有多個(gè)生產(chǎn)基地（跨地區(qū)、跨國(guó)）的制藥企業(yè)。1.1.清潔驗(yàn)證主計(jì)劃（清潔驗(yàn)證主計(jì)劃（CVMPCVMP）驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證

15、文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1616 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局清潔驗(yàn)證主計(jì)劃（清潔驗(yàn)證主計(jì)劃（CVMPCVMP）續(xù)）續(xù)模塊模塊1 1模塊模塊2 2模塊模塊3 3模塊模塊4 4模塊模塊5 5計(jì)劃目的 噴淋裝置覆蓋測(cè)試清潔驗(yàn)證實(shí)施階段定義基于清潔程序參數(shù)及日常使用的監(jiān)控參數(shù)建立設(shè)計(jì)空間日常監(jiān)控及驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)清潔程序適用范圍所使用的清潔系統(tǒng) (例如, CIP, COP,人工清潔) 清潔程序特定方法安慰劑程序使用變更控制及再驗(yàn)證要求職責(zé)指定清潔劑成分及作用原理中間體與成品清潔方法異同方面闡述設(shè)備保存方法研究參考文獻(xiàn)被驗(yàn)證設(shè)備列

16、表 清潔程序開發(fā)要求 非產(chǎn)品接觸表面的清潔驗(yàn)證策略，如凍干機(jī) 微生物污染（微生物負(fù)荷、內(nèi)毒素）術(shù)語、定義列表 生產(chǎn)清潔程序定義風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的使用，確定驗(yàn)證活動(dòng)的范圍 采樣技術(shù)清潔驗(yàn)證先決條件預(yù)清潔方法采用技術(shù)的培訓(xùn)污染物制備方法分析方法與清潔程序相關(guān)最差條件的定義和使用 (例如，流速、步驟持續(xù)時(shí)間) 使用產(chǎn)品專屬性及非專屬性方法的理論驗(yàn)證對(duì)象分組方法限度計(jì)算設(shè)備專用、共用及一次性使用方法驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1717 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局目的、責(zé)任人員; 清潔對(duì)象（設(shè)備）描述清潔程序; 檢測(cè)設(shè)

17、備清潔試驗(yàn)次數(shù)挑戰(zhàn)性條件選擇（殘留物、設(shè)備、清潔程序參數(shù)）2.2.清潔驗(yàn)證方案，包括以下基本部分：清潔驗(yàn)證方案，包括以下基本部分：采樣程序及相應(yīng)使用理由（可鏈接相關(guān)獨(dú)立文件）回收率數(shù)據(jù)分析方法可接受標(biāo)準(zhǔn)（包括偏差范圍）再驗(yàn)證要求必不可少：設(shè)備P&ID，并標(biāo)記取樣位置（棉簽、淋洗水）驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1818 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局 GMP檢查主要文件； 設(shè)備描述、清洗方法描述、取樣方法、回收率結(jié)果及接受標(biāo)準(zhǔn)的描述； 驗(yàn)證過程中發(fā)生的偏差、變更記錄及處理結(jié)果； 清潔驗(yàn)證結(jié)果闡述； 日常采樣測(cè)試

18、及標(biāo)準(zhǔn)的推薦（驗(yàn)證狀態(tài)維持的措施日常采樣測(cè)試及標(biāo)準(zhǔn)的推薦（驗(yàn)證狀態(tài)維持的措施/ /手段）手段） 附件：原始數(shù)據(jù)，包括計(jì)算 清潔驗(yàn)證產(chǎn)生的相關(guān)記錄（操作人員簽字、生產(chǎn)部門核對(duì)、QA部門審核、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人最終批準(zhǔn)）。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人最終批準(zhǔn)）。3.3.清潔驗(yàn)證報(bào)告清潔驗(yàn)證報(bào)告：驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 1919 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局4 4、清潔程序、清潔程序 詳細(xì)的清洗程序應(yīng)記錄在SOP中，制定SOP - 驗(yàn)證的先決條件，參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，確保每個(gè)操作人員都能以可

19、重復(fù)的方式對(duì)其清潔，并獲得相同的清潔效果。清潔規(guī)程的要點(diǎn)： 拆卸方法預(yù)洗/檢查要求清潔（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間） 裝配：按說明書、示意圖要求裝配干燥：明確方式和參數(shù)檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2020 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局驗(yàn)證文件的保存驗(yàn)證文件的保存藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（20102010年修訂）年修訂）第一百六十

20、二條第一百六十二條每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。長(zhǎng)期保存。 “長(zhǎng)期”如何理解和定義？驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件管理清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2121 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第二節(jié)第二節(jié)確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（20102010年修訂）年修訂

21、）第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2222 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局1、驗(yàn)證是工藝、設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)控制措施風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性證明手段和證據(jù)；證明手段和證據(jù)；2、驗(yàn)證范圍和程度完全基于被驗(yàn)證對(duì)象風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定。解析：確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 23

22、23 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)或驗(yàn)證范圍及程度風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)流程圖確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2424 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局影響系統(tǒng)定義：影響系統(tǒng)定義：1.1.直接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響，除需參照GEP 外還需進(jìn)行確認(rèn)。2. 2. 間接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無直接影響，但一般會(huì)對(duì)“直接影響”系統(tǒng)有支持作用，僅需遵守GEP。由于其可影響“直接影響”系統(tǒng)的性能和操作，因此：二者的分界點(diǎn)應(yīng)認(rèn)真評(píng)估應(yīng)保證通過“間接影響”的鏈接，“直接影響

23、”系統(tǒng)能夠檢測(cè)或阻止影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。3.3.無影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無影響，僅需遵循GEP。一個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和應(yīng)用范圍可以決定其是否有直接影響，因此，應(yīng)認(rèn)識(shí)設(shè)計(jì)的重要性，即“Design for Impact”影響設(shè)計(jì) 確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2525 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2626 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局p系統(tǒng)影響性評(píng)估（S

24、IA）： 評(píng)估系統(tǒng)的運(yùn)行、控制、報(bào)警和故障狀況對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響的過程。System Impact Assessment (SIA): The process of evaluating the impact of the operating, controlling, alarming, and failure conditions of a system on the quality of a product.p系統(tǒng)影響性評(píng)估將系統(tǒng)分為三類，即直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)。The impact assessment will be classified the system int

25、o three categories，such as direct impact system, indirect impact system and no impact system.p在進(jìn)行影響評(píng)估時(shí)，將根據(jù)7個(gè)問題對(duì)各設(shè)備/系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于任何一個(gè)設(shè)備/系統(tǒng)，7個(gè)問題中只要有一個(gè)問題的答案是“Yes”，就將該設(shè)備/系統(tǒng)歸類為直接影響的系統(tǒng)。Impact of a equipment/system will be assessed according to the following 7 questions. For any equipment/system, if the answer

26、 is “yes” to any of the 7 questions, the component is classified as direct impact systemSystemImpactAssessment(SIA)清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2727 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局SystemImpactAssessment(SIA)1 1系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸？ Does the system have direct contact with the product or process stream?2

27、2系統(tǒng)是否提供一種輔料，或系統(tǒng)是否生產(chǎn)（或直接接觸）某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑？ Does the system provide an excipient, or does the system produce (or come in direct contact with) an ingredient, raw material or solvent that comes in contact with the process?3 3系統(tǒng)是否用于建立或控制生產(chǎn)環(huán)境中的重要或關(guān)鍵工藝參數(shù)？ Does the system establish or control critical or

28、key process parameters of the manufacturing environment?4 4系統(tǒng)是否是一種能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)，而且沒有可以用于對(duì)控制系統(tǒng)性能進(jìn)行單獨(dú)驗(yàn)證的系統(tǒng)？ Is the system a process control system that affects the products quality and there is no system for independent verification of control system performance in place?5 5系統(tǒng)是否用于清潔或滅菌操作？ Is the sys

29、tem used in cleaning or sterilizing operations?6 6 系統(tǒng)是否提供用于判定產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)？ Does the system provide data that is used to determine if a product should be accepted or rejected?7 7系統(tǒng)是否用于保持產(chǎn)品狀態(tài)，例如產(chǎn)品質(zhì)量？Does the system preserve product status, such as product quality?清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2828 河北

30、省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局部件關(guān)鍵性評(píng)估(CCA)(CCA)：通過對(duì)：通過對(duì)“直接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)”的關(guān)鍵性部件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定其在整個(gè)系統(tǒng)中的風(fēng)險(xiǎn)程度，并建議控制措施降低其風(fēng)險(xiǎn)。并建議控制措施降低其風(fēng)險(xiǎn)。Component Criticality Assessment: Component Criticality Assessment: The component criticality assessment is used to assess the risks associated to the critical components of direct impa

31、ct systems to determine their risk levels in the entire system and to propose control measures to reduce these risks.CriticalComponentAssessment(CCA)清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 2929 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局通過評(píng)估, 部件都?xì)w類為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種.According to the assessment, components will be classified as cri

32、tical or not critical. 這種歸類將根據(jù)下列問題進(jìn)行.The classification is going to be done based on the following questions. 七個(gè)問題中只要有一個(gè)問題的答案是“Yes”，就將該部件歸類為關(guān)鍵的部件。If the answer is “yes” to any of the 7 questions, the component is classified as critical.CriticalComponentAssessment(CCA)清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Sl

33、ide 3030 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局CriticalComponentAssessment(CCA) 1-部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？Does the component have direct contact with the product, product ingredients or product inner packaging? 2-與產(chǎn)品接觸的設(shè)備在清洗或消毒時(shí)需要使用溶劑，部件是否與這些溶劑或/和這些溶劑的配料有接觸？Is the component in contact with solvent, or/and their in

34、gredients, used to clean or to sterilize equipment in contact with the product? 3-部件的正常操作或控制對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響？Does the normal operation or control of the component have a direct effect on product quality orefficacy? 4-部件是否用于獲得，維護(hù)或測(cè)量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對(duì)控制系統(tǒng)性能無獨(dú)立的驗(yàn)證？Does the component/function control

35、critical process elements that may affect product quality without independent verification of the control system performance? 5-部件的故障或報(bào)警是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接影響？Does the failure or alarm of the component/function have a direct effect on product quality or efficacy? 6-從部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文件的一部分？Is t

36、he information from this component recorded as part of the batch record, lot release data, or other GMP related documentation? 7- 部件用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？Is the component used to create or preserve a critical status of system?清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 3131 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局工藝參數(shù)關(guān)鍵性決策樹CPP+

37、KPPCPP+KPP清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 3232 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)部件關(guān)鍵性評(píng)估的結(jié)果，對(duì)關(guān)鍵性部件要繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。A further risk assessment will be performed for the critical components based on the component criticality assessment results.工具Tools:潛在失效模式與影響分析(FMEA)Potential Failure Mode and Effects Analysis確認(rèn)

38、或驗(yàn)證程度確認(rèn)或驗(yàn)證程度確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 3333 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局Overviewofatypicalqualityriskmanagementprocess確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 3434 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 3535 河北

39、省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來決定所需采用的適宜控制方法。具有一系列的選項(xiàng)來根據(jù)所確定的風(fēng)險(xiǎn)提供所需要的控制方法。其中包括但并不僅限于如下項(xiàng)目?jī)?nèi)容：The output of the risk assessment process isused to decide upon appropriate controls. A range of options is available to provide the required control depending on the identified risk.These include, but are not

40、 limited to:工藝設(shè)計(jì)或系統(tǒng)設(shè)計(jì)的更改Process design or system design changes 外部規(guī)程的應(yīng)用The application of external rules 增加技術(shù)規(guī)格的詳細(xì)信息或格式Increase the technical specifications for more informationor format 增加設(shè)計(jì)審查的數(shù)量和詳細(xì)程度Increase the number and level of detail of design reviews 增加檢查確認(rèn)工作的程度或力度增加檢查確認(rèn)工作的程度或力度Increase the

41、extent or strength in the inspection and verification Increase the extent or strength in the inspection and verification activitiesactivities確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 3636 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局案例分析清潔驗(yàn)證與檢查評(píng)估矩陣表清潔驗(yàn)證與檢查評(píng)估矩陣表 確認(rèn)確認(rèn)/ /驗(yàn)證驗(yàn)證VSVS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證-Cleaning valid

42、ationSlide Slide 3737 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局 非關(guān)鍵清潔程序：非直接接觸產(chǎn)品的“表面”（通常不必要驗(yàn)證）； 關(guān)鍵清潔程序：直接接觸產(chǎn)品的表面、多產(chǎn)品用途的設(shè)施（需要做驗(yàn)證）。清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 3838 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局v Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerati

43、onshouldbegiventonon-contactparts.v Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.v 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮。v 設(shè)備使用至清潔的時(shí)間，已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間應(yīng)被驗(yàn)證。并確定清潔的“間隔”和清潔方法。歐盟GMP附錄-15清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlid

44、e Slide 3939 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局FDA FDA 清潔驗(yàn)證指南（清潔驗(yàn)證指南（7/93 7/93 ） 針對(duì)同一產(chǎn)品不同批次之間（原液生產(chǎn)中不同批次的中間體生產(chǎn)），企業(yè)針對(duì)同一產(chǎn)品不同批次之間（原液生產(chǎn)中不同批次的中間體生產(chǎn)），企業(yè)僅需要執(zhí)行僅需要執(zhí)行“目檢合格目檢合格”的清潔確認(rèn)，的清潔確認(rèn)，無需清潔驗(yàn)證。無需清潔驗(yàn)證。 FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 7/93FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSE

45、S 7/93vDetermine the number of cleaning processes for each piece of equipment. Ideally, a piece of equipment or system will have one process for cleaning, however this will depend on the products being produced and whether the cleanup occurs between batches of the same product (as in a large campaig

46、n) or between batches of different products. When the cleaning process is used only between batches of . When the cleaning process is used only between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk

47、process) the firm need only meet a criteria of, visibly clean bulk process) the firm need only meet a criteria of, visibly clean for the equipment. for the equipment. Such between batch cleaning processes do not Such between batch cleaning processes do not require validationrequire validation. .清潔驗(yàn)證

48、覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4040 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局FDAFDA檢查員指南：藥品生產(chǎn)檢查程序檢查員指南：藥品生產(chǎn)檢查程序7356.002 2/1/2002 7356.002 2/1/2002 設(shè)施及設(shè)備章節(jié)設(shè)施及設(shè)備章節(jié)：1 1）污染物，包括污物、微生物、內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)或藥物化學(xué)成份）污染物，包括污物、微生物、內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)或藥物化學(xué)成份，空氣懸空氣懸浮粒子或來自非潔凈設(shè)備浮粒子或來自非潔凈設(shè)備；2 2）非專用設(shè)備清潔驗(yàn)證失敗模式）非專用設(shè)備清潔驗(yàn)證失敗模式；因此缺乏專用設(shè)

49、備清潔程序有效性證明。因此缺乏專用設(shè)備清潔程序有效性證明。Compliance Program Guidance Manual for FDA Staff: Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002 2/1/2002Facilities and Equipment1) Contamination with filth, objectionable microorganisms, toxic chemicals or other drug chemicals, or a reasonable potential for contaminati

50、on, with demonstrated avenues of contamination, such as airborne or through unclean equipment2) Pattern of failure to validate cleaning procedures for non-dedicated equipment. Lack of demonstration of effectiveness of cleaning for dedicated equipment清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSl

51、ide Slide 4141 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4242 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局1、企業(yè)2012 年驗(yàn)證主計(jì)劃中只列有工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證工作的名稱，無具體界定驗(yàn)證受控內(nèi)容;2、企業(yè)未以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式確定確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍；3、清潔驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不完善，驗(yàn)證報(bào)告中數(shù)據(jù)不全。第三節(jié)第三節(jié) GMPGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)- -案例分析案例分析清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4343

52、 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第四節(jié)第四節(jié)清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證-基本流程基本流程清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4444 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局開發(fā)活動(dòng)驗(yàn)證范圍研究期臨床商商業(yè)業(yè)化化生生產(chǎn)產(chǎn)期臨床期臨床藥品研究過程遵循的法規(guī)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）良好研究規(guī)范（GRP）藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥品非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4545 河北省食品

53、藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局FDA Guidance for Industry Process Validation: FDA Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011General Principles and Practices 2011清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4646 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)階階段段實(shí)實(shí)施施階階段段維維護(hù)護(hù)階階段段文文

54、 件件 流流 程程識(shí)別驗(yàn)證需求風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)識(shí)別CQAs和CPPs開發(fā)計(jì)劃實(shí)驗(yàn)階段研究中試規(guī)模研究生產(chǎn)規(guī)模研究清潔SOP（草案）清潔工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開發(fā)/轉(zhuǎn)移報(bào)告驗(yàn)證計(jì)劃最終檢測(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)分析方法及回收率研究確定取樣點(diǎn)確定挑戰(zhàn)試驗(yàn)清潔驗(yàn)證方案培訓(xùn)驗(yàn)證實(shí)施分析結(jié)果/調(diào)查報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證維護(hù)計(jì)劃驗(yàn)證維護(hù)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)趨勢(shì)定期驗(yàn)證/維護(hù)回顧改善清潔工藝藝清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4747 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局SETP 1 ASETP 1 A、B B、C C、D D試驗(yàn)研究階段試驗(yàn)研究階段驗(yàn)證實(shí)

55、施驗(yàn)證實(shí)施Marketing InnovationMarketing Innovation準(zhǔn)備階段準(zhǔn)備階段SETP 3 ASETP 3 A、B B、C C、D DSETP 2 ASETP 2 A、B B、C C清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4848 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局清潔程序設(shè)計(jì)階段清潔程序設(shè)計(jì)階段清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 4949 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局每

56、一步驟所清潔的目的及達(dá)到清潔效果！清潔程序開發(fā)階段清潔程序開發(fā)階段清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 5050 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局說明step2存在缺陷Dirty hold time清潔程序驗(yàn)證實(shí)施階段清潔程序驗(yàn)證實(shí)施階段清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 5151 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局提問：如何能夠使驗(yàn)證工作在高效率、科學(xué)實(shí)施的前提下，最大可能地大幅度降低驗(yàn)證耗費(fèi)（人力

57、、物力、時(shí)間、資金）？答案：分組分組/ /家族家族/ /括號(hào)法括號(hào)法Grouping /Family approachGrouping /Family approach、BracketingBracketing清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 5252 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局分組法分組法/ /家族方法家族方法 Grouping/Family Approach/BracketingGrouping/Family Approach/Bracketingv 分組法是一項(xiàng)依據(jù)相近產(chǎn)品和或設(shè)備

58、相近產(chǎn)品和或設(shè)備合并考慮的驗(yàn)證策略。驗(yàn)證僅對(duì)組內(nèi)有代表性代表性的對(duì)象進(jìn)行驗(yàn)證。組內(nèi)產(chǎn)品或設(shè)備的“最差條件”作為“Representative”。v 分組的基本原理是依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)方法去掉不重要或無價(jià)值的驗(yàn)證工作。分組的基本要求是被清潔的產(chǎn)品或設(shè)備使用相同的清潔程序使用相同的清潔程序清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 5353 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局v 分組法分組法/ /家族方法家族方法- -產(chǎn)品分組產(chǎn)品分組 Grouping/Family Approach-Product GroupingG

59、rouping/Family Approach-Product Groupingv 前提條件：設(shè)備相同、清潔工藝相同前提條件：設(shè)備相同、清潔工藝相同p 產(chǎn)品可清潔性-最差條件（最難清潔、限度低）p 最差條件下確定的接受標(biāo)準(zhǔn)，同樣滿足其他產(chǎn)品p 執(zhí)行驗(yàn)證方案,至少三個(gè)批次試驗(yàn)p 驗(yàn)證結(jié)論，挑戰(zhàn)性產(chǎn)品能夠通過測(cè)試，這意味著其他產(chǎn)品清潔效果的可靠性清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 5454 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局ADCB在同一設(shè)備上生產(chǎn)產(chǎn)品和工藝使用相同的清潔程序產(chǎn)品性質(zhì)相似有代表性的產(chǎn)品

60、-最難清潔的特性.-不需要單獨(dú)的驗(yàn)證，采用最差條件即可接受和有道理 分組法分組法/ /家族方法家族方法- -產(chǎn)品分組產(chǎn)品分組 Grouping/Family Approach-Product GroupingGrouping/Family Approach-Product Grouping清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔驗(yàn)證-Cleaning validationSlide Slide 5555 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清潔問題顏色香味與味道批量A10ug/ml易溶無無10%B40ug/ml溶解無無20%C50ug/ml溶解無