藥物臨床試驗基本流程總結

1、藥物臨床試驗基本流程1 .臨床試驗啟動階段1.1 獲得藥物臨床試驗批件（有效期3年）1.2 制作研究者手冊理化性質、藥理、藥化、藥效、毒理以及已有的臨床研究資料，制作研究者手冊。研究者手冊是臨床試驗開始前的資料匯編。研究者手冊的內容一般包括：目錄、序言、化學和物理性質、臨床前研究、藥理學研究、藥 代動力學研究、毒理學研究、已有臨床資料、藥品使用信息。先拜訪研究者還是醫(yī)院相關部 門視具體情況而定，沒有統(tǒng)一標 準1.3 篩選主要研究者CFDA網(wǎng)站中瀏覽臨床藥理基地名錄，篩選醫(yī)院（一般來說不是整個醫(yī)院而是 某個科室），然后選擇合適的主任級醫(yī)生； 聯(lián)系主任醫(yī)生（看是否有意向，在給予任何資料前，簽保密協(xié)

2、 議，然后發(fā)放可行性問卷，收集可行性問卷，確認完整無誤，回復感謝信， 感謝其參與問卷調查） 如果可行，可安排訪視，具體考察該基地是否有能力執(zhí)行臨床試驗；（電話預約研究者，給予方案和研究者手冊，agenda確認要討論的具體問題）Agenda:研究人員的分配方案的可行性能否入夠病人及如何保證其依從性 藥品管理 檔案管理 研究者職責主要研究者資質的確認 相關研究人員的資質 硬件設施考察倫理委員會的訪視（承不承認中心倫理、倫理開會頻率、送審清單、倫理委員會人員清單） 書寫訪視報告；再次拜訪，與其討論方案、試驗時間、試驗費用等問題；1.4 試驗文件準備會同CRO、申辦者、主要研究者，共同制定臨床試驗方案

3、、病例報告表、知情同意書樣本、原始文件；CRO制定臨床試驗中其他用表； 1.4其他研究者篩選從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究者，可根據(jù)首研者的推薦以及公司曾經(jīng)合作的情況進行綜合判斷； 準備資料：方案、研究者手冊、知情同意書樣本、病例報告表；與其談論方案，要求提供其醫(yī)院所能提供的病例數(shù)、時間進度和經(jīng)費預算； 選定合適研究者，征得其醫(yī)院管理部門的同意；1.5 召開多中心臨床方案認論會（研究者會議），討論試驗方案、CRF等注：是否需要召開研究者會議要看具體情況1.6 取得倫理委員會批件注：IRB （Independent Review Board ） /IEC （Independent Ethic

4、s Committee ）IRB 為美國的倫理委員會，IEC/EC為歐盟的倫理委員會按照GCP的要求，所有臨床試驗必須得到倫理委員會的批準。在實際進行臨床試驗時，首先必須取得牽頭單 位倫理委員會的批準，其他參加單位是否要過倫理根據(jù)各家單位的具體要求而定。倫理委員會將對有關批件、藥檢報告、研究者手冊、知情同意書樣本、試驗方案（protocal）、病例報告表進行審批；1.7 試驗藥品準備1.7及1.8可在研究 者會議后開始準備， 同時申請倫理委員會批件督促申辦方進行試驗用藥品的送檢； 生物統(tǒng)計師設計隨機分組方案； 根據(jù)隨機分組方案，設計藥品標簽； 設計應急信件；藥品包裝：為每一個受試者準備好一盒藥

5、物，藥盒上貼好標簽，并裝入相應的應 急信件；1.8 各種物品印刷和準備（CRF、知情同意書、患者日記、標簽、藥盒、禮品）1.9 各方簽訂協(xié)議1.10 召開臨床試驗啟動會（啟動訪視），事后書寫訪視報告 會議內容包括： 試驗人員培訓，以達到統(tǒng)一標準的目的，（2試驗相關文件、表格、藥品分發(fā)到各研究者1.11 在臨床試驗登記平臺進行登記PK試驗/藥物代謝凡獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗批件并在我國進行臨床試驗（含生物等效性試驗、 動力學試驗、I、n、田、iv期試驗等）的，均應登陸信息平臺（網(wǎng)址：登記內容包括：臨床試驗批件的復印件、（2已確定的臨床試驗方案、（3臨床試驗負責機構及主要研究者姓名參加研

6、究單位及研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本、C6crf樣本自本公告發(fā)布之日起，對新獲得藥物臨床試驗批件的，申請人須在獲批件后1個月內完成試驗預登記，以獲取試驗唯一登記號；在第 1例受試者入組前完成后續(xù)信息登記，并首次提交公示。獲批件1年內未完成首次提交公示的，申請人須提交說明；3年內未完成首次提交公示的，批件自行廢止。對已獲得藥物臨床試驗批件且批件有效的，申請人須在本公告發(fā)布之日起3個月內完成信息登記。藥物臨床試驗啟動后，申請人與研究者應根據(jù)相關規(guī)范性文件要求與藥物臨床試驗登記填寫指南，通過信 息平臺及時完成相關試驗信息更新與登記公示。1.12 啟動臨床試驗2 .臨床試驗進行階段

7、2.1 訪視前充分準備2.2 監(jiān)察項目簽字日期與入選日期簽名情況（見證人、監(jiān)護人、醫(yī)生）版本號碼修改日期新情況發(fā)生，是否修改知情同意書（送倫理委員會）是否交予受試者了解知情同意過程CRF表填寫要點 數(shù)據(jù)的完整性、準確性、可辨認性、合理性。（2安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認有無嚴重不良事件發(fā)生。（3入選、排除標準，有無違反方案要求。是否按訪視日期分配受試者隨機號碼。（5受試者是否按規(guī)定要求進行訪視，有無拖延或遺漏。記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。實驗室檢查結果，尤其是異常結果的記錄和追蹤情況。檢查藥品的保存狀況和記錄情況。檢查藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量核對檢查應急信封檢查藥物使用情況的記錄（患者日記），是

8、否違反方案要求是否按隨機號碼發(fā)放2.2.8AE （不良事件）的處理檢查SAE （嚴重不良事件）的報告（報告程序是否符合 GCP及標準操作規(guī)程（SOP）要求報告及時間，是否通知申辦者、SFDA、倫理委員會、其他研究者）和跟蹤SAE頁填寫情況（是否記錄了不良事件的種類、描述、開始時間與持續(xù)時間、相關癥狀、輕重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療，記錄規(guī)范、處理是否及時 ）SAE處理（是否得到了應有的醫(yī)療保護或適當?shù)慕?jīng)濟補償、是否停藥 ）確認是否與試驗藥物相關是否需要開啟應急信封跟蹤不良事件的最終結果監(jiān)查所有不良事件的臨床資料，再次查看知情同意書注意個人隱私，受試者在試驗中的編號，不暴露其姓名、住址和身份

9、證號碼2.3 記錄所發(fā)現(xiàn)的問題；2.4 與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題，交流其他研究單位的進展和經(jīng)驗；2.5 將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、病例報告表等按規(guī)定存放；2.6 填寫訪視報告；2.7 更新各項記錄表格；2.8 對發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決；2.9 安排后續(xù)訪視計劃；2.10 臨床試驗過程中，如試驗方案、知情同意書、病例報告表發(fā)生改動，需報倫理委員會審批；2.11 臨床試驗中發(fā)生 SAE （嚴重不良事件），必須在24小時內報告藥品監(jiān)督部門，并盡快報告?zhèn)惱砦瘑T會和申辦者；2.12 病例報告表收集同時，生物統(tǒng)計師建立數(shù)據(jù)庫，設定邏輯校驗程序，并將收集到的病例報告表輸入。輸入過

10、程中發(fā)現(xiàn)病例報告表有問題，則立即提交監(jiān)察員，由監(jiān)察員在下次訪視中加以解決；2.13 當數(shù)據(jù)庫中已有一定病例記錄時，生物統(tǒng)計師開始編撰統(tǒng)計分析程序，并利用已有數(shù)據(jù)進行調試。3 .臨床試驗總結階段結束訪視：訪視前的準備：電話預約時間并確認3.1 檢查并解決常規(guī)訪視中遺留問題；3.2 收集所有病例報告表并與原始文件核對檢查3.3 通知倫理委員會3.4 試驗用藥的回收和銷毀（結束訪視）詳細記錄試驗用藥品的回收、存放；詳細記錄臨床藥品的銷毀方法及經(jīng)過3.5 回收所有試驗用品3.6 更新所有記錄表格3.7 書寫監(jiān)察報告，檔案歸檔3.8 數(shù)據(jù)入庫在進行階段，已經(jīng)進行了一遍數(shù)據(jù)輸入，收集所有病例報告表后，再輸

11、入一遍。將兩遍輸入的數(shù)據(jù)進行自動校對，輸出兩者差別表。根據(jù)兩者差別表，對照原始病例報告表進行改正3.9 生物統(tǒng)計師編寫數(shù)據(jù)邏輯校驗程序，以程序分析數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的合理性3.10 于邏輯校驗程序發(fā)現(xiàn)的問題，對照原始病例報告表。如果是輸入錯誤，則加以改正；如果是原始病例報 告表填寫有誤，則再返回醫(yī)院，進行檢查更正3.11 有數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)邏輯校驗程序的審查后，鎖定數(shù)據(jù)庫3.12 統(tǒng)計分析生物統(tǒng)計師（甲）編寫統(tǒng)計分析程序。對每個醫(yī)院進行分析；對所有醫(yī)院總和進行分析；對符合方案集進行分析；對意向集進行分析。生物統(tǒng)計師（乙）編寫驗算程序，對生物統(tǒng)計師（甲）的分析結果進行驗算。生物統(tǒng)計師提交統(tǒng)計分析報告。3.

12、13 召開臨床試驗總結會（二次揭盲）3.14 合同尾款結算3.15 申報資料蓋章3.16 資料準備CRF等物資（QA、QC、統(tǒng)計）合同（注意小包項目、考核）藥品（我方或廠家）備案。3.17 會同研究者、申辦者、CRO,根據(jù)統(tǒng)計分析結果，撰寫臨床試驗總結報告臨床監(jiān)查員獨立或協(xié)同研究者起草臨床總結報告和分中心小結；臨床總結報告和分中心小結最終由研究者審核并確定，并交由各中心簽字、蓋章。3.18 臨床資料存檔臨床試驗中所有文件均需按GCP要求存檔，并指定與人負責。應嚴格遵循“ No record, Noaction "之原則，對臨床中涉及的每項工作均進行文件歸檔管理，并按照GCP要求存放。

13、注：GCP與ICH-GCP對文件的歸檔要求稍有不同，主要是對原件的歸檔要求不同。這時需要詢問每個基地的歸檔清單，必要時準備兩份原件，蓋兩個章，確?；睾蜕贽k者文件夾都有原件。3.19 向SFDA提交臨床試驗總結和相關文件，注冊報批I期臨床試驗標準操作規(guī)程I期臨床試驗的目的：C1研究人對新藥的耐受程度C2提供安全有效的給藥方案，并按下列順序進行1 .準備階段1.1 有國家藥監(jiān)局的臨床試驗批件，藥檢部門簽發(fā)的試驗藥質檢報告1.2 申辦者提供研究者手冊及其他有關資料1.3 經(jīng)申辦者與研究者討論并簽字的臨床試驗方案1.4 有關文件（臨床試驗批件、藥品質檢報告、臨床試驗方案、知情同意書和CRF）送倫理委

14、員會審批，要有書面批準1.5 研究者與申辦者簽訂合同1.6 挑選參加試驗的研究人員1.7 篩選受試者，對初篩合格者進行體格檢查及其他有關檢查（包括實驗室檢查）1.8 經(jīng)上述檢查合格的受試者簽署知情同意書2 .耐受性試驗2.1 試驗開始前一日住院，住院時間根據(jù)需要而定2.2 根據(jù)臨床前研究資料，或參考同類品種的耐受劑量范圍確定最小起始劑量2.3 估計最大給藥劑量2.4 分組通常從最小劑量到最大劑量間設3-5組，每組6-8人2.5 自小劑量組開始，每次進行一個劑量組的試驗。給藥后詳細觀察并記錄反應情況。如無任何反應，才能進行下一個劑量。每例受試者只接受一個劑量試驗。2.6 觀察指標和觀察時間觀察指

15、標包括： 一般指標，心率、呼吸、血壓、血常規(guī)、心電圖及肝、腎功能等;特殊指標，根據(jù)藥品性質而定。觀察時間根據(jù)藥品特點和不同給藥途徑而定。2.7 當給予最大劑量仍未出現(xiàn)任何不良反應時即可結束試驗。如給予某一劑量后已出現(xiàn)某種不良反應，耐受性試驗即應終止。3 .人體藥代動力學試驗3.1 確定試驗組人員，準備實驗室器材、藥品等。3.2 建立藥物濃度測定方法3.3 分組及確定各組受試者人數(shù)一個或多個給藥途徑，一種給藥途徑可設多個劑量組，每組 8-12人。3.4 受試者應在試驗前一日住院，并根據(jù)試驗需要決定住院時間。3.5 按試驗方案及操作流程圖進行試驗，留取血、尿標本，妥善保存?zhèn)錅y；并觀察和記錄不良反應

16、3.6 測定標本內藥物濃度，做好試驗記錄。3.7 用規(guī)定的程序計算藥代動力學參數(shù)，必須包括Cmax、Tmax、T1/2b、Vd、Kel、Clr及AUC。3.8 按藥品申報要求寫好總結報告。3.9 整理全部原始資料并裝訂存檔。n期、田期臨床試驗標準操作規(guī)程藥物n期、田期臨床試驗的目的：Q證實藥物的療效與安全性學與常規(guī)療法比較新藥的優(yōu)點和缺點在部分病例中進行藥代動力學研究，確定治療劑量范圍n期與田期臨床試驗的技術要求和管理規(guī)范相同，只是后者中參加試驗的數(shù)量和規(guī)模更加擴大，并可有一部分非對照病例。目前，國外藥品在中國進行出期臨床試驗也要求進行PK試驗，因藥監(jiān)局認為外國人種可能與中國人種之間存在差異。

17、1 .臨床試驗開始前1.1 有國家藥監(jiān)局的臨床試驗批件和藥檢部門簽發(fā)的藥品質量檢驗報告。1.2 挑選參加臨床試驗的單位及主要研究者1.3 申辦者提供研究者手冊及其他有關資料。1.4 申辦者與研究者討論并簽署臨床試驗方案。1.5 設計并準備臨床試驗中所用的各種文件和記錄表格。1.6 有關文件（臨床試驗批件、藥品檢驗報告、臨床試驗方案）送倫理委員會審批，并獲書面批準書。1.7 研究者與申辦者簽訂合同1.8 試驗藥品的準備：分配、驗收、貯存、登記等。1.9 試驗場所有必要的醫(yī)療設備、急救藥品和措施1.10 由當?shù)匦l(wèi)生主管部門主持召開臨床試驗啟動會（申辦者、組長單位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)察員參加

18、）。討論臨床試驗方案，并分配藥品、試劑、有關資料和登記表。2 .臨床試驗中2.1 按試驗方案規(guī)定的標準入選病例（隨,、盲法、開放）2.2 入選受試者簽署知情同意書2.3 按規(guī)定的流程圖進行臨床試驗，包括各項檢查。逐日（住院病例）或按規(guī)定時間（門診病例）填寫病例記 錄表。2.4 監(jiān)察員與參加臨床試驗單位密切聯(lián)系，做好數(shù)據(jù)核對及其他聯(lián)系工作，并與研究者保持經(jīng)常聯(lián)系。2.5 研究者與各參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系，掌握臨床試驗進度和進展情況，協(xié)助解決試驗中的各種問題，并做好 記錄。2.6 試驗方案中規(guī)定的特殊檢查項目，各參加單位應及時將標本送至指定單位檢查2.7 臨床試驗進程中申報者應隨時提供有關臨床試驗新

19、的信息資料，研究者根據(jù)情況及時通報有關參加人員。2.8 臨床試驗進程中如對試驗方案、知情同意書或向受試者提供的信息資料有新的修改補充時，均應申報倫理 委員會審批，并獲書面同意。2.9 臨床試驗過程中如藥政管理部門對有關法規(guī)有修改補充意見時，應及時對試驗方案做相應修改，并向倫理 委員會報告。2.10 發(fā)生SAE （嚴重不良事件）時，應在規(guī)定時間內，報告主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員 會，及時給予適當處理并做好記錄。2.11 進行中期小結及評估，如發(fā)現(xiàn)問題需對試驗方案進行修改或調整時，應送交倫理委員會審批后執(zhí)行。3 .臨床試驗結束后3.1 由組長單位通知各參加單位停止臨床試驗的時間。3

20、.2 收齊所有資料，按試驗方案中的規(guī)定進行統(tǒng)計、分析，盲法試驗按規(guī)定程序破盲。3.3 各參加單位應做好各自的分總結3.4 召集各參加單位討論總結報告，并進行修改補充3.5 對療效作出評價；對不良事件和嚴重不良事件作出評估和說明，并對試驗藥品的安全性作出評價。如有可 能對該藥的臨床應用前景及其在臨床治療中的地位作出評價。3.6 按申報要求寫出臨床試驗總結，連同各參加單位的分總結，送申辦者3.7 原始資料歸檔3.8 準備答辯CRF制定規(guī)程病例報告表（Case Report Form ）申辦者和/或監(jiān)察員應在臨床試驗開始前制定病例報告表的填寫、更改、監(jiān)察和收集的標準操作程序（SOP）,對所有參加臨床

21、試驗的人員進行培訓。對CRF中所填內容的任何修改或變動都應有研究人員的簽名，原始記錄修改時不能使用涂改液，也不能將原始資料或數(shù)據(jù)涂黑，只能將要修改的內容劃一條線表示刪去。CRF中所記錄的任何數(shù)據(jù)應該與原始記錄保持一致。研究人員必須按表格原設計要求填寫，不得對CRF做任何修改。1 .病例報告表的設計1.1 CRF為研究人員的工作文件，并應能幫助研究人員實施試驗，一份設計良好的CRF以恰當?shù)母袷绞占蟮娜抠Y料。在設計CRF時，應考慮到以下人員的建議：研究人員，以保證 CRF易于使用統(tǒng)計學家，以便數(shù)據(jù)錄入和分析資料管理者（最好是那些負責處理試驗者），以保證與資料處理步驟的一致性。1.2 病例報

22、告表中必須包含下列部分的資料：對已征得受試者同意以及同意日期的記錄對入選/剔除標準的記錄安全性資料的組成部分：人口統(tǒng)計學、診斷藥物療法、報告不良反應、實驗室資料、綜合療效參數(shù)、試驗結 果對記錄不良反應詳情的提示 /報告SAE的要求對記錄任何藥物治療變化的提示對治療方案的依從性的記錄實施評估的日期觀察期的持續(xù)時間研究人員的簽名與日期療效評估。安全性評估。試驗指癥的病史和既往治療。試驗流程圖/評估時間表1.3 設計的病例報告表應收集試驗方案要求的用于評價安全性和有效性資料的數(shù)據(jù)。GCP規(guī)定，在統(tǒng)計分析中發(fā)現(xiàn)有遺漏、未用或多于的數(shù)據(jù)要加以說明，所以病例報告表中不應收集與試驗方案和/或研究無關的數(shù)據(jù)，

23、否則應注明理由。1.4 在每次訪問結束和/或病例報告表最后的審核頁上必須有研究者簽名和日期的位置。2 .病例報告表填寫2.1 臨床試驗開始前應制定填寫病例報告表的標準操作規(guī)程（SOP）,對如何填寫病例報告表作出規(guī)定，主要內容包括以下幾方面：正確填寫病例報告表的步驟填寫病例報告表應選擇的墨水顏色填寫病例報告表要求的所有信息字跡清楚和易于辨認保存病例報告表的地方2.2 所有的注釋應填在 CRF特定的注釋區(qū)或注釋頁， 對未執(zhí)行方案要求的訪問和監(jiān)察也應在病例報告表中注釋。研究人員填寫病例報告表中所有應填寫的部分，不留任何空白。如晨間血壓未查，那么血壓這一格不應空著， 應寫明“未做”，必要時，應寫明未做

24、的理由。3 .病例報告表的更正3.1 申辦者應書面規(guī)定更正病例報告表的標準操作規(guī)程（SOP）,規(guī)定在研究現(xiàn)場 CRF更正的程序和申辦者已收回的病例報告表的更正程序，包括：指定專人負責更正和修改病例報告表病例報告表不能涂改，只能用附加說明的方式所有的更正和修改均要有更正者的簽名和注明日期3.2 只有在沒有更準確的方法收集到臨床試驗的資料時，才會從受試者日記中獲得信息。如果病例報告表使用 受試者日記中的信息， 研究人員應和受試者一起對這些數(shù)據(jù)進行復核，更正和改動患者日記中的信息應有患者的簽名和日期。3.3 為保持病例報告表與復印件一致，一旦申辦者收回病例報告表后，申辦者和研究人員都不得單獨更改病例

25、報告表，除非經(jīng)特定的程序。非正常的改動，例如，原始文件未出現(xiàn)支持這一改動的記錄，應對更改作出解釋。對病例報告表的更正，書面SOP、監(jiān)察員、研究人員必須保持一致。所有CRF的更正必須有原始記錄的信息證明是正當?shù)摹? .病例報告表的監(jiān)察4.1 在試驗開始前，申辦者和監(jiān)察員應與研究人員討論制定臨床試驗監(jiān)察的標準操作規(guī)程（SOP）,從而得到研究人員的配合；在臨床試驗過程中，監(jiān)察員應自始至終按照這一規(guī)定進行監(jiān)察。SOP應規(guī)定監(jiān)察頻度， 說明期望原始文件與病例報告表復核的百分比，對監(jiān)察臨床試驗文件的要求及監(jiān)察報告的內容和格式。4.2 常規(guī)訪視期間，監(jiān)察員應檢查、比較病例報告表和原始文件，確保信息被準確記錄

26、、更正按規(guī)定執(zhí)行。監(jiān)察員應逐頁核實病例報告表，以確保病例報告表的連貫一致、每頁數(shù)據(jù)的完整、簽名在表格的恰當位置和每頁均有受試者的編碼和試驗方案的編碼。臨床試驗方案設計規(guī)程臨床試驗方案（clinical trial protocal）-由申辦者和主要研究者共同討論制定。臨床試驗方案對有效性、安全性評價的標準及觀察指標和判定異常的規(guī)定等設計必須十分明確具體，以保證各參加單位的結果及組間誤差不至于達到具有統(tǒng)計學顯著意義。臨床試驗方案的內容：立題依據(jù)試驗背景試驗目的試驗設計（5研究方法（包括統(tǒng)計學考慮）©試驗的組織執(zhí)行和完成的條件©試驗進度和總結要求I期臨床耐受性試驗方案設計規(guī)程I

27、期臨床試驗包括依次進行的三部分：單次給藥耐受性試驗方案單次給藥藥代動力學試驗方案®連續(xù)給藥藥代動力學試驗方案I期臨床耐受性試驗方案設計的內容：1 .首頁2 .試驗藥物簡介：包括中文名、國際非專利藥名（ INN ）、結構式、分子式、分子量、理化性質、藥理作用和 作用機制、臨床前藥理和毒理研究結果、初步臨床試驗結果。3 .研究目的4 .試驗樣品：包括樣品名稱、代號、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條 件、樣品數(shù)量并附藥檢質量人用合格報告單5 .受試者選擇：包括志愿受試者來源、入選標準、排除標準、入選人數(shù)及登記表6 .試驗設計與研究方案單次給藥耐受性試驗方案設

28、計要點：一般采用無對照開放試驗，必要時設安慰劑對照組進行隨機雙盲試驗最小初始計量按照 Blackwell改良法，并參考同類藥物臨床用量進行估算確定最大劑量設置劑量組，通常設置 5個劑量組處理藥物不良反應的條件與措施設計試驗觀察表、流程圖和各項觀察指標單次給藥藥代動力學試驗設計與研究方法要點：劑量選擇一一選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的中高低3個劑量。其中中劑量應與準備進行n期臨床試驗的劑量相同或接近受試者的選擇一一8-10名符合入選標準的受試者,篩選前簽署知情同意書試驗設計一一采用三項交叉拉丁方設計生物樣本的分離測試方法藥代動力學測定方法的標準化質控方法藥代動力學參數(shù)7 .觀察指標

29、8 .數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析9 .總結報告10 .末頁n期臨床試驗方案設計規(guī)程n期臨床試驗(phase n clinical trial )一一為隨機盲法對照試驗，其方案設計應符合 “四性”原則，即代表性，重復性，隨機性及合理性。要求受試者的情況符合試驗藥物所要求的適應癥，以準確反映藥物的療效；要求試驗結果準確可靠，經(jīng)得起重復驗證，要求試驗中各組病人的分配是均衡的，盡量減少對療效判斷的干擾；1 .題目：包括試驗藥物名稱，觀察病種及臨床試驗的類別和分期2 .前言：簡述試驗藥物的研制背景，進行試驗的理由及任務來源，試驗藥物或研究產(chǎn)品的名稱，適應癥，臨床前藥理、毒理研究簡況3 .試驗方案設計應該遵循的基

30、本原則和指導原則：C1赫爾辛基宣言藥品注冊管理辦法 «GCP» 及ICH-GCP »4 .試驗目的：簡要說明臨床試驗要解決的主要問題，即初步評價試驗藥物的療效及安全性,推薦臨床給藥劑量5 .試驗方法設計： 應符合新藥臨床研究指導原則中有關類別藥物所規(guī)定的技術標準，嚴格執(zhí)行藥品注 冊管理辦法中規(guī)定的注冊要求。規(guī)定明確的診斷標準，療效和不良事件的技術指標和判斷為正常和異常的標準必須設立對照組，進行對照試驗采用隨機方法進行病例分組研究例數(shù)需符合：n期根據(jù)規(guī)定需進行盲法隨機對照試驗100例，對照組和試驗組各 100例6 .病例選擇：制定明確的入選標準、排除標準和出組標準7

31、 .治療方法：詳細說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程等8 .臨床試驗記錄方法：O全部病例均按方案要求觀察，認真填寫CRFC2)認真記錄患者的服藥情況C3病歷及病歷記錄表作為原始記錄，任何更正必須由研究人員簽名并標明日期的臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)必須按照試驗方案要求完整記錄于病例報告表3)正常范圍的實驗室數(shù)據(jù)也應記錄，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實,療效判定：按照 who、nci療效評價標準進行10 .不良反應評價： o按口WHO、NCI不良反應評價標準進行分級、判定與藥物的關系并加以記錄。對試驗期 間出現(xiàn)的不良反應，應詳細記錄其表現(xiàn)、嚴重程度、發(fā)生時間

32、、持續(xù)時間、處理措施等，評價 其與試驗藥物的相關性©制定出現(xiàn)不良反應需要終止觀察的標準，對因不良反應而停止觀察的病例應追蹤觀察，詳細記錄其結果（3發(fā)生嚴重不良反應事件研究者應對受試者采取適當?shù)谋Ｗo措施，并報告藥政管理部門，申辦者和倫理委員會11 .終止和撤除臨床試驗的標準：規(guī)定終止臨床試驗的標準如下由于特殊原因不能堅持治療者學試驗中出現(xiàn)嚴重不良反應者試驗中其他并發(fā)疾病癥狀惡化，需要緊急處理者C4患者主動退出臨床試驗12 .數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計方法：O原始數(shù)據(jù)采用計算機數(shù)據(jù)庫進行管理（2不同資料應采用不同的統(tǒng)計學方法，并說明所用統(tǒng)計軟件名稱13 .試驗病例的分配：若為多中心試驗，要根據(jù)臨床試

33、驗預期的進度、病種、病例來源選擇臨床試驗觀察單位的數(shù)量，再根據(jù)各觀察單位的情況，結合統(tǒng)計學要求確定各個單位的觀察例數(shù)14 .參考文獻：列出制定臨床試驗方案所參考的主要文獻15 .臨床試驗流程表：臨床試驗開始前，要制定臨床試驗流程表。確保試驗有序、規(guī)范地進行，保證臨床試驗 的質量田期臨床試驗方案設計規(guī)程田期臨床試驗為擴大的多中心臨床試驗，技術要求和管理規(guī)范與n期相同，只是前者中參加試驗的數(shù)量和規(guī)模更加擴大，并可有一部分非對照病例。1 .題目：包括試驗藥物名稱、觀察病例及臨床試驗的期別2 .前言：扼要描述所進行試驗藥物的研制背景，進行試驗的原因，或試驗任務的來源，試驗藥物的組成、功能、主治、適應癥

34、，臨床前藥理、毒理的簡況，研制單位、臨床試驗的負責單位和參加單位，進行臨床試驗的預期 時間等。3 .試驗方案設計的依據(jù)：赫爾辛基宣言、新藥審批辦法、 GCP、« ICH-GCP、n期臨床試驗研 究結果4 .試驗目的：進一步評價試驗藥物的療效和安全性5 .病例選擇：根據(jù)研究目的確定入選標準、排除標準和出組標準6 .試驗方法：基本的試驗方法為隨機對照試驗法，根據(jù)試驗藥物的具體情況可采用合適的盲法。對照試驗：隨機對照試驗分為平L對照試驗和交L對照試驗。根據(jù)對照藥物的不同分為陽性對照（標準藥物）和陰性對照（安慰劑）。對照藥物的選擇要符合“同類”、“等效”的要求。 注：交叉對照試驗一一平行對照

35、試驗一一隨機化：對照試驗中各組病例之分配必須實行隨機化，并要明確隨機化方盲法試驗：隨機對照試驗中普遍采用盲法試驗，要確立試驗是單盲還是雙盲。明確雙盲試驗中，隨機密碼的管理、破盲的方法及時間、地點，以及受試者出現(xiàn)緊急情況時如何揭盲等問題。 注：單盲雙盲雙盲雙模擬開放一一7 .試驗病例數(shù)：試驗組例數(shù)300例，另設對照組。8 .治療方法：詳細說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程等。要明確規(guī)定除試驗藥物外，不得加用任何其他治療同類疾病的藥物或療法9 .觀察指標：包括一般檢查項目、安全性指標、診斷性指標和療效性指標。特殊實驗室檢查項目，要說明試劑來源、儀器型號、類別、測試程序和方法

36、等。尤其是在多中心試驗，要明確質量控制的辦法10 .臨床試驗記錄方法：O全部病例均按方案要求觀察，認真填寫病例記錄表格C2認真記錄患者的服藥情況0病歷及病歷記錄表格作為原始記錄，做任何更正時需要研究人員簽名并標明日期C4臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄，原始報告表應黏在病歷記錄上C5在正常范圍的實驗室數(shù)據(jù)也應記錄，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)需加以核實11卜效判定：按照 WHO、NCI療效評價標準進行16 .不良反應評價： O按口WHO、NCI不良反應評價標準進行分級、判定與藥物的關系并加以記錄。對試驗期 間出現(xiàn)的不良反應，應詳細記錄其表現(xiàn)、嚴重程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、處理措施等，

37、評價其與試驗藥物的相關性制定出現(xiàn)不良反應需要終止觀察的標準，對因不良反應而停止觀察的病例應追蹤觀察，詳細記錄其結果發(fā)生嚴重不良反應事件研究者應對受試者采取適當?shù)谋Ｗo措施，并報告藥政管理部門，申辦者和倫理委員會17 .終止和撤除臨床試驗的標準：規(guī)定終止臨床試驗的標準如下由于特殊原因不能堅持治療者0試驗中出現(xiàn)嚴重不良反應者0試驗中其他并發(fā)疾病癥狀惡化，需要緊急處理者患者主動退出臨床試驗18 .數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計方法：O原始數(shù)據(jù)采用計算機數(shù)據(jù)庫進行管理(2不同資料應采用不同的統(tǒng)計學方法，并說明所用統(tǒng)計軟件名稱19 .試驗病例的分配：若為多中心試驗，要根據(jù)臨床試驗預期的進度、病種、病例來源選擇臨床試驗觀察

38、單位的數(shù)量，再根據(jù)各觀察單位的情況，結合統(tǒng)計學要求確定各個單位的觀察例數(shù)20 .參考文獻：列出制定臨床試驗方案所參考的主要文獻21 .臨床試驗流程表：臨床試驗開始前，要制定臨床試驗流程表。確保試驗有序、規(guī)范地進行，保證臨床試驗的質量Essential Documents(必要文件)包括兩部分：1.評估該試驗的可執(zhí)行性2.試驗過程中產(chǎn)生的文件，該類文件能夠保證該試驗的安全性、有效性知情同意書(ICF )ICF版本號對于多國多中心試驗來說非常重要：1 .master version2 .Country version不同國家根據(jù)本國的具體法規(guī)所制定的版本3 .Site version 不同基地由于

39、倫理委員會的要求不同而制作的版本ICF應包含的內容：研究者的職責：1.對ICF與受試者當面做一各口頭的或書面的解釋2 .耐心回答受試者的任何問題3 .如受試者同意，則雙方在ICF上簽字并注明日期，同時研究者要在病歷上注明與受試者做了ICF相關的溝通4 .如有新版本的ICF, CRA要及時通知研究者，研究者要及時送到倫理并獲得批件 CRA的職責：1.不能直接面對病人5 .檢查現(xiàn)有ICF版本是否獲得批件，研究者是否使用的是這個版本6 .確保研究者知情同意過程記錄在病歷上7 .確保病人入組時間在ICF簽名后8 .受試者獲得一份簽好字的ICF,而另一份保存在研究者文件夾中SAEAE （adverse

40、event）不良事件：受試者發(fā)生的非預期的醫(yī)學事件，該事件可能與藥品相關，也可能與藥品不相 關。CRF中記錄AE的內容：不良事件的名稱起始時間是否是SAE事件的嚴重程度（輕、中、重）AE與試驗藥品的相關性（5級）采取的措施預后ADR （adverse drug reaction）藥品不良反應：藥源性的不良事件SAE （serious adverse event）嚴重不良事件：必須符合以下 6條，且為非預期的1 .導致死亡2 .威脅生命3 .導致住院或延長住院4 .導致肢體殘缺5 .致出生缺陷6 .研究者認為非常重要CRA的職責：熟悉試驗的安全流程，如何填寫CRF的AE頁面，如何填寫 SAE f

41、orm知道如何上報 SAE,研究者應24小時內通知國家藥監(jiān)局及倫理給予研究者足夠的培訓讓其知道如何記錄AE及上報SAEIn-house role：電話聯(lián)系研究者確認有無SAE發(fā)生，是否及時報告及追蹤報告監(jiān)察：1.確保有無漏報的 SAE2 .CRF的AE頁面與 SAE form 的信息是否一致3 .確保研究者將 SAE及時上報到藥監(jiān)局及倫理，并收集回執(zhí)（研究者來上報，而不是CRA）4 .確保safety database與CRF database信息一致，如不一致，要同研究者解決5 .歸檔所有信息資料研究者的職責：1.及時將CRF的AE頁面填寫完整2 .將SAE上報給IRB/IEC3 .上報給藥

42、監(jiān)局4 .上報給藥廠或CRO5 .做一安全性總結SAE報告：研究者確認 SAE的24小時內上報：申辦者 心RO國家藥監(jiān)局（同時上報一份給省藥監(jiān)局）倫理SUSAR（suspected unexpected serious adverse reaction）:懷疑非預期的嚴重不良反應=加速報告SUSAR流程：研究者把 SAE上報給申辦者申辦者綜合各項情況判斷是否為SUSAR,如果達到可能相關以上級別，則加速報告申辦者的安全部門填寫一個CIOMS-I form，并產(chǎn)生一個 7天或15天的報告。7天：致死性的或威脅生命的不良反應15天：其他嚴重的、非預期的ADR申辦者將該報告?zhèn)鹘o CRA,由CRA通知

43、藥監(jiān)局，同時通知研究者，再由研究者通知倫理AENon-SAE SAENon-SAEE SAETrall report試驗藥品的管理CRA的職責試驗前：進出口證明是否齊全標簽是否符合當?shù)胤ㄒ?guī)的規(guī)定GMP證書，檢驗合格證書）所有試驗相關證明文件是否齊全（ 啟動訪視：確保試驗藥品全部到位核對藥品運輸記錄、溫度和濕度記錄、收貨記錄培訓試驗藥品管理人員查驗藥品儲存環(huán)境、藥品有效期、批號確保研究者清楚試驗藥品的用法、用量確認盲碼信封是否完整中期訪視：藥品記錄是否完整、清楚查看CRF中藥品記錄是否與原始藥品分發(fā)記錄相一致原始病歷中藥品使用情況是否與藥品記錄一致結束訪視：查看藥品管理記錄藥品銷毀，銷毀單位出具

44、證明CRF review/SDV（source document verification）1 .研究者填寫好病歷2 .CRC填寫CRF （注：CRF為3聯(lián)無碳復寫紙，第一聯(lián)為申辦者聯(lián)，第二聯(lián)為數(shù)據(jù)部門聯(lián)，第三聯(lián)為研究者 聯(lián)）3 .CRA進行SDV ,確認無誤后撕回前兩聯(lián)到數(shù)據(jù)部門4 .數(shù)據(jù)部門跑程序，看有無異常值，如有，發(fā)query給研究者或CRC , CRC或研究者解決query并將數(shù)據(jù)傳回給數(shù)據(jù)部門CRF review:所有空格必須填滿符合邏輯是否符合方案簽名CRF錯誤的修正：1.貼一張便利貼在有問題的數(shù)據(jù)旁或列一個問題清單，提醒研究者（改正數(shù)據(jù)時不能在原數(shù)據(jù)上涂改，只能用一條斜線劃掉，

45、簽名簽日期）clarification form2.若CRF已經(jīng)轉到數(shù)據(jù)部門，而發(fā)現(xiàn)有問題，可以發(fā)一個EDC(electronic data capture)CRA in-house職責：觀察EDC數(shù)據(jù)是否及時完整的填寫觀察query是否得到及時解決留意AE頁是否有潛在的SAECRA訪視的職責：研究人員是否共享賬號如果有新人被授權加入試驗，培訓EDCFRAUD1 .數(shù)據(jù)缺失2 .轉換數(shù)據(jù)3 .偽造數(shù)據(jù)CRA 需要注意的情況：100% drug complianceIdentical lab/ECG resultNo SAE reported受試者依從性太好Perfect diary card原

46、始資料和CRF筆跡一致受試者的知情同意的筆跡QC/QA/InspectionQC (quality control):質量控制，各職能部門內部自我控制QA (quality assurance):質量保證，獨立于各職能部門，站在中立的角度看 QC后的數(shù)據(jù)質量，稽查(audit) 就是QAInspection:法規(guī)部門進行的審查法規(guī)各國管理部門：USA-food and drug administration FDAEU-european medicine agency EMEAJapan-pharmaceuticals and medical devices agency PMDAChina-China