EU-GMP第二部分培訓(xùn)講稿

1、EU-GMP 第二部分第二部分(2008年4月11日版)2011年年07月月EU-GMP第部分簡介 該部分指南在2000年11月是以EU-GMP第18附錄的形式公布，其體現(xiàn)歐盟對ICH （人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）Q7A的認(rèn)可，原料藥生產(chǎn)企業(yè)與GMP檢查部門自愿執(zhí)行。隨后又進(jìn)行了幾次增補，歐盟成員國一致認(rèn)為，原附錄18已構(gòu)成了詳細(xì)指南的基礎(chǔ)，因此將該指南作為了EU-GMP的第部分。 2008年進(jìn)行了修訂，將ICH的Q9質(zhì)量管理基本原則整合進(jìn)來，修訂了第二章質(zhì)量管理部分，引入一個新的質(zhì)量風(fēng)險管理章節(jié)第2.2節(jié)。2 質(zhì)量管理 2.1 原則 1. 制造中所涉及的所有人員都應(yīng)該對質(zhì)量負(fù)責(zé)。-全員

2、參與，崗位說明中應(yīng)明確質(zhì)量職責(zé)。 2.質(zhì)量管理體系中無論管理者還是員工都應(yīng)該積極參與，所有與質(zhì)量相關(guān)的活動都應(yīng)當(dāng)記錄。 3.質(zhì)量部門應(yīng)獨立于生產(chǎn)之外。但應(yīng)保證質(zhì)量管理有足夠的人員。 4 .應(yīng)當(dāng)具體指定授權(quán)放行中間體或原料藥的人員。 5 .任何與制訂的程序相偏離的偏差都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄并且加以解釋。對于關(guān)鍵性偏差，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并記錄調(diào)查過程和結(jié)論，調(diào)查過程中引入風(fēng)險管理。 6.在質(zhì)量部門沒有作出滿意完整評估之前，任何物料不能被放行或被使用，除非有恰當(dāng)?shù)脑诰€系統(tǒng)允許此種使用（10.20 有程序和記錄，可以在企業(yè)內(nèi)部轉(zhuǎn)移）。 7.有程序能夠保證在藥品出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷時，及時通知有關(guān)藥政管理部門。2 質(zhì)量管

3、理 2.2 風(fēng)險管理風(fēng)險管理 1 .為了可靠的達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)，必須有一個綜合地設(shè)計而且正確地實施的質(zhì)量體系，整合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，質(zhì)量控制和質(zhì)量風(fēng)險管理。 2.質(zhì)量風(fēng)險管理是一個用于藥品質(zhì)量風(fēng)險評估，控制，交流與審核的系統(tǒng)過程?？勺銮罢靶曰蚧仡櫺詰?yīng)用。 3.質(zhì)量風(fēng)險管理系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保證： -基于科學(xué)知識過程經(jīng)驗評價質(zhì)量風(fēng)險，并最終與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)； -質(zhì)量風(fēng)險管理的工作，正式程度與文件水平應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險水平相一致。2 質(zhì)量管理程序： 啟動風(fēng)險管理程序風(fēng)險的識別風(fēng)險的分析風(fēng)險的評估接受風(fēng)險風(fēng)險降低風(fēng)險溝通風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果 風(fēng)險評估風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險控制風(fēng)險審核接受風(fēng)險風(fēng)險審核風(fēng)險審核風(fēng)險管理

4、工具風(fēng)險管理工具可接受可接受不可接受不可接受風(fēng)險溝通風(fēng)險溝通2 質(zhì)量管理 2.3 質(zhì)量部門責(zé)任 必須履行的和可委托的責(zé)任 2.4 生產(chǎn)活動責(zé)任 2.5 內(nèi)部審計（自檢） -定期審計、參與人員（應(yīng)包括不同部門） -發(fā)現(xiàn)問題及糾正措施應(yīng)記錄，并提請公司負(fù)責(zé)人注意。已經(jīng)同意的糾正措施應(yīng)當(dāng)以有效的方式按期完成。對發(fā)現(xiàn)的問題引入風(fēng)險管理理念。2 質(zhì)量管理 2.6 產(chǎn)品質(zhì)量審核（） - 定期質(zhì)量審核以證實工藝的連貫性。通常每年一次。 至少包括：關(guān)鍵工藝控制、關(guān)鍵原料監(jiān)測結(jié)果、不符合批號、關(guān)鍵偏差或違規(guī)行為、工藝或分析方法變更、穩(wěn)定性考察、退回、投訴、召回、糾正措施適當(dāng)性等的審核。 -應(yīng)對質(zhì)量審核結(jié)果加以評

5、估，并作出是否需要糾正和再驗證的評估結(jié)論。核準(zhǔn)的糾正措施應(yīng)當(dāng)有效并按期完成。質(zhì)量管理缺陷項 1、核準(zhǔn)的糾正措施未按期完成； 2、質(zhì)量審核中僅對超標(biāo)數(shù)據(jù)采取糾正，未對異常趨勢分析匯總，采取措施。 3、依據(jù)Q7A的要求，QA應(yīng)負(fù)有以下職責(zé)：A. 批準(zhǔn)不合格中間體的處理措施；B. 批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝規(guī)程和關(guān)鍵SOP；C. 批準(zhǔn)影響產(chǎn)品質(zhì)量或中間體質(zhì)量的變更；D. 確認(rèn)偏差已經(jīng)得到處理和解決；E. 確認(rèn)設(shè)備的清洗和現(xiàn)場清場符合要求；G. 按批發(fā)放生產(chǎn)記錄，生產(chǎn)崗位上不能留有空白的沒有經(jīng)QA批準(zhǔn)的記錄等； 3 人員 3.1 人員資質(zhì) 3.2 人員衛(wèi)生 3.3 顧問3.1 人員資質(zhì) - 足夠數(shù)量、教育背景 -職

6、責(zé)（包括所有人員：正式員工、臨時員工等） -培訓(xùn)（培訓(xùn)師、定期、內(nèi)容針對性強、考核、定期評估）培訓(xùn)除定期進(jìn)行外是否包括：新增、轉(zhuǎn)崗、休假或停車較長時間、人為偏差的再培訓(xùn)。是否對關(guān)鍵人員評估3.2 人員衛(wèi)生- 個人（衛(wèi)生、行為吃、喝、抽等） - 進(jìn)入潔凈區(qū)人員管理（包括：操作人員、檢查人員和日常維護(hù)人員） -人員健康管理3.3 顧問 -培訓(xùn)師資格 - 顧問管理人員管理缺陷項人員管理缺陷項 1、在公司的管理系統(tǒng)方面未能為員工提供充足的培訓(xùn)，具體表現(xiàn)在“日常維護(hù)記錄表”中，沒有記錄任何內(nèi)容。在許多情況下，記錄超出了規(guī)定的范圍。2、未能提供員工在具體生產(chǎn)操作流程或標(biāo)準(zhǔn)操作流程方面進(jìn)行了培訓(xùn)的記錄 3、

7、現(xiàn)場提問某位員工，未按文件要求執(zhí)行。 SOP強調(diào)操作標(biāo)準(zhǔn)化、可操作性、評估的有效性人員管理缺陷項人員管理缺陷項 4、對由非潔凈區(qū)人員轉(zhuǎn)入潔凈區(qū)后未進(jìn)行健康體檢，便進(jìn)行操作。 5、更換新維修人員，進(jìn)入潔凈區(qū)未經(jīng)培訓(xùn)和體檢，就進(jìn)行日常維護(hù)。 6 、基層管理者的培訓(xùn)沒有進(jìn)行4 建筑與設(shè)施 4.1 廠房設(shè)施的設(shè)計 旨在“防污染、防混淆、防差錯” -選址、設(shè)計和建造便于清潔、操作和維護(hù) -指定區(qū)域：物料待檢、取樣、貯存、生產(chǎn)操作、包裝貼簽和實驗室操作（包括：原料、中間體、成品及不合格物料） -提供設(shè)施: 盥洗-冷熱水、肥皂或洗滌劑，干燥器或一次性毛巾；廁所 -防昆蟲或其他動物進(jìn)入4 建筑與設(shè)施 4.2

8、設(shè)施 蒸汽、氣體、壓縮空氣和加熱、通風(fēng)及空調(diào) - 確認(rèn)、監(jiān)測及超限采取的措施（警戒限、行動限） -相關(guān)圖紙 設(shè)施的控制 -足夠的通風(fēng)、空氣過濾和排氣系統(tǒng) -日常監(jiān)測：壓差、溫濕度、微生物、塵埃等 -回風(fēng)的控制 -排放口的氣閘或防止倒吸裝置如采用數(shù)理統(tǒng)計的方法，一般可以將平均值加上2倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為警戒限度，加上3倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為行動限度，限度設(shè)定以后，應(yīng)定期回顧評價，如每年一次。 4 建筑與設(shè)施 4.3 水 符合水適合其預(yù)定用途。 -飲用水(WHO) 管網(wǎng)圖、定期檢測(物理、化學(xué)、微生物總數(shù)等） -純化水 系統(tǒng)圖、驗證、監(jiān)測、警戒限度。 注：注：作為無菌產(chǎn)品的原料藥其最后工序用水應(yīng)監(jiān)測微生物總數(shù)，

9、有害微生物或內(nèi)毒素4 建筑與設(shè)施 4.5 照明 所有區(qū)域都應(yīng)有足夠的照明，以便于清潔操作和維護(hù)。 4.6 污物和垃圾 -生產(chǎn)垃圾、建筑垃圾和生活垃圾-都應(yīng)以安全、及時和衛(wèi)生方式處置。 -所用容器或管線應(yīng)明確標(biāo)識。4 建筑與設(shè)施 4.7 衛(wèi)生及保養(yǎng) 廠房、設(shè)施的保養(yǎng)（書面規(guī)定） -計劃（定期） -分派職責(zé) -方法 -所用設(shè)備 -所用物料 未避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑和清潔消毒劑等對設(shè)備、原料、包材、中間體和原料藥等產(chǎn)生污染，制定措施。 設(shè)施管理缺陷項設(shè)施管理缺陷項1、沒有清楚表明工廠生產(chǎn)區(qū)的水和壓縮空氣等的管道，水管及相關(guān)裝置的 流量和流向2、盡管在過去四個月中一直使用維護(hù)流程圖來描述一

10、些技術(shù)文件、預(yù)防性維護(hù)和將進(jìn)行的校對物質(zhì)，但是該維護(hù)計劃并非官方認(rèn)可的規(guī)定程序。3、在把產(chǎn)品進(jìn)行最后包裝到容器時，未能為包裝車間提供維護(hù)，具體表現(xiàn)在：有滴漏現(xiàn)象；墻上有螺絲孔；設(shè)備上有生銹；設(shè)備上有油漆碎片；推車和皮帶上有膠粘；皮帶上有膠粘性標(biāo)簽。設(shè)施管理缺陷項 4. 一些車間和設(shè)備沒有得到合理的控制來防止污一些車間和設(shè)備沒有得到合理的控制來防止污染染 在存放有大量淀粉的配料間里發(fā)現(xiàn)有老鼠經(jīng)過。 在害蟲控制文件中沒有詳細(xì)規(guī)定如何防止生物來源的污染，以及需要哪些設(shè)備來達(dá)到此目的。 兩個玉米漿計量罐的其中一個上部敞口，不能防止物體掉落進(jìn)去。 兩個玉米漿計量罐的內(nèi)部比較臟。5 工藝設(shè)備 5.1 設(shè)計

11、及建造 旨在使用、清潔、消毒和維護(hù) -URS（參見實例） 戶外設(shè)備應(yīng)有足夠的保護(hù)=4.12 設(shè)備檔案 設(shè)備臺賬 關(guān)鍵設(shè)備配件明細(xì)5 工藝設(shè)備 5.2 設(shè)備保養(yǎng)與清潔 -預(yù)防性維護(hù)計劃和程序（包括任務(wù)和責(zé)任） 定義：定義： 維修：維修：設(shè)備出了問題再把它修好，是被動的； 維護(hù)：維護(hù)：通過以往對設(shè)備使用、維修等的經(jīng)驗進(jìn)行 總結(jié)、分析，而制定出的一個為了保證生產(chǎn)所需設(shè)備能正常運行所需要做的各種工作計劃，并加以實施，也就是預(yù)防設(shè)備出故障的工作，是主動的。 在企業(yè)管理中，維護(hù)比維修更難做好。更容易體現(xiàn)出一個公司的管理水平 5 工藝設(shè)備 -設(shè)備清潔 清潔設(shè)備責(zé)任 清潔周期（定期、使用后至清潔時限、清潔后至

12、使用前時限） 清潔所用清潔劑，包括工藝用水 清潔方法： 具體操作-包括清潔劑的配制、必要的設(shè)備零部件拆裝操作、移除先前批次操作、在使用前保護(hù)清潔設(shè)備不被污染的行為等。 清潔標(biāo)準(zhǔn)：目測、殘留清洗劑等可接受標(biāo)準(zhǔn)。5 工藝設(shè)備 另外：對于專用設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)的，設(shè)備應(yīng)在適當(dāng)?shù)拈g隙進(jìn)行清潔。以便防止累積性和遺留性污染（即降解物或有礙的微生物水平） -設(shè)備標(biāo)識： 設(shè)備管理卡 設(shè)備運行狀態(tài) 設(shè)備內(nèi)容物 設(shè)備清潔狀態(tài)進(jìn)行標(biāo)識5 工藝設(shè)備 5.3 校驗 校驗計劃：稱量、測量、監(jiān)測和檢驗的關(guān)鍵儀器儀表應(yīng)制定書面的校驗計劃。 校驗標(biāo)準(zhǔn)的追溯 校驗應(yīng)涵蓋其使用范圍 FDA更多關(guān)注與日常校準(zhǔn)更多關(guān)注與日常校準(zhǔn)設(shè)備管理缺陷

13、項設(shè)備管理缺陷項 1、生產(chǎn)設(shè)備的清洗驗證和日常清洗程序有不足， 因為其缺少用以測定反應(yīng)罐、蒸餾器和干燥器中殘留物含量的分析程序。同時也沒有殘留物小于10%的科學(xué)證明。2、對產(chǎn)品進(jìn)行的降解研究未包括有正確標(biāo)示的圖譜、可觀察到的峰面積計算值、結(jié)果或結(jié)論、對雜質(zhì)進(jìn)行的未知、已知或降解物的鑒定。從降解研究中并未得到或記錄下支持這些產(chǎn)品雜質(zhì)限度的數(shù)據(jù)。設(shè)備管理缺陷項設(shè)備管理缺陷項 3、用于一些化學(xué)合成生產(chǎn)工藝步驟的混合或攪拌RPM設(shè)備有慢速、中速和高速幾種。然而，上述設(shè)置并未明確定義，因此沒有已確立的具體的RPM值。（分鐘轉(zhuǎn)數(shù)） 4、標(biāo)簽機沒有根據(jù)廠家的預(yù)防性維護(hù)建議進(jìn)行保養(yǎng)。5、 未能為設(shè)備清洗程序提

14、供驗證支持。5.1 未能驗證清洗程序。在驗證清洗程序中，僅使用了一個產(chǎn)品，而該設(shè)備是非專用設(shè)備，用來生產(chǎn)多個產(chǎn)品。5.2在設(shè)備使用后，未能建立清洗時間表。設(shè)備管理缺陷項設(shè)備管理缺陷項6、未能定期進(jìn)行完整性檢驗。過濾器的校驗和維護(hù)根據(jù)需要來進(jìn)行，而不是根據(jù)書面流程定期進(jìn)行。7、當(dāng)設(shè)備移動后沒有校準(zhǔn)。 8、設(shè)備在完好維修狀態(tài)下沒有很好的維護(hù)。9 、設(shè)備維護(hù)不夠合理，不夠充分。 純化水罐的呼吸過濾器在其安裝之前或卸載之后，沒有檢查其完整性。 沒有文件來規(guī)定何時對生產(chǎn)潔凈區(qū)的HVAC系統(tǒng)的HEPA進(jìn)行更換。 接種間的100級層流罩的內(nèi)表面發(fā)現(xiàn)有裂縫。 設(shè)備管理缺陷項設(shè)備管理缺陷項10、儀器設(shè)備在超出校

15、準(zhǔn)的測量范圍之外使、儀器設(shè)備在超出校準(zhǔn)的測量范圍之外使用用 在烘箱的驗證報告F009-0112中，發(fā)現(xiàn)多功能記錄儀J2036TI-04在量程0-200內(nèi)被校驗，但是在使用中它所監(jiān)測的溫度達(dá)到了250。 相同的問題出現(xiàn)在熱電偶的校驗中，它的校驗范圍是0-100。 6 文件與記錄 文件： 所有制造相關(guān)文件都應(yīng)按書面程序擬定、審核、核準(zhǔn)和分發(fā)。 文件的發(fā)布、修訂、替換和撤銷應(yīng)該 保留修訂歷史。 記錄6 文件與記錄 記錄 記錄的保存：記錄的保存有效期后一年。復(fù)驗期的保留至分銷后三年。 記錄的填寫：應(yīng)在執(zhí)行操作活動后，即刻以不易擦掉的方式填寫。記錄的修改應(yīng)保持原記錄內(nèi)容可識讀。 打印記錄和電子文檔的管理

16、。-簽字和備份。強調(diào)可恢復(fù)性。6 文件與記錄 設(shè)備使用和清潔記錄 原料、中間體、原料藥的標(biāo)簽和包裝記錄 主生產(chǎn)指令 批生產(chǎn)和控制記錄 實驗室控制記錄 批記錄的審核（包括生產(chǎn)和檢驗記錄）文件與記錄缺陷項 1、沒有按照、沒有按照SOP的編制管理規(guī)定的要求來的編制管理規(guī)定的要求來定期的審核其文件規(guī)程。定期的審核其文件規(guī)程。 在2007年5月10日定稿的SOP的編制管理規(guī)定中，要求所有的書面SOP應(yīng)該每兩年被審核一次。幾乎所有的在2007年定稿的SOP的直到2010年10月才被審核。 記錄中有以鉛筆的形式記錄； 記錄筆跡雷同。文件與記錄缺陷項 2、文件的編制、發(fā)布程序沒有覆蓋全部文件，已有程序沒有10

17、0%執(zhí)行。文件編寫中經(jīng)常出現(xiàn)非專業(yè)用語和非法定計量單位。 3、部分程序文件中的職責(zé)不明確。例如文件的落實與檢查管理制度中應(yīng)明確各類文件由誰監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)問題后的變更或培訓(xùn)的要求以及QA的審批等。 7 物料管理 關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評估體系：經(jīng)質(zhì)量管理部門核準(zhǔn)的供應(yīng)商和核準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵原料的供應(yīng)商不是制造商，應(yīng)了解生產(chǎn)商的名稱和地址。關(guān)鍵原料變更按變更控制。 書面程序闡明物料的接受、標(biāo)識、待驗、貯存、搬運、取樣、檢驗、核準(zhǔn)或拒收。接收及待檢取樣和檢驗貯存再評估關(guān)注點：初步驗收包裝破損、日常搬運包裝破損貯存異常如何處理關(guān)注點：初步驗收包裝破損、日常搬運包裝破損貯存異常如何處理物料管理缺陷項1、供應(yīng)

18、商評價不夠充分供應(yīng)商評價不夠充分 公司通過了3家供應(yīng)商（2家經(jīng)過貿(mào)易商）作為甲醇的供應(yīng)商。在收到的總共90批甲醇中有11批被拒收。即使物料被拒收的頻率如此之高，也沒有對于這些供應(yīng)商實施評估審核。2、原材料沒有得到很好的控制來防止不同批號之間的混淆原材料沒有得到很好的控制來防止不同批號之間的混淆。 批號為19-110102的草酸包括不止一個生產(chǎn)批號，至少有00001221和00001201。倉庫的操作員解釋說他們將同一批運輸來的相同物料定義為一個大成批號。對此我們是不能接受的。 物料管理的文件中沒有規(guī)定如何將物料定義為一個企業(yè)自己的批號，當(dāng)同一批運輸?shù)奈锪隙嘤谝粋€生產(chǎn)批號時。3、現(xiàn)場一包裝貼有取

19、樣證的物料包裝完好?，F(xiàn)場一包裝貼有取樣證的物料包裝完好。 8 生產(chǎn)管理 8.1 生產(chǎn)操作 稱重或計量應(yīng)具有適用其用途的精密度； 物料被分出一部分留待以后生產(chǎn)中使用，應(yīng)適用恰當(dāng)?shù)娜萜鞣Q裝，并標(biāo)識。 應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝步驟的偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定受影響或受潛在影響批次的質(zhì)量情況。 任何偏差都應(yīng)記錄和解釋，關(guān)鍵偏差應(yīng)調(diào)查。 對返工和重新加工的物料應(yīng)恰當(dāng)控制，以避免未授權(quán)使用。8 生產(chǎn)管理8.2 時間限制生產(chǎn)時限、中間體和原料藥貯存時限，清洗時限（清洗周期、清洗時間、使用后至清洗前時間、清洗后至使用前時間）8.3 工藝控制與取樣 關(guān)鍵工藝控制點和方法 取樣方案和程序應(yīng)基于科學(xué)和良好的取樣實踐。8.4 混批-

20、混批是將相同規(guī)格的物料合并成均勻的中間體或原料藥的工藝過程。在工藝過程中，一個批號的幾部分或合并幾個批號的部分用來進(jìn)一步加工，則是生產(chǎn)工藝的一部分，不作混批考慮。-超出規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的批號不應(yīng)該為了使其符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)為目的而與其他批號相混合。8 生產(chǎn)管理 -混批好的批號失效期或復(fù)驗期應(yīng)當(dāng)按照混批前最早尾料或批的生產(chǎn)日期計算。 -如果混批操作可能對穩(wěn)定性有不良影響，應(yīng)當(dāng)對混批后批號的穩(wěn)定性進(jìn)行測試。 8.5 防止污染的控制生產(chǎn)管理缺陷項生產(chǎn)管理缺陷項1、生產(chǎn)記錄沒有對執(zhí)行一定功能和記錄生產(chǎn)過程中所有行為做出具體指示。比如：1.1生產(chǎn)記錄沒有要求記錄關(guān)鍵生產(chǎn)步驟中的實際溫度讀數(shù)，也沒有關(guān)鍵溫度范圍的驗證。

21、1.2記錄員的列表與具體的生產(chǎn)步驟和時間點沒有聯(lián)系。1.3生產(chǎn)記錄表示，生產(chǎn)步驟“也許是必需的”, 但是沒有與此有關(guān)的文件。2、由于批號被黑色顆粒污染，導(dǎo)致投料失敗。實驗室的試驗沒有就顆粒進(jìn)行測試以確定原料成分或來源，也沒有測定以前測試過的批號。生產(chǎn)管理缺陷項生產(chǎn)管理缺陷項3、批號生產(chǎn)記錄中未對電腦操作員的輸入備有證明文件，該文件是供QA/QC 在批準(zhǔn)產(chǎn)品放行前進(jìn)行審閱的。4、藥片每一個生產(chǎn)階段的完成都未制定時間限制。比如：- 藥片壓縮到包糖衣層的時間。 -生產(chǎn)用水從分配到使用的時間 - 糖衣包層溶液從配制好到使用的時間。如：糖衣包層溶液已配制完畢并貯存了27天。- 成粒過程從干燥到fitzm

22、illed或從干燥，研磨到潤滑的時間。生產(chǎn)管理缺陷項生產(chǎn)管理缺陷項5、沒有描述進(jìn)行中的AQL限制值超標(biāo)時應(yīng)采取的措施的書面程序。6、當(dāng)前使用的計算機軟件版本沒有驗證。7、未能建立書面操作流程，來把混合過的產(chǎn)品從生產(chǎn)區(qū)域運送到存儲區(qū)域，以確保產(chǎn)品的完整性。8、在批生產(chǎn)紀(jì)錄中沒有記載在生產(chǎn)過程中所使用的原材料的實際重量。生產(chǎn)管理缺陷項生產(chǎn)管理缺陷項9.沒有更新工藝規(guī)程來反映工藝改變：工藝規(guī)程中缺少所使用的設(shè)備的詳細(xì)操作說明；工藝控制系統(tǒng)人員用手更改了所使用的化學(xué)物/溶媒的數(shù)量及工藝參數(shù)。10、染菌罐的分析調(diào)查資料不全，分析報告應(yīng)附于批記錄之后；中間體偏差調(diào)查處理不詳細(xì)，放行程序執(zhí)行不嚴(yán)格。 11、

23、看罐記錄中應(yīng)記錄補料批號 9 包裝和標(biāo)簽 1.包裝材料和標(biāo)簽的接收、標(biāo)識、待檢、取樣、測試或/和檢驗，以及放行與搬運。 2、包材的清潔； 3、標(biāo)簽的控制和發(fā)放。 印制商的控制、標(biāo)簽的限制貯存、數(shù)量平衡、報廢標(biāo)簽的銷毀、記錄中樣簽的留存。 4、包裝和貼簽 鉛封、以及過程中防止混淆包裝和貼簽管理缺陷包裝和貼簽管理缺陷 未能保證包裝環(huán)境濕度要求得到控制，因為，附在批生產(chǎn)記錄中的濕度記錄表顯示，該濕度記錄在操作完成之前已經(jīng)停止了。10 貯存與分銷 1、入庫貯存 -倉庫溫濕度控制 -待檢、不合格、退回或召回的貯存 2、分銷 -質(zhì)量部門放行 -承運方的控制 -銷售記錄和客戶資料的控制11 實驗室管理 1、

24、實驗室各種物料取樣、分樣、做樣流程 2、分析方法科學(xué)性 3、OOS 4、分析試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的控制，標(biāo)簽“用至” 5、標(biāo)準(zhǔn)品的來源，是否是官方認(rèn)可，且有效。二級標(biāo)準(zhǔn)品的制備和核準(zhǔn)。 6、分析證明的規(guī)定和控制11 實驗室管理 7、原料藥穩(wěn)定性監(jiān)測，以確定其貯存條件和復(fù)驗或失效期。 8、留樣控制 模擬市售包裝 保留至失效期后一年或分銷后3年之中較長的一個；有復(fù)驗期的，保留至該批全部分銷后3年。實驗室控制缺陷項實驗室控制缺陷項1、缺少證明采樣計劃中縮減量的文件性有效數(shù)據(jù)根據(jù)，該采樣計劃應(yīng)當(dāng)是在生產(chǎn)工藝的驗證規(guī)程基礎(chǔ)上建立起來的。2、未指明日常生產(chǎn)過程中用于烘干樣品的干燥烤爐的位置。由于使用復(fù)合樣品，最

25、壞的情況是未確定樣品位置。該情況在以前的檢查中就出現(xiàn)過。3、在出現(xiàn)超出既定范圍時未能遵守標(biāo)準(zhǔn)操作流程。在調(diào)查結(jié)果報告中包含有誤導(dǎo)和錯誤信息，報告中說，依據(jù)要求對原來的樣品進(jìn)行了再檢驗，但事實上原來的樣品并沒有再檢驗。4、標(biāo)準(zhǔn)操作流程中未能要求對出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況時進(jìn)行全面調(diào)查，直到找出原因為止。實驗室控制缺陷項實驗室控制缺陷項 5、放入穩(wěn)定性試驗樣品前，未能充分分析穩(wěn)定性試驗系統(tǒng)的可適用性。6、未能對實驗流程/控制進(jìn)行適度維護(hù)：隨處可見使用便條來記錄原始數(shù)據(jù)和分析流程；用涂改液來改動實驗記錄中的原始數(shù)據(jù)；實驗中沒有包含參數(shù)以及檢驗結(jié)果與既定參數(shù)的對比 7、下列領(lǐng)域缺乏流程：將研發(fā)部門的分析化

26、驗方法轉(zhuǎn)移到新的產(chǎn)品監(jiān)測實驗室和質(zhì)量控制部門缺乏流程規(guī)定。實驗室控制缺陷項實驗室控制缺陷項8、穩(wěn)定性試驗樣品管理不當(dāng)，沒有日常庫存樣品的紀(jì)錄9、程序不清晰和沒包括制造商推薦信，氧分析器的每次移動沒有校準(zhǔn)。 10、-實驗記錄沒有包括所有所有原始數(shù)據(jù)。例如，重量設(shè)計在解決標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)備時沒有記錄。11、 實驗室購買的試劑的有效期沒有得到有效地控制。實驗室購買的試劑的有效期沒有得到有效地控制。 用于標(biāo)定高錳酸鉀的溶液的草酸鈉生產(chǎn)日期為1993年。 用于標(biāo)定EDTA的氧化鋅生產(chǎn)日期為1996年。 沒有文件對購買的試劑的有效期進(jìn)行規(guī)定。實驗室控制缺陷項實驗室控制缺陷項 12、留樣的樣品沒有儲存在與商業(yè)批相類留

27、樣的樣品沒有儲存在與商業(yè)批相類似的包裝材料中似的包裝材料中 土鹽產(chǎn)品的包裝為雙層聚乙烯內(nèi)袋和紙板桶，但是留樣的樣品被保存在具有膠塞和鋁蓋的小瓶中。12 驗證 驗證主計劃 分析方法驗證、生產(chǎn)工藝驗證、清潔方法驗證、設(shè)備（包括計算機驗證）驗證、設(shè)施驗證等驗證管理缺陷項驗證管理缺陷項1、生產(chǎn)工藝的驗證研究不夠充分，因為沒有顯示連續(xù)批次的一致性和最終混合及顆粒的均勻性。另外，用于支持確認(rèn)程序的成品取樣和測試次數(shù)沒有超過日常生產(chǎn)的取樣和測試次數(shù)。沒有測定藥品的藥效和含量。2、清洗確認(rèn)程序不完整，因為沒有收集清洗數(shù)據(jù)，沒有測定產(chǎn)品和擦洗回收之間可允許的遺留物最大值。限制范圍用毫克（mg）表示，結(jié)果卻用毫克

28、（mg）或毫升（ml）表示，二者不能相對照。雖然制定了清洗規(guī)程，但至今仍沒有就采樣方法（擦洗）提出規(guī)程要求，該方法表明在具體的限制范圍內(nèi)可以得到回收物。3驗證管理缺陷項驗證管理缺陷項3、貴公司使用的清洗確認(rèn)Matrix方法僅僅基于產(chǎn)品在清洗溶劑中的可溶性。缺少對其他關(guān)鍵問題， 如清洗困難和產(chǎn)品毒性或藥力等，進(jìn)行測定的適當(dāng)程序。而且，盡管使用了不同的清洗程序，一些產(chǎn)品仍被認(rèn)為在這個Matrix下是可以接受的。13 變更 -任何與GMP相關(guān)聯(lián)的變更，都應(yīng)當(dāng)由相應(yīng)的組織進(jìn)行擬定，審核和核準(zhǔn)，并由QA審核和核準(zhǔn) -應(yīng)當(dāng)對由于變更對產(chǎn)品潛在的質(zhì)量影響進(jìn)行評估，增加風(fēng)險評估。 -變更核準(zhǔn)后應(yīng)及時修訂相關(guān)文

29、件并培訓(xùn)。 -變更實施后，應(yīng)對變更后生產(chǎn)或檢驗的第一個批次進(jìn)行評估。 -應(yīng)評估關(guān)鍵工藝變更對已確立的復(fù)驗期或有效期的潛在影響。14 物料的拒收和再利用 拒收 對不符合既定標(biāo)準(zhǔn)物料的標(biāo)識和隔離。制定處理程序并記錄其最終處理結(jié)果。 返工與重新加工 物料及溶劑的回收 方法應(yīng)經(jīng)核準(zhǔn)，在混合前應(yīng)符合恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn) 退回 退回物料的標(biāo)識和隔離。評價其儲存或運輸條件或包裝狀況的可能對質(zhì)量產(chǎn)生的影響，記錄其處理結(jié)果。15 投訴與召回投訴 -記錄、調(diào)查、處理與評估 所有與質(zhì)量相關(guān)的投訴，無論口頭或書面收到，都應(yīng)根據(jù)書面程序進(jìn)行記錄和調(diào)查。 投訴應(yīng)記錄的內(nèi)容：投訴者信息、內(nèi)容、調(diào)查情況、采取措施、回復(fù)以及對物料的處置。并保存。 對投訴定期評估其趨勢，所涉及產(chǎn)品的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性，以便在必要時采取其它的即時的糾正措施。15 投訴與召回 召回 召回程序的建立 制定參與評估的人員 召