的藥物設(shè)計原理—前藥軟藥攣藥

1、第六章經(jīng)典的藥物設(shè)計原理前藥原理前藥原理軟藥原理軟藥原理 拼合原理拼合原理生物電子等排原理生物電子等排原理 藥物設(shè)計藥物設(shè)計的經(jīng)典原的經(jīng)典原理和方法理和方法HitLeadCandidateDrug 目的：活性？選擇性？毒性？藥代動力學性質(zhì)?第一節(jié)前藥設(shè)計的基本原理第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理 一、前藥的基本概念 二、前藥設(shè)計的目的和方法 三、前藥設(shè)計原理的應用一、前藥的基本概念 前藥（prodrug）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物前藥分類載體前藥載體前藥(Carrier-linked prodrugs)生物前體藥物生物前體藥物(Bioprecu

2、rsors prodrugs)前藥前藥1、載體前藥 將具有生物活性的藥物經(jīng)化學修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥而發(fā)揮藥效 前藥原理：principles of prodrugs 藥物的潛伏化原理：drug latentiation載體前藥原藥 原藥化學結(jié)構(gòu)修飾前藥體內(nèi)酶解體外活性較小或無活性載體前藥2、生物前體藥物 Bioprecursors prodrugs 不含載體的前藥 藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過不同類型的酶系統(tǒng)進行生物轉(zhuǎn)化，形成預期的活性形式載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特點特點載體前藥載體前藥生物前體藥物生物前體藥物組成組成原藥原藥+ +載體（基團、

3、載體（基團、片斷或其他載體）片斷或其他載體）原藥結(jié)構(gòu)改變，原藥結(jié)構(gòu)改變，無載體無載體親脂性親脂性變化較大變化較大變化較小變化較小活化反應活化反應 水解水解氧化、還原或氧化、還原或其他反應其他反應催化作用催化作用 化學作用或酶解化學作用或酶解只有酶催化只有酶催化二、前藥設(shè)計的目的與方法 目的： 改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度 提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度 提高藥物對靶部位作用的選擇性，降低毒副作用 改善藥物的不良氣味等 前藥設(shè)計的方法利用原藥分子中存在的官能團 羧基、羥基、氨基、醛基、酮基等選擇適當?shù)妮d體制備前藥的一般方法 羧酸類：酯、酰胺、酸酐等 醇類：酯、

4、縮醛或縮酮、磷酸酯 胺類：酰胺、亞胺、偶氮 羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟羧酸類的前藥雙酯前藥雙酯前藥羥基類的前藥前藥設(shè)計的原則共價鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學或酶解斷裂前藥無活性或低于原藥活性、制備簡單載體分子無毒性或無生理活性，價廉易得前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應有足夠快的反應動力學三、前藥設(shè)計原理的應用 增加水溶性 增加脂溶性 提高穩(wěn)定性、延長作用時間 提高作用部位特異性 掩蓋藥物的不適氣味，提高患者的依從性 （一）增加水溶性 例：潑尼松龍 例：ACE抑制劑伊那普利拉(Enalaprilat) 極性太大，影響吸收伊那普利拉 伊那普利 例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40 簡單的脂肪酸酯

5、：無活性，可能是不易水解 雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：9899%匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體不穩(wěn)定的中間體（三）延長作用時間 例：海他西林與-內(nèi)酰胺環(huán)作用，導致環(huán)開裂（四）提高作用部位特異性 1、直接轉(zhuǎn)運到作用靶部位 能增加或選擇性轉(zhuǎn)運原藥到達作用部位的前藥 2、部位特異性釋放 雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥1、直接轉(zhuǎn)運到作用靶部位 眼部的專一運輸 例：青光眼治療藥物腎上腺素，極性大，角膜吸收差 地匹福林：親脂性增加，代謝慢，增強了角膜滲透性2、部位特異性釋放 結(jié)腸的靶向藥物 腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向藥物 腫瘤藥物的靶向治療1） 結(jié)腸的靶向藥物 結(jié)腸中有大量的細菌，能產(chǎn)生獨特的酶

6、系 糖苷酶 偶氮還原酶結(jié)腸選擇性釋放藥物例：地塞米松在小腸吸收，1到達結(jié)腸21-葡萄糖苷-地塞米松 把地塞米松選擇性地轉(zhuǎn)運到結(jié)腸抗結(jié)腸炎抗結(jié)腸炎結(jié)腸選擇性釋放藥物 例：5-氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃腸道吸收，在靶部位達不到有效濃度 巴柳氮：利用偶氮還原酶系2）腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物 藥物很難進入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 血腦屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白 載體：二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運系統(tǒng)腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物不易排出腦外腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物 例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運3）腫瘤藥物的靶向治療 提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫瘤組織 解決方法：利用正常組織和腫瘤組織酶活性的差

7、異 腫瘤組織磷酸酯酶的活性較高例：環(huán)磷酰胺 正常組織中氧化為無毒代謝物 腫瘤組織進行烷化反應NHPOONClCl.H2O例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌 癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內(nèi)后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性(五)掩蓋藥物的不良氣味 無味氯霉素OHO2NNHCOCHCl2OC15H31OOHO2NNHCOCHCl2OH酯酶H2O無味氯霉素 氯霉素四、生物前體藥物 利用代謝活化，使藥物在體內(nèi)經(jīng)一步或多步I相代謝反應轉(zhuǎn)變成預期活性的藥物 氧化活化 還原活化 消除活化例 氯沙坦：血管緊張素受體拮抗劑 活性不強 體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝氧化為羧酸例 舒林酸：非

8、甾體抗炎藥，具有廣譜活性 體外無活性 體內(nèi)亞砜基被還原硫醚第二節(jié)軟藥設(shè)計soft drug design一、軟藥的基本概念 藥物評價：藥效、藥效與毒性關(guān)系藥物毒性藥物毒性藥物本身固有的毒性藥物本身固有的毒性體內(nèi)代謝產(chǎn)物的毒性體內(nèi)代謝產(chǎn)物的毒性硬藥和軟藥 硬藥（hard drug）：體內(nèi)不受任何酶的攻擊的藥物 軟藥（Soft drug）：根據(jù)藥物的代謝機理，設(shè)想使設(shè)計的藥物在完成治療作用后，可按照預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步代謝就失去活性，代謝產(chǎn)物無毒或幾乎沒有毒性二、軟藥的設(shè)計原理及應用 軟類似物的設(shè)計 活化軟藥的設(shè)計 活性代謝物軟藥設(shè)計 無活性代謝物軟藥的設(shè)計 前體軟藥（

9、一）軟類似物的設(shè)計 軟類似物（soft analog）： 結(jié)構(gòu)上與已知有效藥物相似，但分子中存在特定易代謝的結(jié)構(gòu)片段，一般是易于代謝的酯基 藥物結(jié)構(gòu)類似物軟類似物的設(shè)計原則 1) 整個分子是先導物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似 2) 易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位 3) 易代謝的部分被酶水解，是藥物失活的主要或唯一途徑軟類似物的設(shè)計原則 4) 通過易代謝部分的代謝附近的立體和電性因素，控制可預測的代謝速率 5) 代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性氯化十六烷基吡啶銨氯化十六烷基吡啶銨抗真菌藥抗真菌藥LD50 = 103 mg/KgSoft analogLD50 = 4110 mg/Kg例：軟

10、類似物的設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)類似物氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓西吡氯銨軟類似物的代謝例：軟類似物的設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)類似物溴吡斯的明溴吡斯的明降低低密度脂蛋白降低低密度脂蛋白所需劑量下毒性太大所需劑量下毒性太大（二）活化軟藥的設(shè)計 以已知的無毒無活性的化合物為先導化合物 在分子中引入一些必要的活性基團予以活化 在其發(fā)揮藥理作用的過程中，活性基團離去，回復到無毒的化合物或進一步分解成無毒產(chǎn)物例：活化的軟藥抗菌藥氯胺性質(zhì)不穩(wěn)定，難以長期儲存與無毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的軟N-氯胺型是理想的外用抗菌藥物例：活化的軟藥 烷化劑軟烷化劑-鹵代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基-碳原子上引入鹵原子三

11、基團控制三基團控制代謝速率代謝速率己酸氯甲醇酯己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性較低有抗癌活性，毒性較低（三）活性代謝物軟藥設(shè)計 藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物 產(chǎn)生許多中間體和結(jié)構(gòu)類似物 他們可能活性與原藥類似，也可能有所差別或產(chǎn)生副作用活性代謝物軟藥的設(shè)計原則 1）活性代謝物本身應有藥理活性 2）有比較高的氧化態(tài)，更接近最終代謝階段 3）呈現(xiàn)藥效后，僅簡單的一步體內(nèi)反應成低活性或無活性的代謝產(chǎn)物例：活性代謝物軟藥 強效非選擇性-受體拮抗劑丁呋心安（四）無活性代謝物軟藥設(shè)計 以某藥物的已知無活性的代謝物作為先導物 進行修飾，獲得具有藥理活性的結(jié)構(gòu)類似物 經(jīng)一步代謝生成原來無活性的代謝物例：潑尼松龍的軟藥設(shè)計

12、軟藥氯替潑諾 治療指數(shù)提高了20倍 用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患例： 芬太尼的軟藥設(shè)計 芬太尼副作用：呼吸抑制芬太尼的軟藥設(shè)計 瑞芬太尼：超短時阿片類鎮(zhèn)痛藥，t1/2為1021min，比芬太尼短，但活性相當，且不會產(chǎn)生蓄積作用，因而減少了發(fā)生呼吸抑制的危險（五）前體軟藥 前體軟藥是指軟藥的前藥 本身沒有活性，需經(jīng)酶促轉(zhuǎn)化，變成有活性的軟藥，呈現(xiàn)作用后，又被酶催化失活。前體軟藥設(shè)計原則 內(nèi)源性活性物質(zhì)具有明確快速的代謝途徑和速率 將其與化學控釋系統(tǒng)結(jié)合 使軟藥具有特異性部位控釋的特性前體軟藥設(shè)計 內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)如氫化可的松和多巴胺，可認為是天然的軟藥 在發(fā)揮其效能后，迅速代謝失

13、活 但是作為外源性藥物使用時，會由于體內(nèi)局部濃度過高而產(chǎn)生副作用氫化可的松前體軟藥設(shè)計氫化可的松的4-3-酮是皮質(zhì)激素的重要藥效團，將其暫時封閉而失活 在3位形成螺噻唑烷環(huán)化合物化學控釋過程 毒性降低第三節(jié)攣藥基本概念 攣藥：Twin drug 兩個相同的或不同的先導物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子拼合原理principles of hybrization將兩種藥物的基本結(jié)構(gòu)拼合在一個分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容于一個分子中使形成的藥物兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減小各自相應的毒副作用 使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用二、攣藥的分類 同攣藥 相同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效

14、基團結(jié)合而成的 異攣藥：雙效作用藥物、雜化藥物 不同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效團結(jié)合而成的攣藥的結(jié)合形式AA/BAA/BAA/BAA/B+Linker鏈狀結(jié)合鏈狀結(jié)合直接結(jié)合直接結(jié)合相互重疊結(jié)合相互重疊結(jié)合三、攣藥的應用 同攣藥 異孿藥（一）同攣藥 基本特點：結(jié)構(gòu)對稱性 例：抗原蟲藥噴他脒 通過亞烷基連接，以整體分子與受體結(jié)合例：同攣藥 膽堿酯酶抑制劑他克林 經(jīng)亞庚基連接，活性強于他克林1000倍例：同攣藥 二氫吡啶鈣拮抗劑尼群地平，二聚體活性強于單體的10倍（二）異攣藥 將各具特點的藥物分子設(shè)計成孿藥分子，可產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用 抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥 解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥 肼噠嗪與-受體阻斷

15、劑孿藥 一氧化氮供體藥異攣藥 -內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥協(xié)同作用 -內(nèi)酰胺類抗生素作用機制： 喹諾酮類作用機制：異攣藥-內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥頭孢噻肟-羅氟沙星 RO 23-9424青霉烯-環(huán)丙沙星 FCE 26600異攣藥 解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥異攣藥普齊地洛(Prizidilol)：降壓藥肼噠嗪與-受體阻斷劑(洛爾類藥物)拼合 具有血管擴張和-阻斷的雙重作用異攣藥 一氧化氮供體-非甾體抗炎藥(NO-NSAIDs) 非甾體抗炎藥的缺點：胃腸道潰瘍、出血，甚至穿孔 NO的作用：抑制胃酸分泌，促進黏液分泌，調(diào)劑黏膜血流量，促進潰瘍愈合一氧化氮供體協(xié)同前藥 在非甾體抗炎

16、藥的分子結(jié)構(gòu)中引入硝酸酯類NO-供體 在體內(nèi)釋放母藥和NO，抗炎活性與母藥相當 胃腸道副作用明顯小于母藥一氧化氮供體協(xié)同前藥 NO-雙氯芬酸 NO-氟吡洛芬NO-酮洛芬主要學習的內(nèi)容 藥物設(shè)計的經(jīng)典原理和相關(guān)方法 前藥原理 軟藥原理 拼合原理 生物電子等排原理（后續(xù)章節(jié)）單選題 以下對前藥的描述正確的是（） A本身具有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)可控制的代謝作用后轉(zhuǎn)為無活性和無毒性化合物的藥物 B在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄的藥物 C在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物 D在生物體中發(fā)現(xiàn)的具有生物活性的化合物 E又稱為先導化合物單選題 將氟奮乃靜

17、制成氟奮乃靜癸酸酯目的是（ ） A降低藥物的毒副作用 B延長藥物作用時間 C改善藥物的組織選擇性 D提高藥物的穩(wěn)定性 E提高藥物的活性單選題將治療前列腺癌的已烯雌酚進行結(jié)構(gòu)修飾，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ ）A改善藥物的溶解度 B延長藥物作用時間C提高藥物的組織選擇性 D提高藥物的穩(wěn)定性 E提高藥物的活性單選題 下列哪個可以看作是硬藥（）A普魯卡因B氯化十六烷基吡啶鎓C依那普利D舒他西林E. 氨芐西林 單選題 膽堿酯酶抑制劑吡斯的明的軟性季銨類似物是 ABCD多選題藥物結(jié)構(gòu)修飾的目的有（）A改變藥物動力學性質(zhì) B減小藥物毒副作用C增強藥物化學穩(wěn)定性 D減小藥物的水溶性 E改變藥物的不良臭味

18、多選題前體藥物不是指（ ） A藥物經(jīng)化學結(jié)構(gòu)改造得到的化合物 B無活性的或活性很低的化合物 C將有活性的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的化合物 D經(jīng)化學結(jié)構(gòu)修飾后，體外無活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學反應又轉(zhuǎn)變?yōu)樵瓉淼乃幬锒l(fā)揮藥理作用的化合物 E能被酶水解的藥物簡答題 5-氨基水楊酸是潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥，口服后，在小腸完全吸收，到達有效作用部位結(jié)腸的藥量極少。如何進行結(jié)構(gòu)修飾來解決此問題？問答題 舉例說明前藥修飾可以達到哪些目的 軟藥與前藥有何區(qū)別？軟藥和硬藥有何區(qū)別？ 舉例說明如何設(shè)計軟藥。 例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40 簡單的脂肪酸酯：無活性，可能是不易水解 雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：9899%匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體不穩(wěn)定的中間體3）腫瘤藥物的靶向治療 提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫瘤組織 解決方法：利用正常組織和腫瘤組織酶活性的差異 腫瘤組織磷酸酯酶的活性較高例 氯沙坦：血管緊張素受體拮抗劑 活性不強 體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝氧化為羧