艾力伊立替康副反應(yīng)處理及基于UGTA基因的個(gè)體化治療

1、伊立替康副反應(yīng)的處理伊立替康副反應(yīng)的處理暨暨伊立替康常見不良反應(yīng)u 腹瀉腹瀉u 中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少u 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)u 其他其他開普拓 產(chǎn)品說明書腹 瀉化療期間可能會(huì)發(fā)生兩種類型的腹瀉：化療期間可能會(huì)發(fā)生兩種類型的腹瀉： 早發(fā)性腹瀉早發(fā)性腹瀉 遲發(fā)性腹瀉遲發(fā)性腹瀉乙酰膽堿綜合癥 以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥：以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥：u早發(fā)性腹瀉（早發(fā)性腹瀉（2424小時(shí)內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）小時(shí)內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）u出汗出汗u流涎流涎u視力模糊視力模糊u腹痛腹痛u流淚等流淚等盧惠明等. 南方護(hù)理學(xué)報(bào). 2002; 9(2): 51-52乙酰膽堿綜合癥的處理u

2、應(yīng)使用應(yīng)使用硫酸阿托品治療（硫酸阿托品治療（0.25mg0.25mg皮下注射），皮下注射），有禁忌證者除外；有禁忌證者除外；u對(duì)對(duì)哮喘哮喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎 ；u有急性嚴(yán)重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時(shí)，應(yīng)有急性嚴(yán)重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時(shí)，應(yīng)預(yù)防預(yù)防性使用性使用硫酸阿托品。硫酸阿托品。開普拓產(chǎn)品說明書 -使用伊立替康使用伊立替康2424小時(shí)之后小時(shí)之后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉 這種腹瀉如不正確及時(shí)處理會(huì)非常嚴(yán)重甚至?xí){到這種腹瀉如不正確及時(shí)處理會(huì)非常嚴(yán)重甚至?xí){到生命安全生命安全- -遲發(fā)性腹瀉會(huì)使患者發(fā)生以下情況：

3、遲發(fā)性腹瀉會(huì)使患者發(fā)生以下情況： 每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù)每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù) 出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便 頻繁的腹痛和頻繁的腹痛和/ /或腹部脹氣或腹部脹氣 胃部疼痛胃部疼痛 感覺乏力，虛弱感覺乏力，虛弱 (late diarrhea)(late diarrhea)發(fā)生的時(shí)間與給藥方案有關(guān)，發(fā)生的時(shí)間與給藥方案有關(guān)，如果腹瀉時(shí)間持續(xù)如果腹瀉時(shí)間持續(xù)5-75-7天，?？蓪?dǎo)致患者天，?？蓪?dǎo)致患者近期研究表明，近期研究表明，是接受本品治療患者早期死是接受本品治療患者早期死亡的關(guān)鍵因素亡的關(guān)鍵因素一般認(rèn)為是由于一般認(rèn)為是由于引起的離子運(yùn)轉(zhuǎn)異常

4、，導(dǎo)致引起的離子運(yùn)轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致向腸腔分泌水和電解質(zhì)過多而引發(fā)的向腸腔分泌水和電解質(zhì)過多而引發(fā)的Masi G,et al.Ann Oncol,2004,15(12):1766-1772同時(shí)同時(shí)口服口服如雖按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過如雖按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過4848小時(shí)小時(shí) a.a.預(yù)防性口服廣譜抗生素喹諾酮類藥物療程預(yù)防性口服廣譜抗生素喹諾酮類藥物療程7 7天天 b.b.住院接受胃腸外支持治療住院接受胃腸外支持治療 c.c.改用其它抗腹瀉治療（如生長抑素八肽）改用其它抗腹瀉治療（如生長抑素八肽）如病人腹瀉同時(shí)合并嘔吐或發(fā)熱，如病人腹瀉同時(shí)合并嘔吐或發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少癥特點(diǎn)u中性粒細(xì)胞減少癥是伊

5、立替康中性粒細(xì)胞減少癥是伊立替康劑量限制性毒性劑量限制性毒性；u中性粒細(xì)胞減少癥是中性粒細(xì)胞減少癥是可逆轉(zhuǎn)可逆轉(zhuǎn)和和非蓄積非蓄積的；的；u單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點(diǎn)的中位時(shí)間為單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點(diǎn)的中位時(shí)間為8 8天；天；u單藥治療通常在第單藥治療通常在第2222天完全恢復(fù)正常，聯(lián)合治療通常在天完全恢復(fù)正常，聯(lián)合治療通常在7-87-8天后完全恢復(fù)正常。天后完全恢復(fù)正常。中性粒細(xì)胞減少癥的處理 u減少用藥劑量；減少用藥劑量；u推薦使用推薦使用G-CSF G-CSF （集落刺激因子）；（集落刺激因子）；u如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素；如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素；u合并發(fā)熱需住院治療并靜

6、脈給予廣譜抗生素；合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素；u使用伊立替康治療期推薦每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；使用伊立替康治療期推薦每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；u中性粒細(xì)胞恢復(fù)到中性粒細(xì)胞恢復(fù)到1,5001,500個(gè)個(gè)/mm/mm3 3以前不能再使用伊立替以前不能再使用伊立替康；康；開普拓 產(chǎn)品說明書胃腸道反應(yīng)u伊立替康單藥治療時(shí)，使用止吐藥后約伊立替康單藥治療時(shí)，使用止吐藥后約10%10%患者發(fā)生嚴(yán)重的惡心及嘔吐；患者發(fā)生嚴(yán)重的惡心及嘔吐；u聯(lián)合治療時(shí)，嚴(yán)重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為聯(lián)合治療時(shí)，嚴(yán)重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為2.1%2.1%和和2.8%2.8%）；）；u處理：每次注射伊立替康前推

7、薦進(jìn)行止吐治療處理：每次注射伊立替康前推薦進(jìn)行止吐治療 ；開普拓產(chǎn)品說明書胃腸道反應(yīng)的處理請(qǐng)讓有胃腸道反應(yīng)的患者嘗試下列方法請(qǐng)讓有胃腸道反應(yīng)的患者嘗試下列方法：l采用采用“少量多餐少量多餐”的進(jìn)食方式的進(jìn)食方式l避免辛辣、味道濃烈或油膩的食物避免辛辣、味道濃烈或油膩的食物l喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒緩患者的胃喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒緩患者的胃l下床之前吃些餅干下床之前吃些餅干l可喝些清湯或果汁可喝些清湯或果汁l經(jīng)常漱口，避免堅(jiān)硬食物或讓人惡心的氣味經(jīng)常漱口，避免堅(jiān)硬食物或讓人惡心的氣味l盡量休息好盡量休息好l囑患者精神放松，分散注意力，如聽音樂、聊天等囑患者精神放松，分散注意力，如聽音樂

8、、聊天等本品本品，靜滴亦不能少于，靜滴亦不能少于30min.30min.或超或超過過90min90min；一旦一旦。如嚴(yán)格無菌條件。如嚴(yán)格無菌條件（如層流工作臺(tái)上）進(jìn)行溶解稀釋，首次打開后（如層流工作臺(tái)上）進(jìn)行溶解稀釋，首次打開后可在室溫下保存可在室溫下保存1212小時(shí)，在小時(shí)，在2-82-8保存保存2424小時(shí)；小時(shí)；在在，如皮膚接觸藥液，立即，如皮膚接觸藥液，立即用肥皂和清水徹底沖洗。如粘膜接觸藥液，立即用肥皂和清水徹底沖洗。如粘膜接觸藥液，立即用清水沖洗。用清水沖洗。 每個(gè)人是不同的 大多數(shù)病人的治療方案是相同的 醫(yī)藥費(fèi): 數(shù)以萬計(jì)的錢花在沒有療效的藥物治療 死亡/病重: 2.2 億嚴(yán)重

9、的病例和超過100萬的死亡例數(shù)最大的挑戰(zhàn): 藥物個(gè)體反應(yīng)的差異 運(yùn)用新型分子分析方法，根據(jù)病人的遺傳特征以及所處環(huán)境的特點(diǎn)來幫助醫(yī)師和病人選擇最有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進(jìn)展甚至預(yù)防疾病的發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)最佳的醫(yī)學(xué)治療效果個(gè) 體 化 治 療毒性反應(yīng): 伊立替康使用時(shí)永遠(yuǎn)的擔(dān)憂? 拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑 1996年被FDA批準(zhǔn)上市 適應(yīng)癥: 晚期結(jié)直腸癌、晚期肺癌p毒性反應(yīng): 致死性嚴(yán)重腹瀉UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶)能催化多種可溶性脂質(zhì)葡糖醛酸化，增加底物的極性，使其更好的被從體內(nèi)清除。人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族。UGT1的

10、基因至少包括13個(gè)亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。羧酸酯酶UGT1A1*28 和UGT1A1*6突變改變UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積UGT1A1基因突變功能意義Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497504背景介紹 1996年伊立替康獲批上市， FDA就伊立替康在用藥方法和劑量上出示黑框警告，表示伊立替康會(huì)引起早期和遲發(fā)型的腹瀉，特別對(duì)于遲發(fā)型腹瀉需要密切關(guān)注。 伊立替康毒性與其主要的

11、藥物代謝酶UGT1A1有關(guān)，而其酶活性高低又受UGT1A1基因多態(tài)性的影響*。臨床上也出現(xiàn)過使用伊立替康發(fā)生嚴(yán)重遲發(fā)性腹瀉，甚至腹瀉處理不當(dāng)死亡的現(xiàn)象。 目前國外在使用伊立替康前普遍進(jìn)行UGT1A1基因檢測，以此衡量伊立替康的使用可行性及劑量的選擇；中國目前尚未普及基因檢測，而臨床醫(yī)生出于對(duì)嚴(yán)重腹瀉不良反應(yīng)的顧慮，選擇不使用或降低劑量使用。* J Surg Concepts Pract 2008 Vol13 No.4 P392個(gè)體化醫(yī)學(xué)比傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢個(gè)體化醫(yī)學(xué)比傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢 伊立替康伊立替康UGT1A1基因檢測的意義基因檢測的意義1、提高治療的針對(duì)性及有效性，避免不良反應(yīng)： 通過UGT1A

12、1檢測，可以幫助醫(yī)生確定： 哪些患者適用伊立替康？ 需要選擇UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患者的劑量選擇？ 對(duì)于UGT1A1*6和UGT1A1*28突變型的患者，盡量使用最低劑量的伊立替康。2、降低治療風(fēng)險(xiǎn)，爭取寶貴的醫(yī)治時(shí)間： 建議術(shù)后未化療之前進(jìn)行基因檢測，可以幫助患者在第一時(shí)間確定自身對(duì)伊立替 康的耐受程度，避免由于盲目用藥而引起不良藥物反應(yīng)，爭取最佳治療時(shí)機(jī)。3、大幅節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用： 避免由于發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)才發(fā)現(xiàn)藥物不適用所引起的藥物及治療費(fèi)用浪費(fèi)。UGT1A1*28UGT1A1*6純合突變型TA7/7雜合突變型TA6/7野生型TA6/6雜合突變型G/A純合

13、突變型A/A野生型G/GUGT1A1UGT1A1基因多態(tài)性基因多態(tài)性Should UGT genotyping be used to identify cancer patients predisposed to severe toxicity?GroupPrevalenceRisk of Toxicity（All Patients-10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%Based on data from Innocenti et al (2004)Group分

14、布頻率毒性反應(yīng)出現(xiàn)率All Patients-10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%中國人中國人UGT1A1 6/6UGT1A1 6/6基因型發(fā)生率基因型發(fā)生率明顯明顯高于白種人高于白種人24 王巖等，中華腫瘤雜志2007年12月第29卷第12期，913-16UGT1A1UGT1A1基因型表達(dá)不同使基因型表達(dá)不同使中國人中國人具有具有更好耐受性更好耐受性2526UGT1A1UGT1A1基因型表達(dá)不同使基因型表達(dá)不同使中國人中國人具有具有更好耐受性更好耐受性根據(jù)基因

15、型伊立替康臨床用藥建議 *2012年CSCO徐建明分子靶向時(shí)代的伊立替康目前尚沒有足夠的臨床研究結(jié)果來對(duì)不同UGT1A1*28基因分型給出指導(dǎo)性的伊立替康使用劑量，綜合既有的臨床依據(jù)和國內(nèi)權(quán)威專家論述，建議如下：基因分型用藥建議野生型180mg/m2雜合型180mg/m2 ，密切關(guān)注純合型降低劑量相關(guān)日本研究建議150mg/m2*結(jié)論：對(duì)于UTG1A1*28純合型突變的患者，需要適當(dāng)降低伊立替康的使用劑量，但根據(jù)統(tǒng)計(jì)在中國此類患者僅占1.2-5%，大部分患者可以根據(jù)說明書推薦劑量使用。采血注意事項(xiàng)用抗凝管采血樣采血時(shí)，有幾點(diǎn)注意：p采靜脈血需要2-3毫升；p請(qǐng)用EDTA抗凝管，就是醫(yī)院用的紫色

16、帽子采血管，切勿 使用肝素抗凝的抗凝管；p采血時(shí)切勿造成溶血；p采血后請(qǐng)立即郵寄，如果因特殊原因不能及時(shí)郵寄，請(qǐng)保存在4度冰箱內(nèi)，24小時(shí)內(nèi)寄出；p郵寄時(shí)請(qǐng)將檢測申請(qǐng)單填寫完整隨樣本一起寄出。樣本郵寄地址樣本郵寄地址：長沙市岳麓區(qū)麓谷經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)國際工業(yè)園A5棟3樓），長沙三濟(jì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)研究所 標(biāo)本組 收郵編 410205 ，聯(lián)系電話聯(lián)系人 楊學(xué)佳 快遞上需備注江西區(qū)，郵遞成功后請(qǐng)郵件或短信告知葉桃每個(gè)人是不同的 大多數(shù)病人的治療方案是相同的 醫(yī)藥費(fèi): 數(shù)以萬計(jì)的錢花在沒有療效的藥物治療 死亡/病重: 2.2 億嚴(yán)重

17、的病例和超過100萬的死亡例數(shù)最大的挑戰(zhàn): 藥物個(gè)體反應(yīng)的差異毒性反應(yīng): 伊立替康使用時(shí)永遠(yuǎn)的擔(dān)憂? 拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑 1996年被FDA批準(zhǔn)上市 適應(yīng)癥: 晚期結(jié)直腸癌、晚期肺癌p毒性反應(yīng): 致死性嚴(yán)重腹瀉UGT1A1*28 和UGT1A1*6突變改變UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積UGT1A1基因突變功能意義Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:49750438UGT1A1UGT1A1基因型表達(dá)不同使基因型表達(dá)不同使中國人中國人具有具有更好耐受性更好耐受性根據(jù)基因型伊立替康臨床用藥建議 *2012年CSCO徐建明分子靶向時(shí)代的伊立替康目前尚沒有足夠的臨床研究結(jié)果來對(duì)不同UGT1A1*28基因分型給出指導(dǎo)性的伊立替康使用劑量，綜合既有的臨床依據(jù)和國內(nèi)權(quán)威專家論述，建議如下：基因分型用藥建議野生型180m