制劑生產(chǎn)水丸泛制工藝

1、丸 劑 1、概述 2、水丸一 概 述 丸劑的概念 系指藥材細粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或其他輔料制成的球形或類球形劑型，主要供內(nèi)服。丸劑的特點1、傳統(tǒng)的丸劑作用遲緩，多用于慢性病的治療。與湯、散相比，作用遲緩，但持久，多用于慢性病。李東垣：“丸者緩也，不能速去病，舒緩而治之也?！?、某些新型丸劑可用于急救。藥材提取的有效成分或化學(xué)物質(zhì)與水溶性基質(zhì)制成的丸劑，故溶化奏效迅速，如復(fù)方丹參滴丸、蘇冰滴丸、麝香保心丸等。3、可緩和某些藥物的毒副作用。對有毒性、刺激性的藥物，可通過選用賦形劑，如制成蠟丸、糊丸，延緩吸收，緩和藥性。丸劑的特點4、可減緩某些藥物成分的揮發(fā)。某些芳香性藥物或有不良氣味的藥物

2、，可通過制劑工藝，使其在丸劑中心層，減緩其揮散。5、丸劑的缺點。服用劑量大，小兒服用困難，尤其是水丸溶散時限難以控制，原料多以原粉入藥，微生物易超標(biāo)。 丸劑的分類 水丸 蜜丸 水蜜丸 泛制丸 根據(jù)賦形劑分 濃縮丸 根據(jù)制法分 塑制丸 糊丸 滴制丸 蠟丸 制備方法 泛制法 塑制法 滴制法泛制法 系指在轉(zhuǎn)動的適宜的容器或機械中，將藥材細粉與賦形劑交替潤濕、撒布，不斷翻滾，逐漸增大的一種制丸方法。主要用于水丸、水蜜丸、糊丸、濃縮丸、微丸的制備。起 模塑制法 系指藥材細粉加適宜的黏合劑，混合均勻，制成軟硬適宜、可塑性較大的丸塊，再依次制丸條、分粒、搓圓而成丸粒的一種制丸方法。多用制丸機，用于蜜丸、糊丸

3、、蠟丸、濃縮丸、水蜜丸的制備。制 丸 塊滴制法 系指藥材或藥材中提取的有效成分或化學(xué)物質(zhì)與水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)制成溶液或混懸液，滴入一種與之不相混溶的液體冷凝劑中，冷凝而成丸粒的一種制丸方法。用于滴丸的制備。 系指藥材細粉以水或水性液體為黏合劑，用泛制法制成的丸劑。2 水 丸水丸的特點丸粒較小，表面光滑，便于吞服，不易吸潮以水或水性液體為賦形劑，易溶散、吸收，顯效較蜜丸、糊丸、蠟丸要快實際含藥量高掩蓋藥物不良氣味，防止揮發(fā)性成分損失生產(chǎn)設(shè)備簡單，可大量生產(chǎn)，但操作繁難，時間較長，容易污染主藥含量及溶散時限較難控制水水 新煮沸放冷的水，蒸餾水；不宜用水的情況：新煮沸放冷的水，蒸餾水；不宜用水

4、的情況：易引濕、可溶或毒劇藥的處理。易引濕、可溶或毒劇藥的處理。 酒酒 常用黃酒（含醇量約為常用黃酒（含醇量約為12%-15%12%-15%）和白酒（含）和白酒（含醇量約為醇量約為50%-70%50%-70%）；調(diào)解粘合力；助溶；防）；調(diào)解粘合力；助溶；防腐。腐。醋醋藥用以米醋為潤濕劑，含醋酸為藥用以米醋為潤濕劑，含醋酸為3%-5%3%-5%；有利于生物堿的溶出。有利于生物堿的溶出。藥汁藥汁處方中某些藥物不易制粉，可制成液體作賦處方中某些藥物不易制粉，可制成液體作賦形劑泛丸形劑泛丸v咱們制劑室所生產(chǎn)的水丸大多以水為賦形劑，水本身無黏性，但可誘導(dǎo)中藥某些成分，如黏液質(zhì)、膠質(zhì)、糖、淀粉，使之產(chǎn)生黏

5、性，利于泛指成丸。v水泛丸的特點是成品經(jīng)干燥工序又可將水除去，不增加處方成分和制劑體積，且利于藥物溶散。但需注意，成丸后應(yīng)立即干燥，以防生霉、變質(zhì)。 在制備水丸時，各環(huán)節(jié)對藥粉的要求不盡相同，對藥粉的黏性也應(yīng)適當(dāng)選擇用于起模的藥粉，通常過五號篩，黏性應(yīng)適中供加大成型的藥粉，除另有規(guī)定外，應(yīng)用細粉（過五號篩）或最細粉（過六號篩）蓋面時，應(yīng)用最細粉，或根據(jù)處方規(guī)定選用方中特定中藥的最細粉藥粉過細影響溶散時限，過粗則丸粒表面粗糙，有花斑和纖維毛，甚至?xí)?dǎo)致其外觀不合格原輔料的準(zhǔn)備起模成型蓋面干燥選丸質(zhì)量檢查包裝制備v采用適宜的方法粉碎、過篩、混合制得均勻藥粉。一般藥粉應(yīng)過5-6號篩（80-100目）

6、；起模、蓋面或包衣用粉過6-7號篩（100-120目）。v作為胚模的小米需過篩，使大小均勻，用量一般為藥粉的5%，為了使成型的水丸大小適宜，若藥粉黏性大，可適當(dāng)減少小米用量，反之增加。v起模方法主要有藥粉起模、濕粉制粒起模、小米作模起模（制劑室常用）v起模是泛制法制備水丸的關(guān)鍵操作，也是泛丸成型的基礎(chǔ)，因為模子的形狀直接影響成品的圓整度，模子的粒徑和數(shù)目影響成型過程中篩選的次數(shù)、丸劑規(guī)格及藥物含量均勻度v制備的關(guān)鍵在于選擇黏性適宜的藥粉起模，如黏性過大，加水后易黏成團塊；黏性過小或無黏性，藥粉松散不易成模v含粘性藥材不易起模，可以處方中粘性低之藥材起模，如甘草v在泛丸鍋中加入小米，打開泛丸鍋，

7、噴少量水，逆著鍋的轉(zhuǎn)動方向攪拌使小米潤濕均勻，再加粉，攪拌，噴水，如此反復(fù)循環(huán)多次，使粉粒逐漸增大，至泛成直徑約1mm左右的球形顆粒時，篩取一號篩與二號篩之間的顆粒，即為丸模v注意每次加粉加水的方法和量要適當(dāng)；交替使用揉、團、撞、翻等動作 成型是將丸模反復(fù)加水潤濕、加粉、滾圓、篩選使其逐漸成型是將丸模反復(fù)加水潤濕、加粉、滾圓、篩選使其逐漸長大至成品要求的過程。操作方法和起模相似但更為簡單。但長大至成品要求的過程。操作方法和起模相似但更為簡單。但仍需注意下述幾個方面：仍需注意下述幾個方面：v加水加粉量應(yīng)根據(jù)丸形大小逐漸加量，兩者量 也應(yīng)相當(dāng)。v及時篩選分檔，再分別加大成型v芳香揮發(fā)性藥物、氣味特

8、殊和刺激性強的藥物應(yīng)泛入中層v多次使用揉、團、撞、翻等動作，使丸粒結(jié)實v加水加粉要分布均勻，尤其要將藥粉加在鍋頂附近，以使鍋底的小丸充分粘附藥粉而長大，保證丸粒大小均勻v泛丸時轉(zhuǎn)動時間要適宜，滾動時間過長，丸粒太緊實不易崩解，滾動時間太短，丸粒松散易裂v含硫的藥物如朱砂、硫磺以及含酸性成分的丸劑不可使用銅制包衣鍋v含粘性多的藥粉加水要少些，含纖維性多的藥粉，用水量多些v泛丸操作應(yīng)連續(xù)進行，不能放干后再加大，否則易于剝落分離 蓋面，也叫打光，是將已泛制成型且經(jīng)過篩選的均勻丸粒再用中藥細粉或清水繼續(xù)泛制，使丸粒大小一致，色澤均勻，表面致密、圓整、光潔的操作過程。常用方法有：干粉蓋面干粉蓋面 用處方

9、中特定的藥粉蓋面。操作時，先將丸粒潤濕撞緊，接著一次或分次將蓋面用粉撒于丸粒之上，快速揉、團、撞、翻，使分布均勻，至藥物細粉全部粘附在丸粒表面 ，再旋轉(zhuǎn)滾動適當(dāng)時間，至丸粒表面濕潤、光亮即可取出。蓋面后還應(yīng)讓丸粒充分滾動、撞擊，使其光、圓、緊密清水蓋面清水蓋面 僅僅使用清水蓋面（制劑室常用蓋面方法）清漿蓋面清漿蓋面 將預(yù)留藥粉或廢丸制成清漿用于蓋面。操作時應(yīng)使清漿分布均勻，收盤后立即干燥，以防丸粒表面出現(xiàn)深淺不同的色斑v泛制丸含水量大，易發(fā)霉，應(yīng)及時干燥v中國藥典規(guī)定水丸的含水量不得超過9%，干燥溫度一般應(yīng)在80度以下，含揮發(fā)性中藥的水丸，應(yīng)控制在5060，多采用烘箱、烘房干燥 根據(jù)醫(yī)療的需要

10、，有的水丸表面需要包裹一層物質(zhì)，使與外界隔絕的過程稱為包衣或上衣，包衣后的丸劑稱為“包衣丸劑”。 1.目的（1）掩蓋惡臭、異味，使丸面光滑、美觀，便于吞服。（2）防止主藥氧化、變質(zhì)或揮發(fā)。（3）防止吸潮及蟲蛀。（4）根據(jù)醫(yī)療的需要，將處方中一部分藥物作為包衣材料包于丸劑的表面，在服用后首先發(fā)揮藥效。 （5）包腸溶衣后，可使丸劑安全通過胃，轉(zhuǎn)至腸內(nèi)再溶散。2.種類（1）藥物衣：包衣的材料是丸劑處方中的組成部分。常用的有朱砂衣、黃柏衣、雄黃衣、青黛衣、百草霜衣等。（2）保護衣：是選取處方以外，不具明顯的藥性作用且性質(zhì)穩(wěn)定的物質(zhì)作為包衣材料，使主藥與外界隔絕而起保護作用，有的還起到協(xié)同作用。如糖衣、

11、薄膜衣、滑石衣、明膠衣等。（3）腸溶衣：選取適宜的材料將丸劑包衣后使之在胃液中不崩解而在腸液中崩解。糯米汁、膠汁等。丸 劑 的 包 衣 了 解丸劑的質(zhì)量檢查v外觀檢查 丸劑外觀應(yīng)圓整均勻、色澤一致。蜜丸應(yīng)細膩滋潤，軟硬適中。蠟丸表面應(yīng)光滑無裂紋，丸內(nèi)不得有蠟點和顆粒。滴丸應(yīng)大小均勻，色澤一致，表面的冷凝液應(yīng)除去。v水分 2010版藥典附錄A,除另有規(guī)定外，蜜丸和濃縮蜜丸中所含水分不得過15.0，水蜜丸和濃縮水蜜丸不得過12.0%；水丸、糊丸和濃縮水丸不得過9.0。蠟丸不檢查水分。 丸劑的質(zhì)量檢查v重量差異 除另有規(guī)定外，丸劑照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 檢查法檢查法 以10丸為1份（丸重1.

12、5g 及1. 5g以上的以1丸為1份），取供試品10份，分別稱定重量，再與每份標(biāo)示重量（每丸標(biāo)示量稱取丸數(shù)）相比較（無標(biāo)示重量的丸劑，與平均重量比較），按表1的規(guī)定，超出重量差異限度的不得多于2份，并不得有1份超出限度1倍v包糖衣丸劑應(yīng)檢查丸芯的重量差異并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查重量差異，其他包衣丸劑應(yīng)在包衣后檢查重量差異并符合規(guī)定；凡進行裝最差異檢查的單劑量包裝丸劑，不再進行重量差異檢查。表1標(biāo)示重量（或平均重量）重量差異 限度0.05g及0.05g以下0.05g以上至0.1g0.1g以上至0.3g0.3g以上至1.5g1.5g以上至3g3g以上至6g6g以上至9g9g以上12%11%10

13、%9%8%7%6%5%丸劑的質(zhì)量檢查v裝量檢查 單劑量包裝的丸劑，照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 檢查法檢查法 取供試品10袋（瓶），分別稱定每袋（瓶）內(nèi)容物的重量，每袋（瓶）裝量與標(biāo)示裝量相比較，按表2的規(guī)定，超出裝量差異限度的不得多于2袋（瓶），并不得衣1袋（瓶）超出限度1倍。標(biāo)示裝量裝量差異限度0.5g及0.5g以下0.5g以上至1g1g以上至2g2g以上至3g3g以上至6g6g以上至9g9g以上12%11%10%8%6%5%4%水丸的質(zhì)量檢查v裝量差異 （適用于標(biāo)示裝量以重量計者） 除另有規(guī)定外，取供試品5個（50g以上者3個），除去外蓋和標(biāo)簽，容器外壁用適宜的方法清潔并干燥，分別精密稱

14、定重量，除去內(nèi)容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，再分別精密稱定空容器的重量，求出每個容器內(nèi)容物的裝量與平均裝量，均應(yīng)符合下表的有關(guān)規(guī)定。如有1個容器裝量不符合規(guī)定，則另取5個（50g以上者3個）復(fù)試，應(yīng)全部符合規(guī)定。 平均裝量與每個容器裝量（按標(biāo)示裝量計算的百分率），結(jié)果取三位有效數(shù)字進行結(jié)果判斷。標(biāo)示裝量注射液及注射用濃溶液口服及外用固體、半固體、液體；黏稠液體平均裝量每個容器裝量平均裝量每個容器裝量20g（ml）以下不少于標(biāo)示裝量不少于標(biāo)示裝量的9320g（ml）至50g（ml）不少于標(biāo)示裝量不少于標(biāo)示裝量的9550g（ml）以上不少于標(biāo)示裝量不少于標(biāo)示裝量的97不少于標(biāo)示裝量不少于標(biāo)示裝

15、量的97水丸的質(zhì)量檢查v溶散時限 除另有規(guī)定外，取供試品6丸，選擇適當(dāng)孔徑篩網(wǎng)的吊籃（丸劑直徑在2.5mm以下的用孔徑約0.42mm的篩網(wǎng)；在2.53.5mm之間的用孔徑約1.0mm的篩網(wǎng)；在3.5mm以上的用孔徑約2.0mm的篩網(wǎng)），照崩解時限檢查法（附錄 A)片劑項下的方法加檔板進行檢查。除另有規(guī)定外，小蜜丸、水蜜丸和水丸應(yīng)在1小時內(nèi)全部溶散；濃縮丸和糊丸應(yīng)在2小時內(nèi)全部溶散。操作過程中如供試品黏附擋板妨礙檢查時，應(yīng)另取供試品6丸，以不加擋板進行檢查。 上述檢查，應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)全部通過篩網(wǎng)。如有細小顆粒狀物未通過篩網(wǎng)，但已軟化且無硬芯者可按符合規(guī)定論。 蠟丸照崩解時限檢查法（附錄 A)片劑

16、項下的腸溶衣片檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 除另有規(guī)定外，大蜜丸及研碎、嚼碎等或用開水、黃酒等分散后服用的丸劑不檢查溶散時限。丸劑可能出現(xiàn)的問題與解決措施染菌 溶散時限超限v染菌途徑 1、藥材本身大量帶菌 藥材，尤其是植物藥和動物藥，大都帶有大量大量雜菌、活螨、蟲卵、泥土。才采集、運輸過程中易受到二次污染，染菌程度相當(dāng)嚴(yán)重。這是丸劑污染的重要環(huán)節(jié)。 丸劑可能出現(xiàn)的問題與解決措施染菌 溶散時限超限v染菌途徑 2、貯存過程微生物繁殖 藥材中除去有效成分，還有大量蛋白質(zhì)、糖類、油脂及鹽類等有效成分，在溫度和濕度適宜微生物必然生長繁殖，尤其易霉壞的藥材更易污染。丸劑可能出現(xiàn)的問題與解決措施染菌 溶散時限超

17、限v染菌途徑 3、以原藥粉入藥 4、制備過程中染菌 5、包裝過程染菌 因包裝材料未經(jīng)消毒或滅菌處理或操作人員本身帶菌，也會污染藥品。v丸劑的防菌、滅菌措施1、原藥材處理 既要保留藥材成分，又要保證殺滅細菌。（1）含耐熱成分的原藥材，多采用綜合處理，即搶水洗、流通蒸汽滅菌、高溫迅速干燥。亦可采用干熱滅菌法、熱壓滅菌法。（2）含熱敏性成分的原藥材，可采用乙醇噴灑滅菌，用8085 乙醇噴灑在藥粉上，密閉放置24小時，即可滅菌。滅菌效果好，但成本較高。現(xiàn)多采用環(huán)氧乙烷滅菌法，但建造成本高。 v丸劑的防菌、滅菌措施2、控制丸劑生產(chǎn)過程 丸劑生產(chǎn)過程中每一個環(huán)節(jié)都要控制污染，如粉碎所用的粉碎機、糖衣鍋、混

18、合機、制粒機等均需用前清洗干凈，再用75的乙醇擦拭消毒。所用輔料如水、藥汁、蜂蜜等均需滅菌處理。同時要求空氣凈化，操作人員洗手、消毒、帶手套操作，按GMP要求，盡可能避免污染，以保證藥品質(zhì)量。3、包裝材料、成品滅菌。采用適宜的方法滅菌，如環(huán)氧乙烷、60C0-射線滅菌、遠紅外線干燥滅菌等。 v丸劑的防菌、滅菌措施3、原藥材處理 既要保留藥材成分，又要保證殺滅細菌。（1）含耐熱成分的原藥材，多采用綜合處理，即搶水洗、流通蒸汽滅菌、高溫迅速干燥。亦可采用干熱滅菌法、熱壓滅菌法。（2）含熱敏性成分的原藥材，可采用乙醇噴灑滅菌，用8085 乙醇噴灑在藥粉上，密閉放置24小時，即可滅菌。滅菌效果好，但成本較高。現(xiàn)多采用環(huán)氧乙烷滅菌法，但建造成本高。 v克服丸劑溶散時限超時的措施1、藥材成分性質(zhì)的影響 當(dāng)處方中含有較多黏性成分的藥材，在潤濕劑的作用和泛丸碰撞過程中，黏性逐漸增大，干燥溫度過高，已形成膠殼樣屏障，阻止水分進入丸內(nèi)，延長溶散時限?？刹扇〉拇胧杭舆m量崩解劑。2、藥粉的粒