臨界濕度測定論文22

1、濕度對頭孢克肟及頭孢拉定穩(wěn)定性影響的研究 湖南紫光古漢南岳制藥有限公司岳陽基地 楊鑫培 徐云 朱長富摘 要：對頭孢菌素類抗生素進行吸濕性研究，測定藥物的臨界相對濕度。將試藥置于具有不同相對濕度干燥器內(nèi)， 測定不同時間的吸濕率從而得出結(jié)論，最終測得頭孢拉定、頭孢克肟的吸濕平衡時間為72h，臨界相對濕度均為30。頭孢菌素抗生素的吸濕性研究為工業(yè)化生產(chǎn)控制合理的相對濕度環(huán)境提供科學依據(jù)。關鍵詞：頭孢；抗生素；吸濕性；穩(wěn)定性藥物的吸濕過程及吸濕程度可以用吸濕平衡曲線及臨界相對濕度（critical relative humidity,CRH）表示。在相對干燥或較低相對濕度環(huán)境中，一些藥物或輔料不吸濕或

2、很少吸濕。隨著環(huán)境相對濕度的增大，吸濕量緩慢增加。當相對濕度到達某一定值時，藥物的吸濕量急劇上升。吸濕量急劇上升時的相對濕度(RH)即為該藥物的臨界相對濕度。藥物的臨界相對濕度越大，則表明該藥物不容易吸濕，相反則容易吸濕。將藥物貯存在該藥物的臨界相對濕度以下環(huán)境，能夠延長藥物吸濕平衡到達的時間。頭孢菌素類抗生素曾譯為先鋒霉素，是一類廣譜半合成抗生素，本類藥可破壞細菌的細胞壁，并在繁殖期殺菌。具有抗菌譜抗菌廣、作用強、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應較青霉素少見等優(yōu)點1，臨床上應用廣泛，常用的主要有30余種。由于此類抗生素對水、熱的不穩(wěn)定，多種頭孢菌素具有引濕性，吸濕后會引起結(jié)塊、流動性

3、下降、潮解、晶型改變等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。各種頭孢菌素均為頭孢烷酸的衍生物，頭孢烷酸含有不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在有水分子存在的條件下易被水解，堿、酸和溫度升高均能促進水解?？诜妙^孢菌素類是一些化學穩(wěn)定性稍高而且能耐受胃酸的品種，如頭孢拉定、頭孢克肟等多制成片劑、膠囊或顆粒劑。 據(jù)文獻報道，許多抗生素在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，但受潮后就會分解2。雖然2010年版中國藥典二部收載的頭孢克肟、頭孢拉定性狀中均無引濕性描述。但水分、含量是影響穩(wěn)定性的重要因素，因此，除了要控制原料的水分范圍外，還要求制劑生產(chǎn)過程中合理控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度，應不超過臨界相對濕度，以保證

4、產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性?，F(xiàn)以這兩種頭孢菌素原料為例進行吸濕性研究, 測定其吸濕平衡時間、臨界相對濕度及不同相對濕度下達吸濕平衡后原料的水分及含量變化趨勢，作為對生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度控制的依據(jù)。一、 儀器與試藥1.1 儀器：BS21OS電子天平（德國賽多利斯股份公司）、LC-10AVP高效液相色譜儀（日本島津）、KF-IB水分測定儀（上海化工研究院儀表廠）、溫濕度計、稱量瓶、干燥器等1.2 試藥：頭孢拉定（浙江浙邦制藥有限公司，批號：1201021，含量：97.7%，水分：4.0%）、頭孢克肟（浙江普洛得邦制藥有限公司，批號：AP004-1204-2037，含量：98. 9%，水分10.5%）。二、 方

5、法2.1 吸濕平衡時間的測定：取底部盛有硫酸溶液或鹽過飽和溶液的玻璃干燥器，干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫下放置48h使稱量瓶至恒濕（消除稱量瓶吸濕增重的影響）。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按要求置25恒溫條件下（在試驗進行前先使用空調(diào)將室溫保持在25）保存，平行操作三份，在不同時間分別稱重，計算在不同時間的吸濕率。計算公式：吸濕率=（吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重量×100%。表一 不同濃度硫酸和鹽的飽和溶液與相對濕度的對應表(25)345溶 液CH3COOK54%H2SO448%H2SO444%H2SO4NaBrNaClKClKNO3

6、對應相對濕度（%）2229.5540.5248.5257.775.2884.2692.482.2 臨界相對濕度的測定每種試藥取樣8份，每份約2g，置于不同干燥器內(nèi)達恒重并編號的稱量瓶內(nèi)，精密稱定，打開稱量瓶蓋，分別放入不同濕度的干燥器內(nèi)，置25恒溫條件下（在試驗進行前先使用空調(diào)將室溫保持在25）保存，至吸濕平衡，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計算樣品的吸濕率。為保證測定數(shù)據(jù)的準確性，稱樣平行操作3次取數(shù)據(jù)的均值進行計算。以吸濕率為縱坐標，相對濕度為橫坐標，繪制吸濕平衡曲線圖。三、 試驗結(jié)果及其分析3.1 吸濕平衡時間的確定：兩種原料在不同相對濕度下于不同時間測得的吸濕率，見表二。 試藥濕度%吸濕

7、率%時間2229.5540.5248.5257.775.2884.2692.48頭孢拉定24h0.34100.35560.46000.51000.72001.02001.05421.168548h0.84370.87421.10661.21001.39001.58971.86002.095072h1.39661.48672.38003.66003.76004.13004.76005.220096h1.40561.48692.38563.67223.76894.13954.76885.3102120h1.41251.48702.24003.71003.78004.15004.81005.3400

8、頭孢克肟24h0.13260.14660.36000.47000.92001.04001.28001.410048h0.19960.22390.41001.52001.03001.46001.52001.580072h0.95360.97601.56131.79001.86002.25002.41002.590096h0.95660.97961.58941.80111.89002.28002.45002.6100120h0.95960.9828 1.2052 1.8100 1.9000 2.3500 2.5100 2.6800 表二 兩種原料不同時間測定的吸濕率（%）從表二可以看出頭孢克肟及頭

9、孢拉定在72h以后吸濕率不再明顯增大，兩種頭孢菌素原料的吸濕平衡時間為72h。3.2 臨界相對濕度：采用上述兩種頭孢菌素原料120h的吸濕率(表二)，分別繪制吸濕平衡曲線圖 (圖一)，在吸濕平衡曲線平緩和陡增部分分別做切線，兩切線交點對應的濕度即為臨界相對濕度。從圖一可以看出頭孢拉定的臨界相對濕度為27%，頭孢克肟的臨界相對濕度為36%。在CRH以上藥粉吸濕性明顯增加。表三 120h后兩種原料水分及含量對照試藥項目實驗前相對濕度%2229.5540.5248.5257.775.2884.2692.48頭孢拉定水分4.04.04.35.25.36.16.37.67.6含量97.79796.899

10、6.8795.8695.693.5193.4193.32頭孢克肟水分10.510.710.810.5111212.612.912.7含量98.987.9487.3985.7985.3984.5184.3884.3383.25四、 結(jié)論實驗數(shù)據(jù)顯示，頭孢拉定的臨界相對濕度為27%，頭孢克肟的臨界相對濕度為36%。這兩種頭孢菌素原料的吸濕平衡時間是72h，但是在24h內(nèi)已經(jīng)有一定的吸濕量，尤其是在濕度達到臨界相對濕度以上時，其吸濕量顯著上升。由于頭孢菌素原料吸濕后，一方面會引起水解，其含量則會隨水分的增多而降低，另一方面原料水分增多可能會導致制劑水分超標。所以，在制劑生產(chǎn)過程中，應要求頭孢菌素原料在環(huán)境中的裸露時間盡可能地短，且生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度應控制在臨界相對濕度以下，同時盡量縮短產(chǎn)品的生產(chǎn)周期。參考文獻：1. 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典臨床用藥須知 (化學藥和生物制品卷). 北京: 北京工業(yè)出版社.2. 常艷芬, 曲玲媛, 李麗娜. 注射用無菌粉針質(zhì)量因素探討.遼寧醫(yī)藥, 2003 18(2): 41-44.3. 陸彬. 固體制劑吸濕性研究進展. 中國藥師, 2007, 10(5): 445- 451.4. 裘雪友，孫定人，喻維新.藥師手冊. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 1992: 1591.5. Stokes, R.H. and Robinson, R.